唐瑩瑩(綜述)，成志鋒(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱150001)

17世紀托馬斯-西德納姆認識到高尿酸血癥和痛風的家族遺傳性［1］。然而直到10年之后［2］，人們對痛風的發(fā)病機制關(guān)于單基因變化與腎臟疾病的關(guān)聯(lián)性才有所了解，隨著對痛風及血清尿酸水平相關(guān)基因研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽轉(zhuǎn)運體基因可調(diào)節(jié)血清尿酸水平和痛風的發(fā)病風險［3］，且全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)已經(jīng)識別了大量新的與血清尿酸鹽水平相關(guān)的基因變異體［4］。在美國有830萬人受痛風影響，且痛風與代謝綜合征、心肌梗死、糖尿病、過早死亡有密不可分的聯(lián)系［5-7］。在雙胞胎和家族性研究中，已經(jīng)顯示了高尿酸血癥和腎臟尿酸鹽排泄分數(shù)的遺傳多基因模式［8］，并且其他研究也顯示出血清尿酸鹽水平的遺傳性約為40%［9］?，F(xiàn)進一步闡述遺傳變異體、血清尿酸水平和痛風之間的相關(guān)性。

1 基因關(guān)聯(lián)分析

GWAS中大部分涉及腎尿酸鹽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)及蛋白質(zhì)編碼的新基因都與高尿酸血癥或痛風相關(guān)聯(lián)［10］，這一發(fā)現(xiàn)并不令人吃驚，因為腎臟尿酸鹽排泄的減少會引起90%病例的發(fā)生［11-12］，尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白在腎臟近端小管頂端表達，因其在調(diào)節(jié)尿酸鹽平衡中的作用被稱為“尿酸鹽轉(zhuǎn)運體”［13］，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(glut-9，又名SLC2A9)，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1(T1，又名SLC22A12)，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，溶質(zhì)載體22家族第6成員、第8成員、第11成員和第13成員(SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11 和 SLC22A13 也被稱為 OAT1、OAT3、OAT4和ORCTL-3)［14-18］。幾乎所有轉(zhuǎn)運蛋白的吸收和分泌功能在識別PDZ(Psd-95、Dlg和ZO1)區(qū)域蛋白時終止，例如PDZK1［19］(一種結(jié)構(gòu)域蛋白)。由此可見，PDZK1也是決定血尿酸水平的遺傳因素。

1.1 SLC2A9 SLC2A9基因編碼GLUT-9，其遺傳變異體已在幾個GWAS中被識別，并與血清尿酸鹽水平密切相關(guān)［20］。在這些研究中，SLC2A9是最有意義的血清尿酸鹽遺傳定子;在女性中占3.4%～8.8%，在男性中占0.5% ～ 2.0%［21］。 突 變 子SLC2A9基因功能的喪失會導(dǎo)致血清尿酸水平升高，其特異性已應(yīng)用于德國人、英國人和克羅地亞人疾病的診斷［22］。這些發(fā)現(xiàn)再次印證了GLUT9在近端小管尿酸鹽重吸收中的作用。

人類GLUT-9兩個不同的N端亞型已被確定:GLUT-9a和GLUT-9b(GLUT9ΔN)［23］。這些亞型由5'末端剪接與不同的膜運輸產(chǎn)生。GLUT-9a在基底外側(cè)膜進行交換，而GLUT-9b在頂端膜進行。GLUT-9b信使RNA(mRNA)的表達與血清尿酸水平的密切程度超過 GLUT-9a mRNA的表達［24］，表明GLUT-9b在尿酸鹽內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用強于GLUT-9a。然而，基底外側(cè)膜的表達顯示出GLUT-9a有可能作為近端小管細胞尿酸鹽的排出部位，反之，GLUT-9b可能轉(zhuǎn)運尿酸鹽進入近端小管細胞的頂端膜［25］。

GLUT-9a和GLUT-9b共同表達于肝實質(zhì)細胞、白細胞、腎臟上皮細胞，GLUT-9a表達于軟骨細胞和腸道細胞［26］。GLUT-9在關(guān)節(jié)軟骨細胞的表達暗示了SLC2A9變體在關(guān)節(jié)腔尿酸鹽晶體發(fā)展變化中的重要作用。深化認識了尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白在組織水平的表達可能作為痛風石形成的機制，或誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥。

