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新型降糖藥利拉魯肽注射液(Ⅱ)

陳向芳，劉志民*(第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003)

[關(guān)鍵詞]利拉魯肽；降糖藥；教育，藥學(xué)，繼續(xù)

E-mail: cxf3918@163.com

*通信作者(Corresponding author)：劉志民，E-mail:zmliu_cz@hotmail.com

3GLP-1的作用機制是什么？

GLP-1主要是由腸道上皮L細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素激素，通常由進(jìn)食直接觸發(fā)其分泌。GLP-1是由胰高血糖素原基因表達(dá)后加工的產(chǎn)物，具有GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37) 酰胺兩種形式， 前者約占80%，在人體內(nèi)穩(wěn)定性好，具有較強促進(jìn)胰島素分泌的作用。人GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-l通過與GLP-l受體相結(jié)合發(fā)揮一系列的生物學(xué)作用。GLP-1受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體亞家族， GLP-1受體廣泛分布于人體組織器官，如胰島細(xì)胞、胃、腸、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)等。此外，肝臟、脂肪組織、骨骼肌和甲狀腺細(xì)胞也可能存在GLP-1受體。GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素。當(dāng)血糖升高時，葡萄糖產(chǎn)生ATP增多，GLP-1與胰島B細(xì)胞膜上的7次跨膜G蛋白耦聯(lián)的特異性受體結(jié)合，通過腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP，對葡萄糖引起的胰島素分泌起到擴增作用，而當(dāng)血糖濃度<4.5 mmol/L時，GLP-1則無法促進(jìn)胰島素分泌。GLP-I不僅與葡萄糖濃度呈依賴性促進(jìn)胰島素釋放，還可增加胰島素基因的表達(dá)，并且可調(diào)控其他可影響胰島素分泌的葡萄糖激酶基因和葡萄糖轉(zhuǎn)運子2(GLUT2)。體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)動物研究均證實，GLP-l可促進(jìn)胰島B細(xì)胞的增殖。GLP-1還可抑制胰島B細(xì)胞凋亡： GLP-1對胰島B細(xì)胞瘤株和原代培養(yǎng)的B細(xì)胞均具有抗凋亡作用。Zucker糖尿病肥胖 (zDF)大鼠連續(xù)2 d腹腔內(nèi)灌注GLP-1，發(fā)現(xiàn)胰島B細(xì)胞團(tuán)的體積增大，數(shù)量增多，胰島B細(xì)胞凋亡的比例減少20%。GLP-1還可作用于α細(xì)胞，高血糖時以葡萄糖濃度依賴性抑制胰高血糖素的分泌，減少餐后胰高血糖素分泌，進(jìn)而減少肝糖原的分解而降低血糖，反之則在血糖較低時增加胰高血糖素水平，此外,GLP-1還可作用于胰島δ細(xì)胞,促進(jìn)生長抑素的分泌,生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。2型糖尿病病人進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,提示“腸促胰素效應(yīng)”受損, 提示在糖尿病藥物治療中，恢復(fù)GLP-l的水平可改善血糖控制，減緩胰島B細(xì)胞功能衰竭進(jìn)程，并抑制胰島B細(xì)胞凋亡乃至促進(jìn)其增生，因此腸促胰素可作為2型糖尿病治療的重要靶點。內(nèi)源性的GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，半衰期只有2 min左右，因此需要24 h持續(xù)輸注才能滿足臨床治療需要。為了克服這一局限性，臨床致力于開發(fā)半衰期較長的GLP-1類似物及激活劑，即一類與天然GLP-1結(jié)構(gòu)相似并可以激活GLP-1受體的多肽。GLP-1受體激動劑通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發(fā)揮作用，增加了活性GLP-l在體內(nèi)的濃度，延長了半衰期，且不易被DPP-4快速降解，其降糖效果顯著，可降低0.8%～1.5%的HbA1c。

繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育

問答題：

1. 簡述GLP-1的藥理作用機制是什么？

2. 利拉魯肽具有哪些藥理特點？

4利拉魯肽的減肥作用有哪些？

GLP-1受體激動劑是一類腸促胰島素類藥物，已有近10年的臨床應(yīng)用史。研究證實，GLP-1受體激動劑不僅可有效降低血糖，還具有減輕體重的功效。利拉魯肽降低體重的作用在多項研究中得到證實。Zander等的研究顯示,在接受GLP-1治療6周后,參與研究的20例2型糖尿病病人的體重平均減輕了1.9 kg。提示GLP-1通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空。GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦),使人體產(chǎn)生食欲下降和胃部的飽脹感。對LEAD 1～LEAD 3研究中不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)病人體重變化情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),不論是單藥還是與其他口服降糖藥聯(lián)用間的比較，利拉魯肽均可明顯減輕病人體重，而且隨著病人BMI的升高,利拉魯肽降低體重的作用越明顯,尤其是對于高BMI(≥35 kg/m2)的病人,降低體重作用更加明顯。CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結(jié)果提示,體脂減少是主要原因。另有研究提示,利拉魯肽治療可使2型糖尿病病人進(jìn)食減少,但病人體重減輕與胃腸道副作用不相關(guān)。利拉魯肽長期使用時，由于血藥濃度持續(xù)增高，對GLP-1受體持續(xù)激活，導(dǎo)致對胃排空的延遲作用快速脫敏，因此胃排空延遲作用迅速減弱。由于利拉魯肽可達(dá)到藥理學(xué)水平的GLP-1活性增高，故該藥除了能有效控制血糖外，還可通過抑制攝食反應(yīng)、延緩胃排空等作用，從而具有減輕體重的優(yōu)勢。LEAD-2和LEAD-3的延長期研究顯示，利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg單藥以及與二甲雙胍聯(lián)合治療2年，體重減輕均持續(xù)存在。一項在日本肥胖2型糖尿病病人中進(jìn)行的研究顯示，利拉魯肽治療(20.0±6.4) d可顯著降低腰圍、腰臀比及內(nèi)臟脂肪面積。在中國腹型肥胖2型糖尿病病人中進(jìn)行的一項研究顯示，接受胰島素治療血糖控制欠佳的病人分別給予添加利拉魯肽或調(diào)整胰島素劑量共治療12周，利拉魯肽組的體重、腰圍及體重指數(shù)分別較基線平均減少5.62 kg、5.70 cm及1.93 kg/m2。而調(diào)整胰島素劑量組則分別較基線平均增加2.00 kg、1.76 cm及0.70 kg/m2。利拉魯肽顯著減少腰圍的效應(yīng)是其減少內(nèi)臟脂肪堆積的一個間接證據(jù)。

諾和諾德公司將糖尿病治療藥物利拉魯肽開發(fā)而成的首款減肥藥物Saxenda(含利拉魯肽3 mg)于2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市。該藥是近幾年上市的第4款減肥藥，也是唯一的減肥針劑。近日，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)已建議批準(zhǔn)Saxenda，這也意味著該款減肥藥有望在近期獲批在歐盟國家上市。在此之前，利拉魯肽已作為一種糖尿病藥物以品牌名Victoza(含利拉魯肽1.8 mg)上市銷售，用于2型糖尿病的治療，該藥是諾和諾德公司糖尿病專營權(quán)中的一枚重磅藥物。與Victoza相比，Saxenda含有更高劑量的利拉魯肽(3 mg)，在臨床試驗中，利拉魯肽(3 mg)結(jié)合控制飲食和鍛煉，能夠有效減輕病人體重，同時也顯著改善了肥胖相關(guān)合并癥，如高血壓、血脂異常、睡眠呼吸暫停。此外，在肥胖癥合并2型糖尿病或糖尿病前期(prediabetes)病人中，除了降低體重外，利拉魯肽(3 mg)也顯著改善了對血糖的控制。Saxenda的適應(yīng)人群是BMI≥30 kg/m2的成年人，或者是那些BMI≥27 kg/m2、伴有高血壓、2型糖尿病或高膽固醇等至少一種肥胖并發(fā)癥的成年人。

GLP-1類似物利拉魯肽的循證證據(jù)日益豐富。與人GLP-1高度同源、1 d注射1次的人GLP-1類似物，充分保留了人GLP-1的多項生理活性，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，安全有效降糖的同時可有效減重。人們?nèi)云诖由钊腴L期的研究結(jié)果，為利拉魯肽臨床應(yīng)用提供更加豐富的有效性和安全性的循證依據(jù)。

《藥學(xué)服務(wù)與研究》簡介及稿約

《藥學(xué)服務(wù)與研究》是第二軍醫(yī)大學(xué)主管和主辦的我國第一本有關(guān)藥學(xué)服務(wù)方面的專業(yè)性學(xué)術(shù)期刊，本刊宗旨：普及藥學(xué)服務(wù)，提供用藥咨詢，推廣合理用藥，提高藥物治療水平。報道藥物治療經(jīng)驗和研究進(jìn)展，反映藥學(xué)研究現(xiàn)狀，提供臨床藥學(xué)和臨床藥理新進(jìn)展、新信息。

