李敏敏(綜述)，王曉明(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院兒科，上海200240)

呼吸道感染是兒童最常見的疾病，其中肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是社區(qū)獲得性肺炎的常見病原微生物之一，占小兒肺炎的40%以上［1-2］。支原體感染后可表現(xiàn)為陣發(fā)性或連續(xù)性咳嗽、喘息，常伴Ⅰ型超敏反應(yīng)，如過敏性鼻炎、濕疹等，甚至發(fā)展為哮喘［3］。由于支原體感染臨床癥狀多樣化，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，若得不到及時(shí)、有效的治療常導(dǎo)致哮喘患兒病情反復(fù)發(fā)作［4］。近年來，哮喘與支原體感染之間的相關(guān)性已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，現(xiàn)就兩者之間的臨床關(guān)系、發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展予以綜述。

1 對哮喘及MP的認(rèn)識

哮喘是多種細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分共同參與的呼吸道慢性炎癥性疾病。簡言之，哮喘是一種呼吸道高反應(yīng)性疾病，是呼吸道收縮增加，呼吸道分泌物引發(fā)過敏性呼吸道炎癥的結(jié)果［5］。相關(guān)資料報(bào)道，哮喘與遺傳、環(huán)境、感染因素及免疫功能低下有重要關(guān)系［6］。

MP是介于病毒和細(xì)菌之間的一種微生物，其感染發(fā)生率有逐年增加的趨勢［7］。它是一種細(xì)胞外的寄生菌，含脫氧核糖核酸和核糖核酸，無細(xì)胞壁，可通過飛沫傳播，易造成流行，流行周期為3～4年［8］。研究顯示，支原體感染與小兒哮喘的發(fā)生關(guān)系密切，并且可導(dǎo)致血液、神經(jīng)、消化、泌尿、循環(huán)等系統(tǒng)及皮膚的病變［9］。

2 MP感染與兒童哮喘的臨床相關(guān)性

臨床研究表明［10］，支原體感染與哮喘的急性發(fā)作、長期難以緩解或哮喘惡化密切相關(guān)。

MP感染可以誘發(fā)哮喘急性發(fā)作［11］。研究指出［12］，20% 的哮喘患者同時(shí)合并有支原體感染及哮喘惡化;51例首次發(fā)生哮喘患兒中26例確診為支原體肺炎。還有學(xué)者對316例哮喘兒童進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的患兒支原體感染率明顯高于哮喘穩(wěn)定期支原體感染率(23%比7%)，提示支原體在哮喘急性發(fā)作中起一定的作用［13］。

在一項(xiàng)頗具影響力的研究中，Martin等［14］對 55例處于哮喘緩解的成年患者采用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行支原體檢測，其中25例(45%)檢測陽性，健康對照組11例只有1例(9%)檢測陽性。同時(shí)，伴有支原體感染哮喘的兒童在經(jīng)過抗生素治療后，肺功能明顯改善，進(jìn)一步表明支原體感染可引發(fā)哮喘的反復(fù)發(fā)作，使其遷延，久治難愈。

此外，早在20多年前，支原體感染與哮喘惡化臨床相關(guān)的觀點(diǎn)已被提出。1970年，Berkovich等［15］的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，84例哮喘患者中有27例患者的血清學(xué)證據(jù)表明存在支原體或呼吸道病毒感染。Biscardi等［12］指出，在確診哮喘的患者中有20%同時(shí)并發(fā)急性MP感染和哮喘惡化，此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，在51例首次發(fā)作的哮喘患者中，26例明確有支原體感染。因此，基于以上證據(jù)，可以認(rèn)為急性支原體感染是引發(fā)哮喘惡化的重要導(dǎo)火索。

3 支原體誘發(fā)或引起哮喘的機(jī)制

目前，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道MP是引發(fā)小兒哮喘發(fā)作的重要原因［16-17］，然而，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。