存在于SLC2A9編碼區(qū)的變異體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，失去功能的變體與家族性高尿酸血癥密切相關(guān)，但對于SLC2A9變體的表型并沒有系統(tǒng)的表述，且SLC2A9引起尿酸鹽體內(nèi)失衡作用的編碼序列，因為基因的連鎖不平衡反應(yīng)并不完全清楚［27］。

1.2 ABCG2 ABCG2基因多態(tài)性與血尿酸水平之間的關(guān)系已在GWAS中證實，并在一些國家的痛風病例中成功復(fù)制［28］。ABCG2屬于ATP超家族的一個多功能的轉(zhuǎn)運體，并且能介導(dǎo)各種物質(zhì)的流向。ABCG2表達在腎臟近曲小管刷狀緣微絨毛處并且在頂膜的分泌中起作用，也在小腸上皮細胞的頂膜及肝臟表達，這提供了腎外尿酸鹽排泄分泌的可能［29］。ABCG2 mRNA水平在人類肝癌細胞中被調(diào)節(jié)，肝癌細胞功能研究可能為這一調(diào)節(jié)機制提供基礎(chǔ)，進一步提高痛風治療的發(fā)展前景［30］。

在白種人和黃種人中，ABCG2和痛風之間的密切關(guān)聯(lián)是由Glu141lys氨基酸位點rs2231142外顯子第5單核苷酸多態(tài)性改變而引起的。一個 GWAS數(shù)據(jù)的 Meta分析顯示，Glu141Lys的變異可引起0.57%血清尿酸的變化，其在男性尿酸水平的聚合作用遠大于女性，并且Glu141Lys的缺失可以引起ABCG2尿酸鹽轉(zhuǎn)運減少53%［31］。血清尿酸水平的升高，可能由尿酸鹽分泌的減少引起不平衡所致。

動脈粥樣硬化風險分析的社區(qū)研究顯示，至少10%的白種人痛風的發(fā)病可歸咎于 Glu141Lys的變化［31］。然而，Glu141Lys風險等位基因的頻率在亞洲人的報道為32%［31］。并且，毛里求斯人和太平洋島居民都有較高的痛風發(fā)病風險，但Glu141Lys的變化僅在西部波利尼西亞人中與痛風緊密相關(guān)［32］。這一現(xiàn)象可能是由東方移民等位基因的變化而引起，也可解釋為何Glu141Lys的變化使白種人痛風發(fā)病率低于黃種人。

1.3 SLC22A12 SLC22A12基因編碼URAT1，一個腎臟近端小管至關(guān)重要的尿酸鹽轉(zhuǎn)運體，在頂端膜尿酸鹽的吸收中起重要作用［33］。研究顯示，SLC22A12rs893006基因多態(tài)性位點的內(nèi)含子與日本男性血尿酸水平升高相關(guān)［33］。其他研究顯示，在SLC22A12的N端有3種不同的多態(tài)性(－788T＞A在啟動子區(qū)，C258T在外顯子1，C436T在外顯子2)皆具有重要意義，并且對德國人的研究顯示其可降低尿酸排泄率［34］。SLC22A12的變異與墨西哥人和亞洲人的痛風發(fā)病相關(guān)聯(lián)。但疾病控制基金會聯(lián)盟的全基因組掃描沒有顯示已知的尿酸鹽轉(zhuǎn)運基因SLC22A12和血尿酸水平之間的聯(lián)系［35］。這種關(guān)聯(lián)的缺失可能歸咎于聯(lián)盟基因芯片對標記轉(zhuǎn)運基因的欠佳。在隨后的14個GWAS Meta分析中證實了SLC22A12與血清尿酸水平相關(guān)聯(lián)［36］。

2 其他相關(guān)性基因變體

在白種人中，一個可復(fù)制的全基因組已經(jīng)驗證了SLC17A3基因與血清尿酸水平及痛風相關(guān)聯(lián)［37］。SLC17A1和SLC17A3分別編碼SLC17A1(也稱NPT1)和SLC17A3(也稱NPT4)。這些蛋白質(zhì)具有依賴性，并對近曲小管頂端膜和頂端膜上尿酸鹽的分泌有特異性。SLC17A1(Arg138Ala)和SLC17A3基因(Va125Phe，Gly279Arg和 Phe378Leu)可引起高尿酸血癥是由于其轉(zhuǎn)運蛋白減少［38］。支架蛋白PDZK1，與SLC22A12(編碼 URAT1)，SLC22A13，SLC5A8，SLC5A12，SLC22A11，SLC17A1和SLC17A3相互作用。由此，PDZK1聯(lián)合轉(zhuǎn)運蛋白URA1(對尿酸鹽的重吸收)和SLC17A1(對尿酸鹽的分泌)潛在地調(diào)節(jié)尿酸鹽的排泄。PDZK1變異體與痛風及血尿酸水平相關(guān)可能是因為其復(fù)雜的調(diào)節(jié)功能。