《藥學(xué)服務(wù)與研究》于2001年獲準(zhǔn)國內(nèi)外公開發(fā)行，現(xiàn)已成為中國科技核心期刊(中國科技論文統(tǒng)計源期刊)，收錄于美國《化學(xué)文摘》(CA)、美國《國際藥學(xué)文摘》(IPA)、荷蘭Elsevier文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、荷蘭文摘與引文數(shù)據(jù)庫、美國CrossRef數(shù)據(jù)庫、美國烏利希期刊指南、全國報刊索引(自然科學(xué)技術(shù)版)、《中國學(xué)術(shù)期刊綜合評價數(shù)據(jù)庫(CAJCED)》《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)》《中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)》和中國期刊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》(重慶維普資訊有限公司)、《中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》《中國生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫》、中國醫(yī)學(xué)文摘、中國藥學(xué)文摘、中文科技資料目錄等國內(nèi)外大型數(shù)據(jù)庫和文摘類期刊。本刊辟有：院士論壇、專家論壇、論著、醫(yī)院藥學(xué)、文獻(xiàn)綜述(國外近3年參考文獻(xiàn)數(shù)量應(yīng)占30%以上，不刊登只有中文參考文獻(xiàn)的綜述)、臨床藥師、專題講座、技術(shù)和方法、經(jīng)驗交流、爭鳴園地、短篇報道等欄目。讀者對象為從事醫(yī)藥衛(wèi)生工作的中高級科研、醫(yī)療、教學(xué)、管理、生產(chǎn)、營銷機構(gòu)的人員和高等醫(yī)藥院校的師生。

本刊為雙月刊，雙月月末出版。大16開，正文80頁。國際標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)出版物號ISSN 1671-2838， 國內(nèi)統(tǒng)一連續(xù)出版物號CN 31-1877/R，郵發(fā)代號4-706，國外發(fā)行代號BM 3731。定價每冊15元，全年90元。本刊根據(jù)國家有關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)制定本稿約，請投稿者仔細(xì)閱讀并參照執(zhí)行。

1投稿

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2撰稿

2.1文字和名詞文稿應(yīng)論點鮮明，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)論明確，層次清楚，文字精練。論著、專題講座、綜述(含圖、表及參考文獻(xiàn))一般不超過5000字(正式出版時≤3頁)，經(jīng)驗交流、醫(yī)院藥學(xué)等不超過3500字(≤2頁)，短篇報道和信息集錦等不超過2000字(≤1頁)。超過規(guī)定版面，將加收超版面費。文稿內(nèi)使用的名詞術(shù)語應(yīng)以全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會公布的名詞為準(zhǔn)，如原詞過長且文內(nèi)多次出現(xiàn)者，可于首次出現(xiàn)時寫全稱，在括號內(nèi)注簡稱，以后再出現(xiàn)時則用簡稱。外文新名詞尚無統(tǒng)一譯名時，首次出現(xiàn)應(yīng)在中文譯名后面括號內(nèi)注明外文原名詞。簡化字以《簡化字總表》為準(zhǔn)，切勿自造異字。藥品名稱以國家衛(wèi)生部藥典委員會公布的《中國藥品通用名稱》為準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞2.2文題中英文文題應(yīng)簡明、確切地反映文章的特定內(nèi)容，符合編制題錄、索引和選定等所遵循的原則，不使用非公知公認(rèn)的縮略詞、首字母縮寫字符、代號等；避免用“…的研究”、“…的觀察”、“…的分析”等非特定詞。

[中圖分類號]R977.15[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

作者簡介陳向芳(女)，博士，副主任醫(yī)師.

