周鐸

(解放軍第22醫(yī)院藥械科，格爾木 816000)

抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的臨床診斷與治療

周鐸

(解放軍第22醫(yī)院藥械科，格爾木 816000)

抗菌藥物是導(dǎo)致藥物熱最常見的藥物。在抗感染治療時(shí)，臨床上往往容易忽視抗菌藥物相關(guān)性藥物熱，而使發(fā)熱控制不理想。綜述抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的診斷和治療方法，以期為臨床合理判斷及治療抗菌藥物相關(guān)性藥物熱提供參考，從而減少不必要的用藥。

抗菌藥物；藥物熱；合理用藥

藥物熱是患者因使用某一種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床常見的藥品不良反應(yīng)之一?？咕幬锸菍?dǎo)致藥物熱最常見的藥物[1]。多數(shù)感染患者原有發(fā)熱癥狀，抗菌藥物引起的藥物熱比較隱匿，所以臨床上往往不易發(fā)現(xiàn)。如不能夠充分了解抗菌藥物相關(guān)的藥物熱，在患者發(fā)熱得不到控制時(shí)，往往會被認(rèn)為抗感染強(qiáng)度不夠而加強(qiáng)抗感染力度，這不僅會加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會造成病情進(jìn)一步惡化，加重臟器功能的損害，更容易造成耐藥菌的產(chǎn)生。筆者結(jié)合文獻(xiàn)資料和臨床工作經(jīng)驗(yàn)對抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的臨床診斷與治療方法進(jìn)行探討，以期幫助臨床合理判斷抗菌藥物相關(guān)性藥物熱，從而減少不必要的用藥。

1 抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的機(jī)制及影響因素

藥物熱的發(fā)病機(jī)制很多，包括變態(tài)反應(yīng)、藥物污染、用法用量不正確、藥物本身藥理作用、藥物影響體溫調(diào)節(jié)機(jī)制和特異質(zhì)反應(yīng)等[2]。結(jié)合臨床使用情況，筆者認(rèn)為抗菌藥物的變態(tài)反應(yīng)、Jarisch-Herxheimer反應(yīng)，以及藥品中混入的致熱源是在臨床上引發(fā)抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的主要機(jī)制，另外，抗菌藥物的不合理應(yīng)用和藥物質(zhì)量缺陷是導(dǎo)致藥物熱發(fā)生率較高的因素。

2 抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的診斷

抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的診斷主要依靠排除診斷、回顧性診斷和再激發(fā)試驗(yàn)[3]。根據(jù)發(fā)熱的時(shí)間、發(fā)熱的規(guī)律、伴隨癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查以及患者病情轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行排除診斷，根據(jù)停用抗菌藥物后體溫下降或恢復(fù)正常的情況進(jìn)行回顧性診斷，體溫恢復(fù)后再給予同品種抗菌藥物進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)以明確致熱藥物。由于缺乏抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，故回顧性診斷和再激發(fā)試驗(yàn)依然是確診的依據(jù)。

2.1 排除性診斷 排除性診斷主要是依靠抗菌藥物相關(guān)性藥物熱臨床相關(guān)指征，與感染性發(fā)熱進(jìn)行區(qū)分，及早關(guān)注到藥物熱，避免盲目用藥。 抗菌藥物相關(guān)性藥物熱臨床指征包括發(fā)熱的時(shí)間特點(diǎn)、發(fā)熱的規(guī)律性、伴隨癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化以及患者病情轉(zhuǎn)歸情況。各指征都可以作為提示抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的獨(dú)立因素，但所有指征都不具備特異性。

2.1.1 發(fā)熱的時(shí)間 抗菌藥物相關(guān)性藥物熱多數(shù)在給予抗菌藥物后7～13 d出現(xiàn)[4]，如有抗菌藥物藥物熱史的患者可在用藥后10 min～2 h出現(xiàn)。如臨床上出現(xiàn)患者原本不發(fā)熱，在給予抗菌藥物7～10 d后出現(xiàn)發(fā)熱，可以考慮抗菌藥物相關(guān)性藥物熱，但也不能排除耐藥菌的產(chǎn)生?？咕幬锸褂靡欢螘r(shí)間后可出現(xiàn)耐藥菌，也可能導(dǎo)致抗菌藥物在使用7 d后出現(xiàn)發(fā)熱，此時(shí)應(yīng)做微生物培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)進(jìn)一步排除耐藥菌的可能。