SLC16A9編碼的MCT9在腎臟表達。一個Meta分析顯示SLC16A9 rs12356193基因多態(tài)性位點與左旋肉毒素的濃度以及血清尿酸水平相關(guān)［39］。

LRRC16A編碼肌球蛋白，一個存在于腎臟和其他上皮組織的蛋白，是肌動蛋白加帽蛋白抑制劑的提供者，肌球蛋白功能紊亂和調(diào)控異常可引起尿酸鹽不能正常的完成轉(zhuǎn)運［40］。

GCKR基因主要在肝臟表達，似乎沒有直接處理腎臟尿酸鹽的功能。在肝臟，GCKR控制葡萄糖激酶，是通過調(diào)節(jié)葡萄糖磷酸化成6-磷酸葡萄糖(一個肝糖合成反應(yīng)和嘌呤合成的前體)［41］。葡萄糖-6-磷酸酶活性的缺乏能引起1型糖原儲積癥(也稱為肝糖原累積癥)，具有高三酰甘油血癥和高尿酸血癥的特性。GCKR rs780094基因多態(tài)性位點可能通過共同的通道影響血清尿酸和三酰甘油水平(與胰島素抵抗相關(guān))［40］。GCKR與胰島素抵抗、血糖水平、三酰甘油水平和C反應(yīng)蛋白相關(guān)。

3 潛在的相關(guān)性基因變體

一些其他的基因與血清尿酸水平或痛風相關(guān)已被證實。冰島的涉及16 000 000個SNPs低頻變體的全基因組序列研究，顯示ALDH16A1的風險等位基因與痛風相關(guān)［2］。然而，ALDH16A1變體是罕見的(冰島人約為1%，白種人＜1%)，并且有望在有限人群中與SLC2A9變異體比較危險特異性［42］。此外，一個新的變體(rs12129861)在1號染色體已經(jīng)被識別并與痛風相關(guān)。其他關(guān)于遺傳多態(tài)性的報道，推斷血清尿酸水平和痛風與 SGK1-SLC2A12、ADRB3、MTHFR、PRKG2、TGFB1相關(guān)［43］。這些基因中的大多數(shù)被認為是候選基因，因為它們一直沒有在大樣本研究中被驗證。

4 血尿酸與心血管疾病及代謝綜合征

血清尿酸水平和痛風與代謝綜合征及心血管患病風險密不可分。但機制并不十分清楚［7］。孟德爾遺傳定律被應(yīng)用于一些GWAS及Meta分析中，以試圖解答這個長期存在的問題。在心血管代謝與血尿酸關(guān)系的發(fā)展中，遺傳性尿酸鹽的獲得被認為是潛在的可變因素［9］。

孟德爾學派的人隨機的分析顯示，遺傳因素決定血清尿酸水平，與血壓、血糖水平、腎臟功能、慢性腎臟疾病和冠心病無關(guān)［7-8］。這些發(fā)現(xiàn)不支持血清尿酸在心血管疾病的發(fā)展或代謝綜合征中的作用。然而，遺傳性尿酸鹽的獲得與痛風有強大聯(lián)系，被確認為因果關(guān)系。同樣的，孟德爾學派的人應(yīng)用貝葉斯法隨機的分析SLC2A9，沒有發(fā)現(xiàn)血清尿酸鹽在代謝綜合征中起作用的證據(jù)［20］。尿酸鹽遺傳變體和心血管及新陳代謝缺乏關(guān)聯(lián)性在GWAS中已經(jīng)顯示。結(jié)果的不同可能由研究設(shè)計的不同導(dǎo)致。

5 結(jié)語

新基因的發(fā)現(xiàn)充分增加了對腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白在這些疾病發(fā)病機制中的了解，并且證實其變體在高尿酸血癥和痛風的致病基因中也扮演重要角色。同時血尿酸水平的升高可能是冠心病的潛在危險因素，且痛風與代謝綜合征和冠心病的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系，然而其因果關(guān)系有待進一步研究證實。未來的研究方向可能包含其他種族變異體的復(fù)制，精確定位和重新排序，功能研究和關(guān)鍵性環(huán)境因子。

［1］Reginato AM，Mount DB，Yang I，et al.The genetics of hyperuricaemia and gout［J］.Nat Rev Rheumatol，2012，8(10):610-621.

