羅宏麗，肖順林，李燕，于磊

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，瀘州 646000；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，成都 610500；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

·臨床藥師交流園地·

1例急性胰腺炎并發(fā)酒精戒斷綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護

羅宏麗1，肖順林1，李燕2，于磊3

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，瀘州 646000；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，成都 610500；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

目的 探討急性胰腺炎并發(fā)酒精戒斷綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護。方法 在1例急性胰腺炎并發(fā)酒精性肝病、酒精戒斷綜合征、肺部感染患者的治療過程中存在多種治療矛盾，臨床藥師以此為切入點，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化用藥方案，并監(jiān)護患者用藥全過程。結(jié)果 在臨床醫(yī)師和臨床藥師共同參與下，患者急性胰腺炎癥狀很快得到改善，肺部感染和相繼出現(xiàn)的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉以及酒精戒斷精神癥狀也逐步好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論 臨床患者并發(fā)多種疾病或出現(xiàn)治療矛盾是臨床藥師工作的切入點。臨床藥師可協(xié)同臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案，實施藥學(xué)監(jiān)護，促進臨床合理用藥。

藥學(xué)監(jiān)護；胰腺炎，急性；肝病，酒精性；綜合征，酒精戒斷；感染，肺部

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。AP常見病因：膽石癥(包括膽道微結(jié)石)、高脂血癥、乙醇等[1]。長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病稱為酒精性肝病，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。而長期大量飲酒的酒依賴者中斷飲酒后出現(xiàn)震顫、幻覺、意識障礙、肌肉抽搐、自主神經(jīng)功能紊亂等一系列神經(jīng)精神癥狀即為酒精戒斷綜合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)。AP如果不及時控制治療，患者病死率約15%，出現(xiàn)震顫譫妄者如未經(jīng)治療病死率高達35%[2]。筆者通過對1例AP并發(fā)酒精性肝病、AWS、肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護，探討臨床藥師如何參與到治療團隊中，發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，從優(yōu)化治療方案及用藥教育多方面入手為患者提供藥學(xué)服務(wù)。

1 病例概況

患者，男，55歲。因“突發(fā)腰痛2 d”于2013年7月24日入院。患者長期大量吸煙、飲酒，每天飲白酒250～400 mL，30年，2 d前飲酒后出現(xiàn)雙側(cè)腰部劇烈絞痛，右側(cè)較重，呈持續(xù)性，伴惡心，頻繁嘔吐，嘔吐物為墨綠色胃內(nèi)容物，皮膚鞏膜黃染，畏寒，咳嗽。因疼痛不能自行緩解，遂到當(dāng)?shù)厥嗅t(yī)院就診，行CT及實驗室檢查后診斷為：腰痛待診、重度脂肪肝、肝功能不全、肺部感染、酮癥酸中毒、溶血？給予鎮(zhèn)痛、補液、保肝等處理，腰痛緩解。次日清晨出現(xiàn)中上腹鈍痛，持續(xù)性，程度較輕，伴惡心、嘔吐、解黑色稀便，為進一步診治轉(zhuǎn)入我院消化內(nèi)科。入院當(dāng)日早晨(離末次飲酒48 h)開始出現(xiàn)煩躁、出汗、言語混亂。體檢：體溫 37.5 ℃，脈搏 120次·min-1，呼吸 20次·min-1，血壓 113/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜輕度黃染，雙肺聞及濕啰音，腹部低平，全腹韌，中上腹壓痛，輕度反跳痛，腹部未觸及包塊，肝、脾肋下未觸及，Murphy征(-)，雙側(cè)腎區(qū)叩擊痛，雙上肢震顫。輔助檢查：血常規(guī)：血紅蛋白120 g·L-1，血小板 53×109·L-1，白細胞 2.76×109·L-1,中性粒細胞比例0.829；生化檢查：總膽紅素 141.8 μmol·L-1，直接膽紅素 31.9 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶74 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶270 U·L-1，清蛋白31.8 g·L-1，葡萄糖15.03 mmol·L-1，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶596 U·L-1，肌酸激酶593 U·L-1，淀粉酶148 U·L-1，脂肪酶600 U·L-1，鉀4.12 mmol·L-1；C反應(yīng)蛋白 34.80 mg·L-1，凝血功能：凝血酶原時間13.1 s，D-二聚體2.62 mg·L-1；血氨 98.0 μmol·L-1，血漿乳酸2.7 mmol·L-1；尿常規(guī)：隱血(+)，尿蛋白(+)，酮體(+)、紅細胞13個· μL-1，白細胞15個· μL-1。胸腹CT：胰頭顯示不清，胰周間隙模糊，符合AP；重度脂肪肝；雙肺散在磨玻璃影、斑片影，以右肺中葉及雙肺下葉為甚，雙側(cè)胸膜增厚，胸腔少量積液。入院診斷：①急性胰腺炎(酒精性？ 其他？ 中度)；②酒精所致精神障礙；③肺部感染、雙側(cè)胸腔積液；④慢性酒精性肝病、重度脂肪肝；⑤糖尿病、酮癥酸中毒？⑥消化道出血？⑦溶血？入院后禁飲、禁食、吸氧、中心靜脈置管，給予生長抑素泵入，埃索美拉唑抑酸，加貝酯、烏司他丁抑酶；哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染；還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黃；氨溴索和標準桃金娘油腸溶膠囊祛痰；精氨酸降血氨。就酒精戒斷精神癥狀予以地西泮、丙戊酸鈉、奧氮平；同時補充維生素B1、維生素B12、復(fù)合維生素B片、葉酸等營養(yǎng)神經(jīng)。入院第6天出現(xiàn)腹瀉，給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(美常安)、腸泰合劑調(diào)節(jié)菌群，蒙脫石散止瀉，以及脂肪乳、氨基酸、脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液(卡文)、清蛋白等營養(yǎng)支持，同時給予大量補液。入院治療16 d后患者病情好轉(zhuǎn)出院，囑出院后戒煙酒，注意休息，多食富含維生素B1食物，避免高脂油膩飲食，繼續(xù)服用控制精神癥狀、營養(yǎng)神經(jīng)和保肝藥物。出院診斷：①中度急性胰腺炎(酒精性)；②慢性酒精依賴、酒精戒斷綜合征；③肺部感染、雙側(cè)胸腔積液；④慢性酒精性肝病、重度脂肪肝；⑤溶血性貧血；⑥抗菌藥物相關(guān)性腸炎。

