陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

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治療小細(xì)胞肺癌新藥
——舍瑞替尼

陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

舍瑞替尼(ceritinib)由美國(guó)諾華制藥公司研究開發(fā)，是治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌特效藥，用于克唑替尼(crizotinib)耐藥或者不能耐受的患者。該藥是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2014年4月29日批準(zhǔn)的第3個(gè)突破性藥物，也是繼依魯替尼(ibrutinib)之后第2個(gè)經(jīng)四重特批 (突破性、優(yōu)先審評(píng)、加速批準(zhǔn)、罕用藥)通道上市的藥物。該文對(duì)舍瑞替尼的適應(yīng)證、劑量與用法、用藥注意事項(xiàng)、非臨床和臨床藥理毒理學(xué)、臨床研究、不良反應(yīng)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展等進(jìn)行介紹。

舍瑞替尼；癌，小細(xì)胞肺；臨床藥理

ceritinib(暫譯名舍瑞替尼，異名為色瑞替尼)中文化學(xué)名：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺。由美國(guó)諾華制藥公司研究開發(fā)，是治療間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma ,NSCLC)的特效藥，是美國(guó)食品藥品管理局(Food Drug Administration,FDA)于2014年4月29日批準(zhǔn)的第3個(gè)突破性藥物，也是繼依魯替尼(ibrutinib)之后第2個(gè)經(jīng)四重特批 (突破性、優(yōu)先審評(píng)、加速批準(zhǔn)、罕用藥)通道上市的藥物。指定為二線治療ALK陽(yáng)性NSCLC。制劑為150 mg膠囊劑 ，商品名Zykadia?。諾華制藥公司已向歐盟和其他國(guó)家提出上市申請(qǐng)，并繼續(xù)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，將進(jìn)一步評(píng)價(jià)舍瑞替尼作為ALK陽(yáng)性NSCLC一線或二線治療藥[1-5]。

1 適應(yīng)證

舍瑞替尼用于治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC，尤其是對(duì)美國(guó)輝瑞制藥公司的克唑替尼(crizotinib)治療無(wú)效或者不能耐受的患者。美國(guó)FDA加速審批的依據(jù)是根據(jù)治療NSCLC患者的腫瘤緩解率和緩解的持續(xù)時(shí)間，而患者的生存狀態(tài)或疾病相關(guān)癥狀的改善尚未確定。繼續(xù)批準(zhǔn)此適應(yīng)證需要視今后的臨床驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，表明有臨床獲益而定。

2 劑量與給藥方法

2.1 推薦劑量 推薦劑量為750 mg，qd，po，直至病情惡化或不能耐受為止。舍瑞替尼應(yīng)空腹吞服，不能在餐后2 h內(nèi)服用。如果患者錯(cuò)過(guò)當(dāng)日用藥，應(yīng)盡可能在下一次預(yù)定服藥時(shí)間前12 h內(nèi)補(bǔ)服。對(duì)于有中度至嚴(yán)重肝受損患者，尚未確定推薦劑量。

2.2 因不良反應(yīng)需調(diào)整劑量 服用舍瑞替尼會(huì)出現(xiàn)胃腸道毒性、肝毒性、間質(zhì)性肺疾病、高血糖和心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)，視嚴(yán)重程度應(yīng)調(diào)整劑量或停止服藥。約60%患者用推薦劑量開始治療，至少需要一次減少劑量，而首次服藥至減少劑量的中位時(shí)間為7周。不能耐受每日300 mg劑量的患者應(yīng)終止治療。

2.3 與強(qiáng)CYP3A4抑制藥同服需要調(diào)整劑量 治療期間應(yīng)避免同時(shí)服用強(qiáng)CYP3A抑制藥，若不可避免，應(yīng)將舍瑞替尼的劑量減少至150 mg，待強(qiáng)CYP3A抑制藥停服后，再恢復(fù)原推薦劑量750 mg。

3 用藥注意事項(xiàng)

3.1 嚴(yán)重或持續(xù)性胃腸道毒性 有38%的患者服藥后會(huì)出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐或腹痛，若止吐或止瀉藥不起作用，可停服，減少舍瑞替尼服藥劑量至150 mg，待不良反應(yīng)消失后，再恢復(fù)原推薦劑量。