DOI2.6論文分類號及號為了便于檢索和編制索引，本刊按《中國圖書資料分類法》和《中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)檢索與評價數(shù)據(jù)規(guī)范》標(biāo)注[中圖分類號]以及[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]，置于中文關(guān)鍵詞的下方。每篇論文的DOI號置于[中圖分類號]下方。上述幾項作者可在文稿中留空，由本刊編輯統(tǒng)一標(biāo)注。

2.3作者署名和單位作者署名(限承擔(dān)或指導(dǎo)本研究工作的責(zé)任人)全部列出，作者不宜超過6名。作者單位需寫全稱并注明城市和郵政編碼。文稿的英文部分需將全部作者姓名的漢語拼音置于英文題名的下方，漢語拼音姓在前，名在后，姓包括復(fù)姓字母均大寫，雙名每個字的首字母大寫。將作者單位全稱、城市的英文譯名和郵政編碼加括號置于作者姓名之后。第一作者需提供個人資料(性別、學(xué)位、職稱、是否為碩士或博士生導(dǎo)師、E-mail地址和聯(lián)系電話)；每篇文章需確定一名通信作者(主要責(zé)任人)，并提供其E-mail地址及聯(lián)系電話。基金項目、第一作者資料和通信作者信息均置于文稿首頁的左欄地腳；聯(lián)系電話不會被刊登。

摘要2.4院士論壇、專家論壇、論著、專題講座、文獻(xiàn)綜述，部分臨床藥師欄目中的論著需附中英文摘要。中英文摘要的文意要一致。專家論壇、綜述類的摘要可采用非結(jié)構(gòu)式摘要，其他類文稿的摘要采用結(jié)構(gòu)式摘要。結(jié)構(gòu)式摘要一般分目的、方法、結(jié)果和結(jié)論4個部分。方法和結(jié)果的內(nèi)容應(yīng)盡量具體和完整。

摘要2.5關(guān)鍵詞文稿均需標(biāo)引關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞數(shù)目一般3～6個。中文關(guān)鍵詞置中文下方；英文關(guān)鍵詞應(yīng)與中文關(guān)鍵詞相對應(yīng)，置英文摘要的下方。

2.7正文格式和層次結(jié)構(gòu)學(xué)術(shù)論文、研究報告一般分為引言、材料和方法、結(jié)果、討論4個部分。各層次的標(biāo)題應(yīng)簡短明確，同一層次的標(biāo)題所用的詞組結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能相同，語氣應(yīng)一致。各層次的序號一律采用阿拉伯?dāng)?shù)字分級編號，左頂格書寫；二級以下層次序號的數(shù)字間用下圓點相隔，末位數(shù)字后不加圓點，如1.1、1.2……序號層次不宜過多，一般不超過三級，在各層次序號后必須列出簡短的標(biāo)題。

2.7.1引言簡明扼要地說明立題的目的、理論依據(jù)和歷史背景，研究的設(shè)想、方法和意義，一般不超過250字。

2.7.2材料和方法應(yīng)翔實、具體，使他人有重復(fù)驗證的可能性。凡是已有文獻(xiàn)記載的，引用文獻(xiàn)即可；若對文獻(xiàn)方法作了改進(jìn)，應(yīng)詳細(xì)寫明改進(jìn)之處；若是方法創(chuàng)新，應(yīng)詳細(xì)描述。應(yīng)較詳細(xì)交待實驗設(shè)計，尤其是統(tǒng)計學(xué)處理方法。臨床研究論文應(yīng)按照“隨機對照臨床試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行撰寫。

2.7.3結(jié)果要真實、準(zhǔn)確地表達(dá)研究所獲得的數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)必須經(jīng)正確的統(tǒng)計學(xué)處理并較完整地表述其內(nèi)容，具體寫出描述性統(tǒng)計量、檢驗統(tǒng)計量和P值；使用統(tǒng)計軟件包者還應(yīng)具體寫出軟件包的名稱，并對其計算結(jié)果中一些符號所代表的統(tǒng)計量加以說明。結(jié)果的表達(dá)可用文字、圖和表格的形式，但三者內(nèi)容不應(yīng)重復(fù)。

2.7.4討論必須緊緊地圍繞研究結(jié)果進(jìn)行深入的分析，揭示事物的本質(zhì)，并與前人有關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行比較論證，作出恰如其分、令人信服的結(jié)論。切忌重復(fù)結(jié)果的內(nèi)容。

2.8圖和表凡能用文字說明者，一般不用圖和表。論著、綜述、專題講座類文稿的圖和表應(yīng)有簡明的中、英文圖題和表題，其他文稿只需中文圖題和表題。圖、表序號一律用阿拉伯?dāng)?shù)字。圖、表繪制要符合統(tǒng)計學(xué)要求。

2.8.1圖圖的寬度半欄不超過7.5 cm，通欄不超過17 cm。圖題和圖注應(yīng)置于圖下方。專家論壇、論著、專題講座和綜述的圖題需中、英文對照，圖注只用中文；線條圖圖標(biāo)依次用上標(biāo)○、●、△、▲、□、■，對照組用○表示。顯微照片須注明染色方法和放大倍數(shù)或加注標(biāo)度。