3.1 支原體直接損傷呼吸道上皮細(xì)胞 MP不侵入機(jī)體組織與血液，而是在呼吸道上皮細(xì)胞黏附定居，伸出微管插入胞內(nèi)吸取營養(yǎng)、損傷細(xì)胞膜，繼而釋放出核酸酶、神經(jīng)(外)毒素、過氧化氫等，引起細(xì)胞的溶解、上皮細(xì)胞的腫脹與壞死。然而，上皮脫落導(dǎo)致上皮細(xì)胞完整性受損，致使上皮下結(jié)構(gòu)裸露，更易招致過敏原和刺激物的損害，加重黏膜炎癥，引發(fā)呼吸道高反應(yīng)性。總之，支原體破壞上皮細(xì)胞并潛伏在呼吸道上皮形成慢性炎癥刺激，引發(fā)呼吸道高反應(yīng)性，進(jìn)而誘發(fā)哮喘。

3.2 免疫球蛋白E介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng) 支原體作為一種病原體，其可破壞呼吸道上皮細(xì)胞，引發(fā)呼吸道高反應(yīng)性，進(jìn)而誘發(fā)哮喘，同時(shí)支原體又是一種特異性抗原，通過刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體免疫球蛋白E，與致敏靶細(xì)胞受體結(jié)合，釋放組胺、白三烯等炎性介質(zhì)，引起呼吸道平滑肌痙攣，血管通透性增加，導(dǎo)致黏膜水腫和黏液分泌亢進(jìn)，進(jìn)而引起組織的充血、水腫、糜爛等。因此，可得出結(jié)論，在支原體感染誘發(fā)的哮喘中，支原體既是感染源，又是變應(yīng)原［18-19］，而免疫球蛋白E是介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)引起哮喘發(fā)生的重要物質(zhì)［20］。

3.3 細(xì)胞因子和炎性介質(zhì) 一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示［21］，支原體在呼吸道纖毛上皮細(xì)胞的黏附導(dǎo)致細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子影響輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2功能平衡，導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞2分泌更多的白細(xì)胞介素3、白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素13、血管細(xì)胞黏附分子1等細(xì)胞因子及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的生存、成熟、趨化以及白三烯、前列腺素、內(nèi)皮素等一系列炎性介質(zhì)的合成，最終誘發(fā)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和慢性呼吸道炎癥，加重哮喘發(fā)作［22］。因此，細(xì)胞因子水平的改變可能是導(dǎo)致支原體感染發(fā)病的主要機(jī)制。

3.4 宿主體質(zhì) 在引發(fā)哮喘的因素中，MP感染并不是決定性因素，遺傳過敏性體質(zhì)，即特應(yīng)質(zhì)才是重要因素，如多數(shù)哮喘患兒有嬰兒濕疹、過敏性鼻炎和(或)食物、藥物過敏史。而MP感染可誘發(fā)呼吸道高反應(yīng)性，并激活潛在的變態(tài)反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，引起組織充血、水腫，進(jìn)一步誘發(fā)哮喘?？梢哉f，過敏性體質(zhì)是本質(zhì)原因，支原體感染在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步引發(fā)哮喘。

4 哮喘合并支原體感染的臨床表現(xiàn)和治療

臨床研究表明，支原體感染引發(fā)的兒童哮喘應(yīng)注意以下幾個(gè)特征:①中重度喘息合并發(fā)熱、頑固性咳嗽;②胸部X線檢查結(jié)果與體征不一致，即胸部X線片提示肺炎改變，雙肺未及啰音;③喘息發(fā)作合并肺外病變，以神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見［23］;④C反應(yīng)蛋白明顯升高;⑤患者反復(fù)出現(xiàn)喘息或干咳，但對氣管舒張劑不敏感，常規(guī)治療效果不佳。

因此，對無其他明確原因的哮喘患兒，應(yīng)及時(shí)做病原學(xué)檢測。血清學(xué)檢查是目前診斷支原體感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室手段。主要通過檢測MP抗體-免疫球蛋白M(mycoplasma pneumoniaeimmunoglobulin M，MP-IgM)的滴度，尤其是通過測定急性期和恢復(fù)期(2～3周)雙份血清抗體滴度診斷支原體感染。