3.2 肝毒性 舍瑞替尼可能引起肝毒性。每個(gè)月至少檢查一次肝功能，出現(xiàn)異?？蓽p少劑量或終止服藥。當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartale amino transferase，AST)升高≥5倍正常值上限或總膽紅素升高≤2倍正常值上限時(shí)，應(yīng)停止服藥，直至ALT或AST的基線≤2倍正常值上限，恢復(fù)服用舍瑞替尼150 mg。若ALT或AST升高>3倍正常值上限；以及在沒有膽汁淤積癥和溶血反應(yīng)時(shí)，總膽紅素升高>2倍正常值上限，應(yīng)永久終止服藥。

3.3 間質(zhì)性肺疾病/肺炎 有4%患者服藥后會(huì)發(fā)生間質(zhì)性肺疾病/肺炎，一旦確診，應(yīng)永久終止服用舍瑞替尼，改為針對(duì)間質(zhì)性肺疾病/肺炎治療。

3.4 QT間期延長(zhǎng) 舍瑞替尼可能使QTc間期延長(zhǎng)，凡有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質(zhì)異常者或正在服用已知能延長(zhǎng)QTc間期藥物的患者，必須監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)。對(duì)于在至少2個(gè)獨(dú)立監(jiān)測(cè)的心電圖，若QT間期≥0.481 s，應(yīng)暫停服藥，直至QT間期<0.481 s或恢復(fù)至基線后給予150 mg；若QT間期延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)或多形性室性心動(dòng)過(guò)速或有體征和嚴(yán)重癥狀應(yīng)永久停止治療。

3.5 高血糖 舍瑞替尼可能使患者血糖升高，若進(jìn)行最佳的抗高血糖治療,血糖值仍持續(xù)>13.9 mol·L-1，應(yīng)暫停服藥，直至血糖得到有效控制，可將服藥劑量降低至150 mg,若高血糖不能有效控制，應(yīng)永久停止服藥。

3.6 心動(dòng)過(guò)緩 舍瑞替尼可能致心動(dòng)過(guò)緩，心動(dòng)過(guò)緩的定義為心率<50次·min-1，約3%的患者服藥后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率和血壓。對(duì)于不危及生命的癥狀性心動(dòng)過(guò)緩可暫時(shí)停藥，直至心率恢復(fù)至≥60次·min-1；若患者聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的藥物，應(yīng)綜合評(píng)估，頻繁監(jiān)測(cè)心率，再調(diào)整服藥的劑量。對(duì)于已聯(lián)用能引起心動(dòng)過(guò)緩或?qū)е碌脱獕旱乃幬?，需要臨床干預(yù)，有明顯危及生命的心動(dòng)過(guò)緩者，可暫時(shí)停藥，直至恢復(fù)到無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩或心率≥60次·min-1，如果能調(diào)整或停用引起心動(dòng)過(guò)緩或?qū)е碌脱獕旱乃幬?，可將舍瑞替尼減至150 mg；沒有聯(lián)用能引起心動(dòng)過(guò)緩或?qū)е碌脱獕旱乃幬?，出現(xiàn)危及生命的心動(dòng)過(guò)緩者，應(yīng)永久終止服藥。

3.7 胚胎胎兒毒性 妊娠婦女服用舍瑞替尼可危害胎兒。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期給予舍瑞替尼，母體血漿接觸藥物低于推薦人用最大劑量750 mg，可致大鼠和兔的仔胎骨骼異常。對(duì)有生殖潛能的女性，用舍瑞替尼治療期間和完成治療后至少2周需有效避孕。

4 非臨床毒理學(xué)

4.1 致癌、致突變、生殖毒性 尚未對(duì)舍瑞替尼進(jìn)行致癌性研究。舍瑞替尼沒有致突變作用，在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames)為陰性；但在體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)，用人淋巴細(xì)胞和TK6細(xì)胞的微核進(jìn)行測(cè)定，顯示出有細(xì)胞遺傳毒性。在體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)，不會(huì)致染色體斷裂。尚沒有對(duì)人類生育力影響的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。也沒有進(jìn)行生育力及早期胚胎發(fā)育的試驗(yàn)研究。在猴和大鼠中進(jìn)行的一般毒理學(xué)研究，按人用推薦劑量為750 mg，其接觸藥物的濃度-時(shí)間曲線下面積(concentration - time curves under are，AUC)分別大于人暴露量的0.5和1.5倍時(shí)，對(duì)雄性或雌性動(dòng)物的生殖器官無(wú)不良影響。