2 藥學(xué)監(jiān)護

2.1 藥學(xué)監(jiān)護點1：血糖監(jiān)測及補充葡萄糖 患者入院時隨機血糖15.03 mmol·L-1，尿酮體(+)，懷疑糖尿病酮癥酸中毒，同時伴有精神癥狀，在出現(xiàn)酒精戒斷精神癥狀后需行相關(guān)檢查：頭顱CT未發(fā)現(xiàn)腦出血及腦梗死病灶；復(fù)查血糖及糖化血紅蛋白以鑒別AP引起的應(yīng)激性血糖升高還是既往已患有糖尿?。煌瑫r，還需考慮患者長期酒精依賴后，由于平時進食量少和酒精抑制糖異生，導(dǎo)致機體糖原儲備減少；加上震顫發(fā)作，消耗增大，患者極易出現(xiàn)低血糖。在未排除糖尿病、酮癥酸中毒之前，暫不補充葡萄糖。故初始治療方案中遵循“能使用葡萄糖或氯化鈉注射液稀釋的，則選用氯化鈉做溶媒”。連續(xù)監(jiān)測2 d血糖值均正常(5.5～6.3 mmol·L-1)，及糖化血紅蛋白為5.6%，排除了糖尿病的可能，因此臨床藥師建議將某些藥物的溶媒恢復(fù)為葡萄糖注射液，如烏司他丁，這樣有利于防止長期大量飲酒引起的低血糖，同時還必須注意另外補充葡萄糖，并繼續(xù)監(jiān)測血糖。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護點2：蛋白酶抑制藥的選用 該患者自入院第1天起，聯(lián)合使用甲磺酸加貝酯和烏司他丁抑制蛋白酶活性。根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》，蛋白酶抑制藥(烏司他丁、加貝酯)能夠廣泛抑制與AP發(fā)展有關(guān)的胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A等的釋放和活性，還可穩(wěn)定溶酶體膜，改善胰腺微循環(huán)，減少AP并發(fā)癥，主張早期足量應(yīng)用。因此，臨床藥師認為患者已是中度AP病程第3天，沒有必要同時使用兩種僅對已經(jīng)釋放的蛋白酶有效的抑制藥，故建議停用加貝酯，足量烏司他丁即可。臨床醫(yī)生采納建議，于入院第2天停用加貝酯，腹痛、腰痛癥狀于入院5 d后得以明顯改善。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護點3：保肝退黃及降血氨藥物的應(yīng)用 根據(jù)病史、癥狀、體征及各項輔助檢查，慢性酒精性肝病診斷明確，按照《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》，S腺苷蛋氨酸、甘草酸制劑、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標[3]，因此該患者同時使用了3種不同作用機制的(還原型谷胱甘肽鈉、門冬氨酸鳥氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸)保肝藥物。臨床藥師認為目前患者肝功能不全，不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)；建議暫停其中一種。同時考慮到患者血氨升高，故建議繼續(xù)使用能降低血氨水平的門冬氨酸鳥氨酸。臨床醫(yī)生采納該建議，停用了丁二磺酸腺苷蛋氨酸。血氨從入院時98 μmol·L-1(2013年7月24日)逐漸下降至35 μmol·L-1，pH 7.514(2013年7月29日)，但仍偏高，故2013年7月30日輸注精氨酸以降低血氨水平。精氨酸在人體內(nèi)參與鳥氨酸循環(huán)，促進尿素的形成，使人體內(nèi)產(chǎn)生的氨經(jīng)鳥氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)變成無毒的尿素，由尿中排出，從而降低血氨濃度。精氨酸應(yīng)以5%葡萄糖注射液500～1 000 mL稀釋后緩慢滴注，至少滴注4 h。而臨床醫(yī)生將精氨酸10 g用氯化鈉注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，臨床藥師發(fā)現(xiàn)后，建議立即停該醫(yī)囑，更換溶媒并注意溶媒量。醫(yī)生鑒于目前血氨水平不是太高，并且門冬氨酸鳥氨酸也能降低血氨，故停用精氨酸。