然而，嬰幼兒MP感染通常是第1次，且抗體的產(chǎn)生過程非常緩慢，預(yù)計(jì)在1～2周的時(shí)間才可以產(chǎn)生MP-IgM，故MP特異性抗體一般呈現(xiàn)陰性。因此，為了提高M(jìn)P感染的查出率，不得不采用其他方法，聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)就是其中一種，其靈敏度高，節(jié)省時(shí)間，僅需要1份血清即可。因此，將聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)與血清抗體滴度的檢測相結(jié)合，可以減少抗生素的不必要使用，減少患兒的藥費(fèi)開支及耐藥菌的產(chǎn)生，更重要的是可以更快為患兒解除痛苦。

因?yàn)槿狈?xì)胞壁，MP對β-內(nèi)酰胺類、糖肽類抗生素天然耐藥，對磺胺類、多黏菌素、利福平也相對不敏感。支原體只對影響蛋白質(zhì)或DNA合成的抗生素，如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類敏感，其中以大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素敏感性、安全性最高，不良反應(yīng)最少，在治療由支原體感染引發(fā)的兒童哮喘中得到廣泛應(yīng)用。因此，一旦明確為支原體感染，首選阿奇霉素，療程一般較長，不少于2周，以免復(fù)發(fā)。

自從2000年起，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP(macrolide-resistant MP，MRMP)就已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)出現(xiàn)。盡管各國的耐藥率不同，但總體來說，其耐藥率普遍增加［24］。雖然MRMP的增加不一定導(dǎo)致臨床患病率的增加，但是其臨床病程似乎有延長的趨勢，并且最近的報(bào)道顯示，MRMP可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥［25-26］。

雖然目前可供選擇的用來治療MRMP感染的抗生素很少，但是Okada等［27］在最近的一項(xiàng)報(bào)道中指出，可以考慮使用米諾環(huán)素或強(qiáng)力霉素。此外，全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素治療MRMP感染也得到廣泛認(rèn)同。然而，在使用這些藥物時(shí)要慎重，一定要在確保安全有效的前提下應(yīng)用于患兒。因此，在臨床實(shí)踐中預(yù)測大環(huán)內(nèi)酯類對MRMP感染的療效是十分重要的。Seo等［28］對MRMP感染在韓國一家三甲醫(yī)院中所占的比例做了相關(guān)研究，并試圖找到一個(gè)可以預(yù)測大環(huán)內(nèi)酯類藥物療效的潛在指標(biāo)。他們發(fā)現(xiàn)，MRMP感染所占的比例超過50%，并且認(rèn)為C反應(yīng)蛋白可幫助醫(yī)師對MRMP感染的患兒作出更好的臨床決策。

5 結(jié)語

支原體感染與哮喘急性發(fā)作、長期難以緩解或哮喘惡化密切相關(guān)，然而，支原體感染臨床癥狀多樣化，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此，臨床上對確診哮喘的患兒應(yīng)及時(shí)做冷凝集及MP-IgM檢測，必要時(shí)聯(lián)合聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)，減少抗生素的不必要使用，如確定為支原體感染，應(yīng)盡早給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染治療，并及時(shí)根據(jù)C反應(yīng)蛋白預(yù)測大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對MRMP感染的療效，及時(shí)調(diào)整用藥方案，早日為患兒減輕痛苦。

［1］He XY，Wang XB，Zhang R，et al.Investigation of Mycoplasma pneumoniae infection in pediatric population from 12，025 cases with respiratory infection［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2013，75(1):22-27.

［2］Nir-Paz R，Abutbul A，Moses AE，et al.Ongoing epidemic of Mycoplasma pneumoniae infection in Jerusalem，Israel，2010 to 2012［J］.Euro Surveill，2012，17(8).pii:20095.

［3］Medina JL，Coalson JJ，Brooks EG，et al.Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin induces pulmonary eosinophilic and lymphocytic inflammation［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46(6):815-822.

［4］Specjalski K.Role of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in the course of asthma［J］.Pneumonol Alergol Pol，2010，78(4):284-295.

［5］Watanabe H，Uruma T，Nakamura H，et al.The role of Mycoplasma pneumoniae infection in the initial onset and exacerbations of asthma［J］.Allergy Asthma Proc，2014，35(3):204-210.

