師 媛，李紅梅

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西延安716000)

未足月胎膜早破相關(guān)病因及發(fā)病機制的研究進展

師 媛，李紅梅*

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西延安716000)

未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of membranes，PPROM)在產(chǎn)科中是一種很常見的并發(fā)癥。到目前為止學(xué)者們對其明確的病因和發(fā)病機制并不是很清楚，盡管如此，許多研究表明該病與感染、胎位異常、流產(chǎn)引產(chǎn)史、醫(yī)源性創(chuàng)傷、微量元素、酶類作用、細胞凋亡等多種因素有關(guān)。近年來未足月胎膜早破的發(fā)生率逐步上升。其病因研究也層出不窮，成為一個熱點課題。本文綜述了近年來關(guān)于未足月胎膜早破的相關(guān)病因及發(fā)病機制。

未足月胎膜早破；病因；發(fā)病機制；醫(yī)學(xué)綜述

未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of membranes,PPROM)是指妊娠37周內(nèi)臨產(chǎn)前發(fā)生的自發(fā)性胎膜破裂。妊娠滿37周后的胎膜早破發(fā)生率為10%，妊娠不滿37周的胎膜早破即未足月胎膜早破發(fā)生率為2.0～3.5%[1]。當未足月胎膜早破發(fā)生時，許多的產(chǎn)科并發(fā)癥也會隨之出現(xiàn)，對母親來說，未足月可使其產(chǎn)生絨毛膜炎、胎盤早剝、羊膜腔感染，難產(chǎn)并及產(chǎn)后出血的癥狀；對胎兒來說，未足月可使其產(chǎn)生臍帶受壓、早產(chǎn)，臍帶脫垂、宮內(nèi)感染、胎兒窘迫，四肢變化，吸入性肺炎、胎兒肺發(fā)育不良引起的新生兒呼吸窘迫綜合征等癥狀。這無疑會使得孕產(chǎn)婦感染率與圍產(chǎn)兒患病率及死亡率增加。

1 胎膜的結(jié)構(gòu)

胎膜是由三部分組成的，即羊膜、絨毛膜及兩者之間的細胞外基質(zhì)(ECM)。羊膜主要由Ⅲ型膠原蛋白維持其韌性，以適應(yīng)子宮不斷的增大并保持其完整性。對人體來說，絨毛膜所起的作用主要是運輸氧和營養(yǎng)物質(zhì)及排出代謝產(chǎn)物。ECM中富含多種物質(zhì)，這些物質(zhì)主要包括多種膠原蛋白(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ型膠原蛋白)、成纖維細胞和網(wǎng)狀纖維，共同承擔(dān)穩(wěn)定保護子宮的作用。當妊娠進入晚期時，ECM中的膠原成分與妊娠前中期相比是呈下降態(tài)勢的，這就使得其抗張力減低，在上述機制的共同作用下產(chǎn)婦的身體狀況就為準備分娩打好了基礎(chǔ)。目前認為ECM的不明原因的降解是胎膜破裂的最主要機制。

2 未足月胎膜早破相關(guān)病因及發(fā)病機制

常見未足月胎膜早破的原因有感染、宮腔內(nèi)壓力增高、宮頸機能不全、微量元素缺乏、酶類作用、細胞凋亡等。多種因素在其疾病的發(fā)生中都起到了一定的作用，目前排在首位的仍是感染。

2.1 PPROM與感染

在眾多相關(guān)因素中，感染與其他因素相比起主要的誘發(fā)作用。最常見的是泌尿生殖道感染。母血感染亦可通過胎盤造成PPROM。學(xué)者DiGiulio等[2]經(jīng)過大量的研究證實病菌可使羊膜腔感染，該感染途徑有多種，有的是通過胃腸道感染，有的是通過血流播散而感染，甚至口腔疾病中導(dǎo)致牙周炎、牙髓炎的細菌也可引起感染，從而引發(fā)PPROM。

感染可通過多種途徑導(dǎo)致PPROM：①當病原菌感染人體后，內(nèi)毒素和磷脂酶A2會隨之產(chǎn)生，這兩種物質(zhì)所產(chǎn)生的作用之一就是使胎膜上的磷脂分解，進而使人體分泌更多的花生四烯酸，最終導(dǎo)致的結(jié)果是合成了更多量的前列腺素；同時，感染的胎膜組織可激活多種細胞因子，如白細胞介素IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子TNF(a)，使羊膜及蛻膜產(chǎn)生比以往更多的前列腺素，而前列腺素的作用是刺激子宮收縮，繼而發(fā)展成胎膜早破；②各種各樣的酶類在病原菌感染后開始出現(xiàn)，其中包括彈性蛋白酶，蛋白水解酶、膠原酶，這些酶類會降解胎膜基質(zhì)和膠原，最終引起產(chǎn)婦的胎膜早破；③產(chǎn)婦的宮頸中含有IgA與IgG，當病原微生物侵襲人體時，宮頸中的IgA及IgG的活性下降，黏蛋白酶的活性與前相比得到增強，宮頸分泌的黏液減少，胎膜早破隨之發(fā)生[3]。