酒精戒斷癥狀一般在24～72 h后出現(xiàn)，持續(xù)時間差別很大，通常持續(xù)約2周。地西泮使用10 d后，精神癥狀已明顯好轉(zhuǎn)，考慮到地西泮對呼吸的抑制，不利于咳嗽咯痰，肺部感染的控制以及其依賴性，故停用地西泮，而改用丙戊酸鈉緩釋片和奧氮平維持精神癥狀。奧氮平非成癮，也不可能與酒精同時濫用，所以在精神癥狀基本控制后的維持階段推薦使用。奧氮平通過5-羥色胺脫抑制性釋放，能夠有效治療酒精戒斷譫妄癥狀，安全性高[5]；但起效時間遲于地西泮，只有達到穩(wěn)態(tài)濃度后(約2周)才能充分發(fā)揮作用，最佳起效時間約6.8 d[6]。奧氮平半衰期長達33 h，原則上每日用藥1次即可，但患者同時服用丙戊酸鈉，為避免藥物過量，故分次給藥。精神癥狀控制后可考慮逐漸減藥，不需像治療精神分裂癥那樣長期維持用藥。精神癥狀控制后可配合一定的心理治療，逐漸達到戒酒的目的。

慢性酒精中毒可造成低鉀、低鎂、低鈣、低血糖、維生素B及葉酸缺乏等。因此，除使用地西泮替代治療外，同時大劑量補充B族維生素、葉酸、葡萄糖及各種人體所需的微量元素，促進大腦代謝及補充能量，糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。硫胺在人體內(nèi)約有30 mg，當(dāng)體內(nèi)硫胺貯備不足時，如果補充大量碳水化合物液體，葡萄糖代謝能耗盡體內(nèi)的硫胺，就可誘發(fā)典型急性韋尼克腦病發(fā)作。所以治療中嚴禁未補充維生素B1而先給葡萄糖。除急需補充維生素B1，較少采用注射給藥，且不宜靜脈注射。肌內(nèi)注射前，應(yīng)先將本藥稀釋10倍，再取該稀釋液0.1 mL做皮試，以防止發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。因此，臨床藥師建議先肌內(nèi)注射維生素B1100 mg，持續(xù)1～2周或待患者能正常進食后再改口服復(fù)合維生素B。復(fù)方維生素B片不宜與含鞣質(zhì)的中藥(五倍子、桂皮)或食物同時服用。