［2］Sulem P，Gudbjartsson DF，Walters GB，et al.Identification of low-frequency variants associated with gout and serum uric acid levels［J］.Nat Genet，2011，43(11):1127-1130.

［3］Zhu Y，Pandya BJ，Choi HK.Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population:the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008［J］.Arthritis Rheum，2011，63(10):3136-3141.

［4］Kamatani N，Moritani M，Yamanaka H，et al.Localization of a gene for familial juvenile hyperuricemic nephropathy causing underexcretion-type gout to 16p12 by genome-wide linkage analysis of a large family［J］.Arthritis Rheum，2000，43(4):925-929.

［5］Choi HK，F(xiàn)ord ES，Li C，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout:the Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Arthritis Rheum，2007，57(1):109-115.

［6］Krishnan E，Baker JF，F(xiàn)urst DE，et al.Gout and the risk of acute myocardial infarction［J］.Arthritis Rheum，2006，54(8):2688-2696.

［7］Choi HK，Curhan G.Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease［J］.Circulation［J］.2007，116(8):894-900.

［8］Choi HK，De Vera MA，Krishnan E.Gout and the risk of type 2 diabetes among men with a high cardiovascular risk profile［J］.Rheumatology(Oxford)，2008，47(10):1567-1570.

［9］Vyletal P，Bleyer AJ，Kmoch S.Uromodulin biology and pathophysiology—an update［J］.Kidney Blood Press Res，2010，33(6):456-475.

［10］Merriman TR，Dalbeth N.The genetic basis of hyperuricaemia and gout［J］.Joint Bone Spine，2011，78(1):35-40.

［11］Choi HK，Zhu Y，Mount DB.Genetics of gout［J］.Curr Opin Rheumatol，2010，22(2):144-151.

［12］Yang Q，K ttgen A，Dehghan A，et al.Multiple genetic loci influence serum urate levels and their relationship with gout and cardiovascular disease risk factors［J］.Circ Cardiovasc Genet，2010，3(6):523-530.

［13］Endou H，Anzai N.Urate transport across the apical membrane of renal proximal tubules［J］.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2008，27(6):578-584.

［14］Vitart V，Rudan I，Hayward C，et al.SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration，urate excretion and gout［J］.Nat Genet，2008，40(4):437-442.

［15］Dring A，Gieger C，Mehta D，et al.SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects［J］.Nat Genet，2008，40(4):430-436.

［16］Li S，Sanna S，Maschio A，et al.The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts［J］.PLoS Genet，2007，3(11):e194.

［17］Stark K，Reinhard W，Neureuther K，et al.Association of common polymorphisms in GLUT9 gene with gout but not with coronary artery disease in a large case-control study［J］.PLoS One，2008，3(4):e1948.

［18］Karns R，Zhang G，Sun G，et al.Genome-wide association of serum uric acid concentration:replication of sequence variants in an island population of the Adriatic coast of Croatia［J］.Ann Hum Genet，2012，76(2):121-127.

［19］Dinour D，Gray NK，Ganon L，et al.Two novel homozygous SLC2A9 mutations cause renal hypouricemia type 2［J］.Nephrol Dial Transplant，2012，27(3):1035-1041.

［20］Dinour D，Gray NK，Campbell S，et al.Homozygous SLC2A9 mutations cause severe renal hypouricemia［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21(1):64-72.

［21］Manolescu AR，Augustin R，Moley K，et al.A highly conserved hydrophobic motif in the exofacial vestibule of fructose transporting SLC2A proteins acts as a critical determinant of their substrate selectivity［J］.Mol Membr Biol，2007，24(5/6):455-463.

［22］Nakanishi T，Ohya K，Shimada S，et al.Functional cooperation of URAT1(SLC22A12)and URATv1(SLC2A9)in renal reabsorption of urate［J］.Nephrol Dial Transplant，2013，28(3):603-611.

［23］Bibert S，Hess SK，F(xiàn)irsov D，et al.Mouse GLUT9:evidences for a urate uniporter［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(3):F612-619.