2.2 PPROM與宮腔內(nèi)壓力增高

胎位異常(如臀位、橫位)、頭盆不稱可使胎兒先露部與骨盆入口銜接處留有空隙，宮縮發(fā)生時羊水會利用該間隙流入前羊膜囊，前羊膜囊中的壓力不均，使胎膜破裂的可能性變大。另一方面，當產(chǎn)婦體內(nèi)羊水過多時、宮內(nèi)的壓力必然增大。多胎妊娠也會產(chǎn)生同樣的作用。在這種情況下，覆蓋宮頸內(nèi)口的胎膜就成為了潛在的危險因素使得胎膜早破的概率增大[4]。

2.3 PPROM與宮頸機能不全

常因多次手術(shù)機械性擴張宮頸(如人工流產(chǎn)、引產(chǎn))、產(chǎn)傷、宮頸結(jié)構(gòu)先天性薄弱等，致使宮頸內(nèi)口括約肌損傷，宮頸口松弛，隨著妊娠宮腔壓力的不斷增大，宮頸對胎膜的支撐力減弱，前羊膜囊突出宮頸，宮頸擴張，加之感染因素共同作用而發(fā)生PPROM。

2.4 PPROM與微量元素缺乏

微量元素是人體內(nèi)多種生物酶的輔酶，其含量異常亦可導(dǎo)致PPROM。銅(Cu)在膠原纖維及彈性蛋白的合成中起著不可替代的作用，因其與人體羊膜的彈性纖維，膠原纖維及彈性蛋白分子的肽鍵間共價交聯(lián)有著非常重要的聯(lián)系，胎膜的彈性和韌性的維持需要這三者處于不溶狀態(tài)以增加胎膜的彈性，而正是這種交聯(lián)給它們提供了該種可能性。如果人體內(nèi)Cu補充不足，膠原纖維和彈性纖維不能正常合成或者合成的量不足，產(chǎn)婦羊膜的厚度就會變薄，胎膜的彈性與Cu供應(yīng)正常時相比會下降，韌性也會下降，最終導(dǎo)致胎膜破裂；鋅(Zn)在核酸、蛋白質(zhì)兩者的代謝以及纖維細胞增殖和膠原纖維合成中的作用是顯而易見的，人體Zn攝入不足會產(chǎn)生嚴重的后果，最常見的是引起膠原纖維合成量的減少，導(dǎo)致胎膜變薄、變脆而容易破裂[5]；Osaikhuwuomwan等[6]經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，維生素C的缺乏在PPROM的發(fā)生中起著極其重要的作用。

2.5 PPROM與酶類作用

2.5.1 PPROM與MMPs/TIMPs 許多研究表明未足月胎膜早破的發(fā)生可能細胞外基質(zhì)(ECM)的破壞有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)s是一組含有Zn2+、Ca2+的金屬蛋白水解酶家族，幾乎可以裂解所有ECM，迄今共有20多種，其活性受到組織抑制因子TIMPs(MMPs特異性抑制因子)調(diào)節(jié)。近年來研究最多的是MMP-9/TIMP-1。WEISS等[7]研究證實了MMP-9廣泛表達于羊膜上皮細胞、滋養(yǎng)層細胞及粒細胞。學(xué)者Maymon等[8]在進行了一系列的研究后發(fā)現(xiàn)，MMP-9在孕中期水平雖然很低，但是經(jīng)過分娩、破膜、羊膜腔感染后，羊水中MMP-9的量出現(xiàn)明顯升高，妊娠時段越到后期，其水平越高，甚至能夠達到產(chǎn)前水平的2～4倍，但TIMP-1的水平反而隨著妊娠的進展出現(xiàn)下降的態(tài)勢。有關(guān)研究表明隨著破膜時間的延長(超過24 h)，這種趨勢更為明顯[9]。MMP-9在人體內(nèi)水平明顯升高和TIMP-1在人體內(nèi)水平異常下降后，更快的降解了胎膜組織中膠原及蛋白多糖等細胞外基質(zhì)(ECM)，破壞了胎膜的完整性，成為胎膜早破一個重要的發(fā)病機制。另外，感染以及炎癥過程中會產(chǎn)生細胞因子IL-6、IL-8，腫瘤壞死因子TNF(a)的分泌也會增加，這些因素都可誘導(dǎo)及激活MMPs，形成對細胞外基質(zhì)的降解作用[10-11]。