2.1.2 發(fā)熱規(guī)律 徐寧等[4]報(bào)道抗菌藥物相關(guān)性藥物熱89例，其中36例發(fā)熱表現(xiàn)為弛張熱，3例表現(xiàn)為稽留熱，57例表現(xiàn)為體溫下降一段時(shí)間后又再次升高，15例表現(xiàn)為抗菌藥物使用后比原發(fā)熱體溫更高。通過上述數(shù)據(jù)分析抗菌藥物相關(guān)性藥物熱有一定的規(guī)律可循，臨床上在給予抗菌藥物后出現(xiàn)弛張熱，或出現(xiàn)體溫不降反升，或出現(xiàn)先下降后又再次升高的現(xiàn)象，可以考慮抗菌藥物相關(guān)性藥物熱。但依然要考慮到耐藥菌的情況，因?yàn)榭咕幬锸褂煤罂赡軙霈F(xiàn)耐藥菌，這樣體溫就可能表現(xiàn)為先降后升，或致病菌原本是耐藥菌體溫就會表現(xiàn)為不降反升。另外還應(yīng)考慮到抗菌藥物藥動學(xué)的因素，尤其是復(fù)合制劑，可存在藥動學(xué)不協(xié)同性，例如頭孢曲松/舒巴坦在臨床應(yīng)用時(shí)，由于該復(fù)方制劑兩組分藥動學(xué)不協(xié)同(頭孢曲松半衰期8 h，他唑巴坦半衰期0.93 h)，就有出現(xiàn)弛張熱的現(xiàn)象，但其發(fā)熱時(shí)間規(guī)律，比較容易區(qū)分。故在臨床工作中，不能忽視藥物熱，更不能盲目停藥，應(yīng)排除最可能的影響因素后，再行判斷。

2.1.3 伴隨癥狀 由抗菌藥物引發(fā)的藥物熱，一般可伴有皮疹、關(guān)節(jié)酸痛、扁桃體腫大、畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛、血管神經(jīng)性水腫、胸悶，其中以畏寒、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)酸痛多見[3-5]。而通常的感染進(jìn)展性發(fā)熱不會出現(xiàn)上述伴隨癥狀，故臨床上在使用抗菌藥物后患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，可以考慮抗菌藥物相關(guān)性藥物熱，但應(yīng)排除原發(fā)病和其他藥物不良反應(yīng)引起上述癥狀的可能。

2.1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 抗菌藥物相關(guān)性藥物熱通常伴有嗜酸粒細(xì)胞絕對值升高，白細(xì)胞降低，血小板降低，血清總IgE值升高。其中以嗜酸粒細(xì)胞絕對值升高和血清總IgE值升高為常見[3-5]，而感染一般不會引起這種實(shí)驗(yàn)室檢查的變化，故在臨床上使用抗菌藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)室檢查異常時(shí)，可以考慮抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的可能，但應(yīng)排除原發(fā)病和其他藥物不良反應(yīng)引起上述實(shí)驗(yàn)室檢查變化的可能。

2.1.5 患者病情轉(zhuǎn)歸 臨床上往往分不清持續(xù)發(fā)熱到底是藥物熱還是感染進(jìn)展性發(fā)熱，很多時(shí)候是因?yàn)楹雎詫颊卟∏榈脑u估。正確評估患者病情有助于區(qū)分感染進(jìn)展性發(fā)熱和抗菌藥物相關(guān)性藥物熱。如患者使用抗菌藥物抗感染治療一段時(shí)間后持續(xù)高熱，最高體溫記錄無下降趨勢，但患者精神、食欲較好，意識清醒，生命體征平穩(wěn)，病情明顯趨于好轉(zhuǎn)，也未見感染有轉(zhuǎn)移的跡象，反復(fù)微生物培養(yǎng)陰性，此時(shí)即使原發(fā)病是感染，或仍存在感染的指征，病情的轉(zhuǎn)歸也應(yīng)當(dāng)可以作為排除感染進(jìn)展性加重的依據(jù)，從而排除持續(xù)高熱是由感染加重引起可能。一般來說進(jìn)展性的感染都會加重病情，例如腹膜炎，如果感染加重，腹痛、腹脹也會伴隨加重，甚至可能會并發(fā)肺部感染和血流感染等感染轉(zhuǎn)移的情況。所以患者病情轉(zhuǎn)歸情況可以作為抗菌藥物相關(guān)性藥物熱排除診斷的指征，在臨床上出現(xiàn)難以控制的發(fā)熱時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分評估患者病情轉(zhuǎn)歸情況，做出合理的判斷。