4.2 動(dòng)物藥理毒理學(xué) 非臨床動(dòng)物模型靶器官包括，但不限于胰腺、膽胰管、胃腸道道和肝臟。在大鼠中按人推薦劑量AUC的1.5倍給藥，觀察到胰腺局灶性腺泡細(xì)胞萎縮。若大鼠接觸藥物≥5%人推薦劑量AUC時(shí)，觀察到膽胰管和膽管壞死。猴接觸≥0.5倍人推薦劑量的AUC時(shí)，出現(xiàn)膽管炎癥和空泡化，給予猴0.5倍人推薦劑量的AUC時(shí)，與大鼠的接觸量相似，出現(xiàn)十二指腸頻繁最小壞死和出血。舍瑞替尼在大鼠中能跨越血-腦脊液屏障，大腦與血接觸藥物的AUCinf比值約15%。

5 臨床藥理學(xué)

5.1 作用機(jī)制 舍瑞替尼是一種激酶抑制藥，在臨床相關(guān)濃度下，無(wú)論是生化試驗(yàn)或細(xì)胞試驗(yàn)，都明確顯示其抑制靶點(diǎn)是ALK、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體和基因突變位點(diǎn) ROS1蛋白。其中，對(duì)ALK的活性最高，能抑制ALK自身磷酸化和ALK介導(dǎo)下游信號(hào)蛋白(STAT3)的磷酸化。在體內(nèi)外試驗(yàn)中，能抑制依賴ALK的癌細(xì)胞增殖。此外，舍瑞替尼在體外試驗(yàn)，能抑制表達(dá)EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的增殖，以及有劑量相關(guān)性地抑制小鼠和大鼠細(xì)胞系中的EML4-ALK陽(yáng)性NSCLC異種移植瘤的生長(zhǎng)。在臨床相關(guān)濃度范圍內(nèi)，對(duì)小鼠攜帶克唑替尼耐藥的EML4-ALK陽(yáng)性NSCLC異種移植瘤中也有劑量相關(guān)性抗腫瘤作用。

5.2 藥效學(xué) 心臟電生理：在一項(xiàng)開放性、劑量遞增及擴(kuò)展臨床試驗(yàn)研究，共納入患者304例，單次給藥后和在穩(wěn)態(tài)時(shí)收集系列心電圖(ECG)，評(píng)價(jià)舍瑞替尼對(duì) QT間期的影響。劑量范圍50～750 mg，有255例服用750 mg的患者。其中，<1.0% (1/304)的QTc>0.5 s，3.3% (10/304) 的QTc從基線增至0.06s。趨勢(shì)分析均數(shù)穩(wěn)態(tài)濃度對(duì)QTc的影響，顯示在劑量為750 mg時(shí)，QTc的90%CI雙側(cè)上限為0.016 s。提示QTc間期延長(zhǎng)與藥物濃度呈相關(guān)性；約0.7%患者(2/304)有心動(dòng)過(guò)緩，其心率<50次·min-1。心動(dòng)過(guò)緩也是舍瑞替尼不良反應(yīng)之一。

5.3 藥動(dòng)學(xué)

5.3.1 吸收 患者單次口服舍瑞替尼，4～6 h 達(dá)到血藥濃度峰值(Cmax)，在50～750 mg劑量范圍內(nèi)，AUC和Cmax的增加與劑量成正比。舍瑞替尼絕對(duì)生物利用度尚未確定?？诜崛鹛婺?，qd，約15 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)，與3周后幾何均數(shù)積蓄比值為6.2。在50～750 mg劑量范圍內(nèi)，qd，多次重復(fù)服藥,其全身接觸藥量隨之以較大幅度成正比增加。進(jìn)餐時(shí)服藥，也會(huì)增加全身藥物接觸量。對(duì)健康受試者進(jìn)行單次口服舍瑞替尼500 mg，研究食物的影響，結(jié)果表明高脂肪餐AUC和Cmax分別增加73%和41%，與低脂肪餐和禁食狀態(tài)相比，AUC和Cmax分別增加58%和43%。進(jìn)餐服用≥600 mg劑量，預(yù)計(jì)將使系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)在空腹時(shí)服750 mg，可能會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。