2.5 臨床藥學(xué)監(jiān)護點5：抗菌藥物相關(guān)性腸炎的治療 患者使用哌拉西林/他唑巴坦5 d后出現(xiàn)腹瀉、解水樣便，每天10次以上；大便涂片查菌群示：鏡下菌量明顯減少，少許革蘭陽性鏈球菌，少許革蘭陽性球菌，未見革蘭陰性桿菌，可見少量似酵母樣菌。哌拉西林/他唑巴坦為廣譜抗菌藥物，可使腸道中一些敏感菌株受到致命的殺傷；加之該患者大量飲酒>30年，全身基礎(chǔ)狀況差，腸道功能紊亂、腸道菌群老化，有些生理性菌群的穩(wěn)定性下降，這兩個因素疊加，誘發(fā)抗菌藥物相關(guān)性腸道菌群失調(diào)的腹瀉，即抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)。當(dāng)出現(xiàn)AAD時，應(yīng)立即停用可能誘發(fā)腹瀉的抗菌藥物；但目前患者仍有咳嗽咯痰、肺部感染未有效控制，暫不能停用抗菌藥物；出現(xiàn)治療矛盾。鑒于此，臨床藥師查閱資料后給臨床醫(yī)生建議：①胰腺炎及肺部感染較入院時好轉(zhuǎn)，證明抗感染治療有效，沒有必要立即更換抗菌藥物，因所有的抗菌藥物均有引起AAD的可能。②在使用哌拉西林/他唑巴坦的同時補充微生態(tài)調(diào)節(jié)劑：益生元(腸泰合劑，提供細菌生長的培養(yǎng)液)和益生菌[7]。微生態(tài)制劑使用的原則：不同時使用抗菌藥物，特別是口服制劑，重癥患者不能停用抗菌藥物時，可加大微生態(tài)制劑的劑量和服藥次數(shù)，也可加服益生元制劑[8]。目前應(yīng)用于人體的益生菌有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、地衣芽胞桿菌等，其中酪酸梭菌活菌片(米雅)可與抗菌藥物同時使用。③患者目前腹瀉次數(shù)較多，建議口服腸道收斂藥蒙脫石散。④若按上述方案腹瀉癥狀仍不能改善，再考慮換用AAD發(fā)生率相對較低的喹諾酮類。⑤在選用喹諾酮類時盡量選用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)不良反應(yīng)發(fā)生率相對低的品種，因目前精神癥狀仍為完全控制。喹諾酮類CNS不良反應(yīng)發(fā)生率比較：曲氟沙星>諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。CNS不良反應(yīng)易發(fā)生在老年人或肝腎功能不良人群，該患者雖僅55歲，但因長期大量飲酒，肝腎功能受損、重度脂肪肝、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等升高，全身基礎(chǔ)情況較差，應(yīng)盡量避免使用使用喹諾酮類。但臨床醫(yī)生未聽取藥師以上建議，直接將抗感染方案更改為左氧氟沙星。此時，正值停用地西泮換用奧氮平、丙戊酸鈉，而奧氮平最佳起效時間為6.8 d?；颊呔癜Y狀再次加重，晚上入睡困難，無法判斷是喹諾酮類引起的CNS不良反應(yīng)還是酒精戒斷的精神癥狀。臨床藥師建議：既然已經(jīng)換用抗菌藥物1 d，則繼續(xù)使用，同時密切觀察精神癥狀，興奮躁動明顯時可肌內(nèi)注射地西泮10 mg。左氧氟沙星使用期間，患者精神癥狀一直控制不理想，尤其夜間；在使用7 d后停用，患者對答切題，夜間安靜休息，未再出現(xiàn)煩躁。此時奧氮平已口服6 d，因此，臨床藥師認為上述精神癥狀加重可能由左氧氟沙星引起，也可能因奧氮平正好達到最佳療效。