2.2 回顧性診斷 回顧性診斷主要是根據(jù)停藥后患者體溫變化，來診斷發(fā)熱是否與藥物熱有關(guān)。當(dāng)發(fā)熱患者出現(xiàn)抗菌藥物相關(guān)性藥物熱臨床指征時(shí)或未出現(xiàn)指征但高度懷疑與抗菌藥物藥物熱有關(guān)時(shí)，采取停用所用治療藥物或相關(guān)藥物，并觀察3 d，如3 d內(nèi)出現(xiàn)體溫下降或恢復(fù)正常，則可以診斷發(fā)熱與藥物熱有關(guān)，如3 d內(nèi)未出現(xiàn)體溫下降，則可以診斷發(fā)熱與藥物熱無關(guān)?；仡櫺栽\斷雖然可以診斷藥物熱，但無法確定具體是那種藥物引起的藥物熱。

2.3 再激發(fā)試驗(yàn) 再激發(fā)試驗(yàn)是在回顧性診斷確診藥物熱的基礎(chǔ)上，逐個(gè)給予可疑藥物，通過再激發(fā)藥物熱的機(jī)制，觀察在給予哪種藥物后再次出現(xiàn)發(fā)熱，從而判斷出藥物熱的激發(fā)藥物。對于有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，不宜做此試驗(yàn)[3]。如患者病情確實(shí)需要該種抗菌藥物治療，且又不確定藥物熱是否該藥物引起的情況下，可以采用再激發(fā)試驗(yàn)，以明確致熱藥物，以免耽誤治療。

3 抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的治療

3.1 停藥觀察 治療藥物熱的最有效方法是停止使用有關(guān)的藥物[6]，同時(shí)可配合物理降溫的方法。盡量避免退熱藥的使用，因?yàn)橥藷崴幈旧砜赡芤鹚幬餆?。抗菌藥物?lián)合其他藥物使用時(shí)，藥物熱的致熱藥物難以確定，所以在懷疑有藥物熱可能時(shí)一般采取停用所有治療藥物的措施。筆者認(rèn)為對于臨床上長期使用抗菌藥物的患者出現(xiàn)長期發(fā)熱，但又未出現(xiàn)藥物熱指征時(shí)，即使有感染指征存在也應(yīng)當(dāng)考慮到抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的可能，在病情允許的情況下，應(yīng)當(dāng)先停藥觀察。一般在停藥后3 d內(nèi)體溫可降至正常[4]。如3 d后體溫未下降，可以排除藥物熱的可能，應(yīng)當(dāng)考慮有無其他發(fā)熱原因。如3 d后體溫下降但未能恢復(fù)正常，此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮除藥物熱外的其他發(fā)熱原因。

3.2 換藥觀察 如患者使用抗菌藥物較長一段時(shí)間后依舊發(fā)熱，臨床上懷疑抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的同時(shí)又無法排除感染進(jìn)展性發(fā)熱，加之患者病情惡化不允許停藥時(shí)，此時(shí)不應(yīng)盲目停藥，應(yīng)當(dāng)在感染控制后再考慮停藥，或?qū)⒖咕幬锔鼡Q成分子結(jié)構(gòu)完全不同的另一類抗菌藥物觀察治療[7]，可同時(shí)給予小劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防危及生命的發(fā)熱。更換抗菌藥物前，應(yīng)當(dāng)行微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)以更好地選擇抗菌藥物。