2.9量和單位文稿應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)GB 3100～3102-93《量和單位》的規(guī)定，正確使用量和單位的名稱和符號。量符號以斜體拉丁或希臘字母表示(但pH用正體)，例如m(質(zhì)量)、t(時間)、λ(波長)等；為表示不同的限定條件，量符號可設(shè)下角標(biāo)，例如物質(zhì)B的量濃度cB，物質(zhì)B的質(zhì)量濃度ρB等。單位符號一律以正體字母表示，例如kg(千克)，m(米)，kg/L(千克每升)等。圖和表中表示數(shù)值的量和單位，應(yīng)采用“量/單位”的標(biāo)準(zhǔn)化形式，即把量符號寫作分子，單位符號寫作分母。例如“cB/mol·L-1”(B物質(zhì)的量濃度/單位“摩爾每升”)，“t/h”(時間/單位“小時”)，“P/kPa”(壓力/單位“千帕”)等。表示量濃度或質(zhì)量濃度，一般使用L(升)作為人體檢驗組分含量單位的分母。

2.10數(shù)字凡是可以使用阿拉伯?dāng)?shù)字且得體的地方，均應(yīng)使用阿拉伯?dāng)?shù)字。

2.10.1時間表示公歷世紀(jì)、年代、年、月、日和時間，必須用阿拉伯?dāng)?shù)字。年、月、日采用加連字符的形式，如2010-08-18；年份用4位數(shù)表示，如1994年不宜寫成94年。避免用時間代詞，如“今年”、“去年”和“至今”等。

2.10.2數(shù)值的修約數(shù)值的修約不能采用“四舍五入”法則，應(yīng)為“4舍6入5看后，5后有數(shù)進(jìn)上去，5后為零看左數(shù)，左數(shù)奇進(jìn)偶舍棄?！?/p>

2.10.3數(shù)值范圍的表示形式5至10應(yīng)為5～10；5萬至10萬應(yīng)為5萬～10萬，不能寫成5～10萬；3×109至5×109應(yīng)為3×109～5×109，或(3～5)×109，不能寫成3～5×109；60%至70% 應(yīng)為60%～70%，不能寫成60～70%；50 mg 至60 mg應(yīng)為50～60 mg，不必寫成50 mg～60 mg；25.5±0.5℃應(yīng)寫成(25.5±0.5)℃。

2.10.4附帶長度單位的數(shù)值相乘表示法每個數(shù)值后的單位不能省略。如40 mm×20 mm×30 mm不能寫成40×20×30 mm，也不能寫成40×20×30 mm3。

2.10.6檢驗結(jié)果構(gòu)成比表示法統(tǒng)一用小數(shù)表示，不用百分?jǐn)?shù)。如白細(xì)胞分類，中性粒細(xì)胞75% 應(yīng)為0.75。

參考文獻(xiàn)2.11致謝對被感謝者可直書其名；但力求文字簡練，評價恰當(dāng)，用語準(zhǔn)確。致謝置于正文之后，之前。

參考文獻(xiàn)2.12文獻(xiàn)要求新，近3年(包括當(dāng)年)的文獻(xiàn)應(yīng)超過30%。參考文獻(xiàn)采用順序編碼標(biāo)注法，即按引文先后順序，用阿拉伯?dāng)?shù)字連續(xù)編碼，外加方括號標(biāo)注在文獻(xiàn)作者姓名或引文內(nèi)容之后。文后參考文獻(xiàn)表著錄項目應(yīng)齊全，文獻(xiàn)作者3名以內(nèi)全部列出，4名以上則列前3名，后加“等”或“et al”。文獻(xiàn)作者姓名一律姓前名后，外國人名的姓和名字的首字母大寫；中國人名漢語拼音的姓和名的首字母大寫。中文參考文獻(xiàn)下方應(yīng)寫明其對應(yīng)的英文形式。內(nèi)部資料、私人通信、未發(fā)表的文章不能作為參考文獻(xiàn)引用。正在印刷或即將付印的文章可以引用，在刊名后注明“在印刷中”或“in press”，一旦發(fā)表應(yīng)及時補齊年、卷、期和起止頁碼。網(wǎng)上發(fā)表的資料也可作為參考文獻(xiàn)引用，著錄格式：作者姓名、題名、刊名，年，卷(期)：頁碼[引用日期].獲取和訪問路徑。

《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志社