2.6 臨床藥學(xué)監(jiān)護點6：氨溴索注射液的劑量調(diào)整 患者入院時有膿痰不易咯出，依據(jù)鎮(zhèn)咳祛痰藥物應(yīng)用的一般原則，不宜應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥，尤其是中樞性的鎮(zhèn)咳藥，因其可使呼吸中樞受到抑制而阻斷咳嗽反射，導(dǎo)致痰液滯留于氣道，既影響呼吸又易繼發(fā)感染。入院第2天開始靜脈輸注氨溴索注射液(30 mg，bid)，第3天聯(lián)合霧化吸入。黏痰溶解劑氨溴索，可促使痰液黏度降低，痰液變薄，易于咯出，一旦痰液排出，咳嗽自然而止。但目前患者精神癥狀仍未得到完全控制，必須服用控制精神癥狀的藥物地西泮，而該藥物可引起呼吸抑制，造成咳嗽無力，痰液難以咯出，影響肺部感染的控制。鑒于此，臨床藥師查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，氨溴索同時具有祛痰和多種非祛痰作用(抗氧化、抗炎、抗病毒和銅綠假單胞菌等病原體、清除自由基、抗超敏反應(yīng)以及對細胞膜表面鈉離子通道的作用等)，但一般需加大劑量才能充分發(fā)揮。氨溴索在肺內(nèi)及呼吸道內(nèi)對抗菌藥物的肺轉(zhuǎn)運是非特異性的；與常規(guī)劑量比較，大劑量使用在減少抗菌藥物的使用時間上具有一定優(yōu)勢，能與抗菌藥物起到更好的協(xié)同作用[9-10]。使用抗菌藥物及氨溴索已6 d，但肺部感染控制不佳，仍有黃色痰，難以咯出，藥師與醫(yī)生商議后決定：①暫停霧化，因霧化時患者由于精神原因很不配合；②增加靜脈輸注的劑量60 mg，bid；③加用標準桃金娘油腸溶膠囊，該藥在上、下呼吸道黏膜均能迅速發(fā)揮溶解黏液、調(diào)節(jié)分泌的作用，并主動刺激黏液纖毛運動，有助分泌物排出，此外，還具有抗炎、殺菌及舒張氣管(通過減輕支氣管黏膜腫脹)的作用；④同時加強補液或鼓勵患者多飲水。另外值得注意的是鹽酸氨溴索pH為5.0，提醒護士配藥時不能與pH> 6.3的其他溶液混合，因為pH的增加會產(chǎn)生氨溴索游離堿沉淀。

3 討論

臨床藥師參與臨床治療，能及時發(fā)現(xiàn)治療過程中出現(xiàn)的治療矛盾、藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用等問題，并給臨床醫(yī)師提出解決建議，真正參與到臨床藥物治療方案的設(shè)計與實施中。例如協(xié)助臨床醫(yī)師(尤其一些進修醫(yī)生或研究生)選藥和如何合理使用，使患者不受或減少與用藥有關(guān)的損害，提高臨床藥物治療水平；對患者進行用藥教育，提高患者用藥依從性及幫助患者正確安全使用藥物等。臨床藥師在臨床實踐中應(yīng)不斷充實提高自身為臨床服務(wù)的能力，不斷發(fā)現(xiàn)新的工作切入點，提高藥物治療水平，促進臨床用藥安全、有效、經(jīng)濟。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.031

Pharmaceutical Care for a Patient with Acute Pancreatitis Complicated with Alcohol Withdrawal Syndrome

LUO Hongli1,3, XIAO Shunlin1, LI Yan2, YU Lei3

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China; 3.DepartmentofPharmacy,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To explore the pharmaceutical care approaches for patients with acute pancreatitis by clinical pharmacists. Methods There were various contradictions when treating patients with acute pancreatitis complicated with alcoholic liver disease, alcohol withdrawal syndrome and pulmonary infections.In this patient case, clinical pharmacists worked with physicians to individualize medication regime and monitored the process of treatment. Results With the cooperation between clinical pharmacists and physicians,the symptoms of acute pancreatitis were improved，the pulmonary infection, the subsequent antibiotics-associated diarrhea and alcohol withdrawal symptoms were all relived, and the patient was discharged. Conclusion Patients with comorbidities or therapeutic dilemma are good targets for pharmacist intervention.Clinical pharmacists can cooperate with physicians to optimize therapy and implement pharmaceutical monitoring for patients, and to promote rational use of drugs.

Pharmaceutical care; Pancreatitis, acute; Liver disease, alcoholic; Syndrome, alcohol withdrawal; Infection, pulmonary

2013-08-28

2014-02-06

羅宏麗(1979-)，女，四川樂山人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)18989133913，E-mail：luohongli@stu.xjtu.edu.cn。

R969.3；R657.51

B

1004-0781(2015)01-0116-05