［24］Charles BA，Shriner D，Doumatey A，et al.A genome-wide association study of serum uric acid in African Americans［J］.BMC Med Genomics，2011，4:17.

［25］Urano W，Taniguchi A，Anzai N，et al.Association between GLUT9 and gout in Japanese men［J］.Ann Rheum Dis，2010，69(5):932-933.

［26］Tu HP，Chen CJ，Tovosia S，et al.Associations of a non-synonymous variant in SLC2A9 with gouty arthritis and uric acid levels in Han Chinese subjects and Solomon Islanders［J］.Ann Rheum Dis，2010，69(5):887-890.

［27］Hollis-Moffatt JE，Gow PJ，Harrison AA，et al.The SLC2A9 nonsynonymous Arg265His variant and gout:evidence for a populationspecific effect on severity［J］.Arthritis Res Ther，2011，13(3):R85.

［28］Yamagishi K，Tanigawa T，Kitamura A，et al.The rs2231142 variant of the ABCG2 gene is associated with uric acid levels and gout among Japanese people［J］.Rheumatology(Oxford)，2010，49(8):1461-1465.

［29］Wang B，Miao Z，Liu S，et al.Genetic analysis of ABCG2 gene C421A polymorphism with gout disease in Chinese Han male population［J］.Hum Genet，2010，127(2):245-246.

［30］Phipps-Green AJ，Hollis-Moffatt JE，Dalbeth N，et al.A strong role for the ABCG2 gene in susceptibility to gout in New Zealand Pacific Island and Caucasian，but not Māori，case and control sample sets［J］.Hum Mol Genet，2010，19(24):4813-4819.

［31］Woodward OM，K ttgen A，Coresh J，et al.Identification of a urate transporter，ABCG2，with a common functional polymorphism causing gout［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106(25):10338-10342.

［32］Hosomi A，Nakanishi T，F(xiàn)ujita T，et al.Extra-renal elimination of uric acid via intestinal efflux transporter BCRP/ABCG2［J］.PLoS One，2012，7(2):e30456.

［33］Shima Y，Teruya K，Ohta H.Association between intronic SNP in urate-anion exchanger gene，SLC22A12，and serum uric acid levels in Japanese［J］.Life Sci，2006，79(23):2234-2237.

［34］Graessler J，Graessler A，Unger S，et al.Association of the human urate transporter 1 with reduced renal uric acid excretion and hyperuricaemia in a German Caucasian population［J］.Arthritis Rheum，2006，54(1):292-300.

［35］Tu HP，Chen CJ，Lee CH，et al.The SLC22A12 gene is associated with gout in Han Chinese and Solomon Islanders［J］.Ann Rheum Dis，2010，69(6):1252-1254.

［36］Kolz M，Johnson T，Sanna S，et al.Meta-analysis of 28，141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations［J］.PLoS Genet，2009，5(6):e1000504.

［37］Dehghan A，K ttgen A，Yang Q，et al.Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout:a genome-wide association study［J］.Lancet，2008，372(9654):1953-1961.

［38］Iharada M，Miyaji T，F(xiàn)ujimoto T，et al.Type 1 sodium-dependent phosphate transporter(SLC17A1 Protein)is a Cl(-)-dependent urate exporter［J］.J Biol Chem，2010，285(34):26107-26113.

［39］Nabipour I，Sambrook PN，Blyth FM，et al.Serum uric acid is associated with bone health in older men:a cross-sectional populationbased study［J］.J Bone Miner Res，2011，26(5):955-964.

［40］Yang C，Pring M，Wear MA，et al.Mammalian CARMIL inhibits actin filament capping by capping protein［J］.Dev Cell，2005，9(2):209-221.

［41］Orho-Melander M，Melander O，Guiducci C，et al.Common missense variant in the glucokinase regulatory protein gene is associated with increased plasma triglyceride and C-reactive protein but lower fasting glucose concentrations［J］.Diabetes，2008，57(11):3112-3121.

［42］Morcillo S，Rojo-Martínez G，Martín-Nú ez GM，et al.Trp64Arg polymorphism of the ADRB3 gene predicts hyperuricemia risk in a population from southern Spain［J］.J Rheumatol，2010，37(2):417-421.

［43］Parsa A，Brown E，Weir MR，et al.Genotype-based changes in serum uric acid affect blood pressure［J］.Kidney Int，2012，81(5):502-507.