5.3.2 分布 舍瑞替尼與人血漿蛋白結(jié)合率為97%，與藥物濃度無(wú)關(guān)。單次口服750 mg后，患者的藥物表觀分布容積為4 230 L。相對(duì)于血漿，舍瑞替尼稍微優(yōu)先分布至紅細(xì)胞，體外血與血漿均數(shù)比值為1.35。

5.3.3 消除 患者單次口服舍瑞替尼750 mg，表觀終末半衰期(t1/2)幾何均數(shù)為41 h；隨著時(shí)間的推移，藥動(dòng)學(xué)呈非線性。給予750 mg，qd ,在穩(wěn)態(tài)時(shí)舍瑞替尼的表觀清除率為33.2 L·h-1。

5.3.4 代謝 體外研究顯示，CYP3A是舍瑞替尼代謝清除的主要酶。單次口服放射標(biāo)記舍瑞替尼750 mg后，在人體血漿中82%的舍瑞替尼母體化合物為主要的循環(huán)組分。

5.3.5 排泄 單次口服放射性標(biāo)記的舍瑞替尼750 mg，大便中回收92.3%劑量，其中68%為未變化母體化合物；尿中回收1.3%劑量。

5.4 群體藥動(dòng)學(xué) 年齡、性別、種族和體質(zhì)量對(duì)舍瑞替尼全身接觸藥物沒有臨床上重要影響。

5.4.1 肝功能不全 舍瑞替尼主要通過(guò)肝臟消除，肝功能損傷可能增加藥物的接觸量。尚未對(duì)中度至重度肝損傷患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)研究。基于對(duì)48例有輕度肝受損傷患者群體(總膽紅素≤正常值上限和AST>正常值上限，或總膽紅素>(1.0～1.5)倍正常值上限和AST無(wú)具體數(shù)值限制)和254例正常肝功能(總膽紅素≤正常值上限和AST≤正常值上限)，進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析，表明輕度肝損傷患者和肝功能正常者對(duì)藥物接觸量相似。

5.4.2 腎功能不全 尚未對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)研究。舍瑞替尼通過(guò)腎臟消除較少(只占單次口服給藥量的1.3%)。對(duì)97例輕度腎功能損害(肌酐清除率= 60～90 mL·min-1，22例中度腎功能不全(肌酐清除率=30～60 mL·min-1)和183例腎功能正常者進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)分析，結(jié)果表明，輕度和中度腎損傷和腎功能正?；颊邔?duì)藥物接觸量相似。臨床試驗(yàn)未包括嚴(yán)重腎功能受損患者。

6 臨床研究

一項(xiàng)多中心、非對(duì)照、單組、開放性臨床試驗(yàn)觀察舍瑞替尼的療效。共納入轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性的NSCLC患者163例，均曾接受克唑替尼治療，但病情已進(jìn)展或不能耐受。其體力狀況美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0級(jí)(活動(dòng)能力完全正常)和1級(jí)(能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng))占87%，既往使用克唑替尼治療已發(fā)生進(jìn)展的病例為91%，既往治療≥2次為84%，有腺癌史者為93%。胸外轉(zhuǎn)移包括腦部為60%，肝臟轉(zhuǎn)移為42%和骨轉(zhuǎn)移為42%?；仡櫺跃植繖z驗(yàn)復(fù)審結(jié)果有99%證實(shí)為ALK陽(yáng)性患者。所有患者接受舍瑞替尼750 mg，po，qd。衡量療效主要終點(diǎn)指標(biāo)是按照實(shí)體瘤的近期療效標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)v1.0版，由研究者和盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)雙方分別評(píng)價(jià)患者的客觀緩解率。另一個(gè)指標(biāo)是觀察緩解的持續(xù)時(shí)間。臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果：研究者的評(píng)價(jià)(n=163),總緩解率54.6%,95%CI=47%～62%,其中，完全緩解率1.2%，部分緩解率53.4%；盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)的評(píng)價(jià)(n=163)總緩解率43.6%，95%CI=36%～52%,其中，完全緩解率2.5%,部分緩解率41.1%。持續(xù)緩解中位時(shí)間(個(gè)月)，研究者的評(píng)價(jià)為7.4個(gè)月，95%CI=5.4～10.1個(gè)月；盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)的評(píng)價(jià)為7.1個(gè)月，95%CI=5.6個(gè)月～無(wú)法估量(not estimable,NE)。盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)與研究者兩組評(píng)估分析結(jié)果相似。