發(fā)熱控制不理想一直是困擾臨床抗感染治療的因素之一，尤其是在高級抗菌藥物應(yīng)用之后出現(xiàn)發(fā)熱控制不理想的情況時(shí)，如果此時(shí)忽略抗菌藥物相關(guān)性藥物熱，必將給患者帶來許多不必要的診斷和不恰當(dāng)?shù)闹委煛Ｔ陂L期使用抗菌藥物治療感染過程中，如遇到發(fā)熱控制不理想時(shí)，無論是完全或是不能夠完全排除感染進(jìn)展性發(fā)熱的情況下，都應(yīng)當(dāng)關(guān)注到抗菌藥物相關(guān)性藥物熱。在臨床治療中，當(dāng)高度懷疑發(fā)熱與抗菌藥物藥物熱有關(guān)時(shí)，一般首先觀察患者有無抗菌藥物相關(guān)性藥物熱排除診斷的指征，例如抗菌藥物使用7～13 d之后出現(xiàn)發(fā)熱，或發(fā)熱表現(xiàn)為稽留熱，或表現(xiàn)為在抗菌藥物應(yīng)用后體溫更高，或發(fā)熱伴有畏寒、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)酸痛等癥狀，或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞升高、血清總IgE值升高、或患者病情轉(zhuǎn)歸與發(fā)熱矛盾。如存在指征，可先停藥觀察；若無明顯指征，但短暫停藥不會導(dǎo)致病情惡化的情況下，也可以先采取停藥觀察的方法，以便診斷藥物熱或排除藥物熱的可能。停藥前應(yīng)當(dāng)充分評估其他原因引起指征變化的可能，同時(shí)也應(yīng)及時(shí)行微生物培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以免盲目停藥延誤治療。如確診為感染進(jìn)行性加重，此時(shí)病情不允許停用抗菌藥物，即使懷疑藥物熱的可能，也不應(yīng)盲目停藥，應(yīng)當(dāng)在感染控制后再考慮停藥，或?qū)⒖咕幬锔鼡Q成分子結(jié)構(gòu)完全不同的另一類抗菌藥物觀察治療。

診斷和治療抗菌藥物藥物熱極其重要，預(yù)防其發(fā)生也同樣重要。在臨床上主要采取規(guī)范抗菌藥物使用和分類重點(diǎn)監(jiān)護(hù)的方法進(jìn)行預(yù)防?？咕幬锊灰?guī)范使用是抗菌藥物藥物熱高發(fā)的影響因素，在臨床工作中不合理使用抗菌藥物的情況很多，例如品種選擇不合理、用法用量不合理、盲目聯(lián)用或盲目更換品種、療程過長等應(yīng)用不合理的情況都會增加抗菌藥物相關(guān)性藥物熱的發(fā)病率，所以應(yīng)當(dāng)對抗菌藥物應(yīng)用的每個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行規(guī)范。文獻(xiàn)[5]報(bào)道抗菌藥物致藥物熱381例中以青霉素類致藥物熱比例最高(48.48%)，其次為頭孢菌素類(30.47%)，喹諾酮類(6.00%)，其余抗菌藥物比例較低。文獻(xiàn)[8]報(bào)道抗菌藥物致藥物熱64例，發(fā)現(xiàn)11種β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物中以哌拉西林及其酶抑制劑復(fù)合制劑和頭孢哌酮酶抑制劑及其復(fù)合制劑發(fā)生藥物熱比例較高，分別為32%和24%。根據(jù)文獻(xiàn)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)抗菌藥物致藥物熱有品種差異及個(gè)體差異，選用抗菌藥物時(shí)可以在滿足治療的前提下盡可能規(guī)避易致藥物熱的品種，以減少藥物熱發(fā)生率[9-11]。另外對于必須使用藥物熱高風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí)或患者為易敏體質(zhì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.012

2014-02-27

2014-04-22

周鐸(1986-)，男，江蘇南通人，藥師，學(xué)士，研究方向：臨床藥學(xué)抗感染專業(yè)。電話：(0)13369790231，E-mail：zdjsx@163.com。

R978；R969.3

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1004-0781(2015)01-0050-03