［6］李晶，戴薔蕾.小兒支氣管哮喘急性發(fā)作與肺炎支原體感染的相關(guān)性研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(12):2923-2925.

［7］Michels NM，Chu HW，LaFasto SC，et al.Mast cells protect against airway Mycoplasma pneumoniae under allergic conditions［J］.Clin Exp Allergy，2010，40(9):1406-1413.

［8］Blystad H，Anestad G，Vestrheim DF，et al.Increased incidence of Mycoplasma pneumoniae infection in Norway 2011［J］.Euro Surveill，2012，17(5).pii:20074.

［9］劉洋，李敏，徐佩茹.肺炎支原體肺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.臨床兒科雜志，2011，29(2):196-198.

［10］Nisar N，Guleria R，Kumar S，et al.Mycoplasma pneumoniae and its role in asthma［J］.Postgrad Med J，2007，83(976):100-104.

［11］楊瑛.小兒支氣管哮喘與肺炎支原體感染的關(guān)系研究［J］.河北醫(yī)學(xué)，2011，17(9):1151-1153.

［12］Biscardi S，Lorrot M，Marc E，et al.Mycoplasma pneumoniae and asthma in children［J］.Clin Infect Dis，2004，38(10):1341-1346.

［13］Ou CY，Tseng YF，Chiou YH，et al.The role of Mycoplasma pneumoniae in acute exacerbation of asthma in children［J］.Acta Paediatr Taiwan，2008，49(1):14-18.

［14］Martin RJ，Kraft M，Chu HW，et al.A link between chronic asthma and chronic infection［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，107(4):595-601.

［15］Berkovich S，Millian SJ，Snyder RD.The association of viral and mycoplasma infections with recurrence of wheezing in the asthmatic child［J］.Ann Allergy，1970，28(2):43-49.

［16］唐煒，金勝利，凌亞平.兒童支原體感染與支氣管哮喘相關(guān)性分析［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2012，4(3):236-237.

［17］Takaku Y，Nakagome K，Kobayashi T，et al.Changes in airway inflammation and hyperresponsiveness after inhaled corticosteroid cessation in allergic asthma［J］.Int Arch Allergy Immunol，2010，152 Suppl 1:41-46.

［18］Blanco S，F(xiàn)uenzalida L，Bas A，et al.Comparison of 2 molecular assays and a serologic test in diagnosing Mycoplasma pneumoniae infection in paediatrics patients［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2011，71(4):463-466.

［19］于永川.肺炎支原體感染與兒童哮喘的關(guān)系研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2013(10):258-259.

［20］劉曉麗.小兒支氣管哮喘與肺炎支原體感染的臨床相關(guān)性研究［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2012，32(1):89-91.

［21］Ye Q，Xu XJ，Shao WX，et al.Mycoplasma pneumoniae infection in children is a risk factor for developing allergic diseases［J］.Scientific World Journal，2014，2014:986527.

［22］Lung DC，Chan YH，Kwong L，et al.Severe community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in a 6-year-old boy［J］.Hong Kong Med J，2011，17(5):407-409.

［23］Kashyap S，Sarkar M.Mycoplasma pneumonia:clinical features and management［J］.Lung India，2010，27(2):75-85.

［24］Morozumi M，Takahashi T，Ubukata K.Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae:characteristics of isolates and clinical aspects of community-acquired pneumonia［J］.J Infect Chemother，2010，16(2):78-86.

［25］Atkinson TP，Boppana S，Theos A，et al.Stevens-Johnson syndrome in a boy with macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.Pediatrics，2011，127(6):e1605-1609.

［26］Hsieh YC，Tsao KC，Huang CG，et al.Life-threatening pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae［J］.Pediatr Infect Dis J，2012，31(2):208-209.

［27］Okada T，Morozumi M，Tajima T，et al.Rapid effectiveness of minocycline or doxycycline against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in a2011 outbreak among Japanese children［J］.Clin Infect Dis，2012，55(12):1642-1649.

［28］Seo YH，Kim JS，Seo SC，et al.Predictive value of C-reactive protein in response to macrolides in children with macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.Korean J Pediatr，2014，57(4):186-192.