2.5.2 PPROM與Ets-1 是Ets轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族中的成員之一，Et-1在編碼降解和重塑ECM的蛋白酶(例如MMP-1、MMP-3、MMP-9等)等基因的轉(zhuǎn)錄中起著不可或缺的作用。唐桂春等[12]研究表明胎膜組織中Ets轉(zhuǎn)錄因子-1(Ets-1)表達上調(diào)可引起MMP-9的增加，使ECM降解加速和重塑，打破了ECM的動態(tài)平衡，導(dǎo)致胎膜破裂，特別在感染等外界因素刺激后，Ets-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)放大，導(dǎo)致胎膜破裂更易發(fā)生。

2.6 PPROM與細胞凋亡

在胎膜早破及足月分娩孕婦中，發(fā)現(xiàn)大量凋亡的羊膜細胞散在于胎膜的局部區(qū)域中，而在足月剖宮產(chǎn)孕婦胎膜中僅發(fā)現(xiàn)有少量凋亡細胞，提示胎膜早破與細胞凋亡有一定相關(guān)性[13]。Fortunato等[14]在進行了大量研究后發(fā)現(xiàn)患者如果發(fā)生胎膜早破則其胎膜上的MMP-2、P53、bax基因表達和以正常產(chǎn)婦相比會出現(xiàn)增加的現(xiàn)象，與此同時bcl-2的表達卻出現(xiàn)減少的情況，故認為細胞凋亡與MMPs之間是有關(guān)聯(lián)性的。因促凋亡基因P53會與MMP-2基因的啟動子相結(jié)合，使MMP-2的表達得到增強。同時P53蛋白對MMPs的組織抑制劑(TIMPs)的轉(zhuǎn)錄也有抑制作用，其結(jié)果是使MMPs的表達增加，ECM及膠原蛋白的降解加速，最終形成胎膜早破。

除了以上因素，其他因素在該病的發(fā)生中也起到了一定的作用，如產(chǎn)婦出現(xiàn)孕期并發(fā)癥(胎盤早剝、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、先兆子癇等)時，胎膜膠原成分會發(fā)生異常分解或者異常代謝進而出現(xiàn)PPROM[15-16]；醫(yī)源性創(chuàng)傷、外界強力撞擊、孕婦在妊娠晚期性交、屏氣大便等產(chǎn)生巨大壓力；產(chǎn)婦有吸煙、酗酒、吸毒等生活史；高齡產(chǎn)婦[17]、產(chǎn)婦體力、孕產(chǎn)期的居住條件、生活環(huán)境[18]、產(chǎn)婦的精神狀態(tài)、遺傳基因等各種因素都會對PPR0M的發(fā)生產(chǎn)生一定影響。

大量研究表明，感染是未足月胎膜早破最重要的病因。因未足月胎膜早破易引起的早產(chǎn)，使新生兒死亡率和患病率都大大提升，成為產(chǎn)科比較棘手的一類問題。目前通過研究其病因、發(fā)病機制，意旨在于研究出干預(yù)措施，有利于更好地預(yù)防胎膜早破。如可通過研究干預(yù)MMPs、TIMP等表達水平治療胎膜早破合并絨毛膜炎，或是將MMP-9、IL-6作為診斷及預(yù)測絨毛膜炎羊膜炎的亞臨床感染指標。未足月胎膜早破是多因素作用的結(jié)果，其具體病因及發(fā)病機制尚未研究清楚，仍有待于進一步探索探究。

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Research progress of preterm premature rupture of membranes related etiology and pathogenesis

SHIYuan,LIHong-mei*

(Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)

Preterm premature rupture of membranes (PPROM) is a very common complication in obstetrics. Its pathogenesis and mechanism are not very clear by far. In spite of this, many studies shown that the disease was related to multiple factors such as infection, abnormal fetal position, history of abortion or induction of labor, iatrogenic injury, trace element, enzymes and cell apoptosis. In recent years, the incidence of the PPROM gradually increased, and the study about its etiologic has also become a hot topic. In this review, the etiology and pathogenesis of the PPROM were summarized.

Preterm premature rupture of membranes; Pathogeny; Pathogenesis; Medical review

師 媛(1988—)，女，陜西延安人，延安大學(xué)附屬醫(yī)院在讀碩士研究生。

*通訊作者：李紅梅(1963—)，女，陜西延安人，博士，研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。

R714.43+3

A

1672-2639(2015)02-0065-03

2014-10-30；責(zé)任編輯 梁 毅]