7 不良反應(yīng)

7.1 臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng) 臨床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的。臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較，而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。對(duì)累計(jì)255例ALK陽(yáng)性患者服用舍瑞替尼進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，其中，NSCLC患者246例，其他癌患者9例，接受舍瑞替尼750 mg治療，qd。服藥中位時(shí)間為6個(gè)月。NSCLC 腺癌組織學(xué)陽(yáng)性為90%，ECOG體能0或1級(jí)合計(jì)89%，腦轉(zhuǎn)移為49%，既往治療≥2次占67%。59%用舍瑞替尼治療患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而減小劑量。至少10%患者出現(xiàn)頻繁的不良反應(yīng)，導(dǎo)致減小劑量或中斷治療，其中，ALT升高為29%，惡心為20%，AST升高為16%，腹瀉為16%，嘔吐為16%。發(fā)生≥2%其他有臨床意義不良反應(yīng)，包括神經(jīng)病變?yōu)?7% (包括感覺異常、肌肉無(wú)力、步態(tài)障礙、周圍神經(jīng)病變、感覺遲鈍、周圍感覺神經(jīng)病變、感覺障礙、神經(jīng)痛、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、肌張力低下或多發(fā)性神經(jīng)病變等)，此外，有9%患者出現(xiàn)視力障礙[包括視力受損、視力模糊、閃光幻覺、眼調(diào)節(jié)障礙(眼睛瞳孔對(duì)焦距的調(diào)節(jié)障礙)、老花眼或視力下降]，4%出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，3%有心動(dòng)過(guò)緩。

7.2 嚴(yán)重不良反應(yīng) 多中心、非對(duì)照、單組、開放性臨床試驗(yàn)觀察到的發(fā)生率≥2%的嚴(yán)重不良反應(yīng)為痙攣、肺炎、間質(zhì)性肺病/肺炎、呼吸困難、脫水、高血糖和惡心。有5%患者發(fā)生致命性不良反應(yīng)，包括：肺炎(4例)，呼吸衰竭、間質(zhì)性肺病/肺炎、氣胸、胃出血、一般身體健康狀況惡化、肺結(jié)核、心包填塞和膿毒血癥各1例。10%患者因不良反應(yīng)終止治療。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

目前，舍瑞替尼只在美國(guó)批準(zhǔn)上市，美國(guó)諾華制藥公司正在向歐盟和其他國(guó)家提出新藥上市申請(qǐng)，尚未在我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證。在美國(guó)申請(qǐng)2份品種和組合物專利US7893074及US7964592均已授權(quán)，分別于2026年4月25日和2027年1月13日期滿；相應(yīng)中國(guó)專利CN1832929、CN101921236和 CN1788001也已授權(quán)，于2024年8月13日期滿。作為蛋白激酶抑制藥和ALK抑制藥適應(yīng)證申請(qǐng)美國(guó)專利US7893074和US7964592已授權(quán)，至2030年6月29日期滿；相應(yīng)中國(guó)專利CN103641816、CN103641833和CN103458881正在實(shí)審中，若獲得授權(quán)，專利期將分別于2027年11月20日和2032年2月2日期滿。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.038

2014-10-08

2014-11-20

陳本川(1936-)，男，福建廈門人，研究員，從事藥物化學(xué)、藥物信息調(diào)研工作。電話：027-81628580-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R979.1；R734.2

A

1004-0781(2015)01-0134-04