鄒　穎(綜述)，王學(xué)民，顧　軍(審校)

(1.上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室，上海200443； 2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

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腫瘤壞死因子超家族成員LIGHT及其受體研究進(jìn)展

鄒穎1,2(綜述)，王學(xué)民1※，顧軍2(審校)

(1.上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室，上海200443； 2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

摘要：T細(xì)胞上可誘導(dǎo)表達(dá)的，與單純皰疹病毒(HSV)的糖蛋白D競爭結(jié)合HSV侵入介導(dǎo)物(HVEM)的淋巴毒素類似物(LIGHT)是腫瘤壞死因子超家族的新成員之一，其通過HVEM、淋巴毒素β受體以及誘騙受體3結(jié)合發(fā)揮不同的生物學(xué)功能?？勺钄郒VEM依賴的HSV感染，在T細(xì)胞共刺激、T細(xì)胞亞群的分化增殖、樹突狀細(xì)胞活化、誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。LIGHT參與腫瘤免疫、移植物抗宿主病和多種免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。隨著對(duì)于其研究的深入，有望成為腫瘤和相關(guān)炎性疾病治療的新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：腫瘤壞死因子；共刺激；腫瘤免疫；移植物抗宿主病

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族作為一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞外受體和配體交流網(wǎng)絡(luò)，通過誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡或促進(jìn)細(xì)胞生存，在淋巴器官的形成、免疫細(xì)胞的激活以及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。T細(xì)胞上可誘導(dǎo)表達(dá)的、與單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)的糖蛋白D競爭結(jié)合HSV侵入介導(dǎo)物(herpes virus entry mediator，HVEM)的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)類似物(homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with HSV glycol- protein D for HVEM，a receptor expressed by T lymphocytes，LIGHT)是TNF超家族的第14個(gè)成員；自1998年被發(fā)現(xiàn)以來，LIGHT在T淋巴細(xì)胞活化、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)及腫瘤免疫中的作用日益被認(rèn)識(shí)，對(duì)LIGHT及其受體的相關(guān)研究提示其可能成為腫瘤及T細(xì)胞介導(dǎo)疾病新的治療靶點(diǎn)[1-2]。

1發(fā)現(xiàn)及命名

1998年，Mauri等[3]在研究HSV對(duì)活化的T淋巴細(xì)胞的感染過程中發(fā)現(xiàn)，HVEM可與LTα和相對(duì)分子質(zhì)量為29 000～30 000 的蛋白結(jié)合，并證實(shí)該蛋白不是LTβ或TNF-α，從而發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的TNF超家族成員；實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該細(xì)胞因子可與T細(xì)胞表面的HVEM競爭性結(jié)合HSV的糖蛋白D，從而抑制HSV對(duì)T細(xì)胞的侵入，于是根據(jù)該因子的發(fā)現(xiàn)過程及其功能將其命名為LIGHT。

2染色體定位及基因結(jié)構(gòu)

人類LIGHT基因組定位于19p13.3，其互補(bǔ)DNA可編碼240個(gè)氨基酸，包含1個(gè)位于N端由37個(gè)氨基酸殘基組成的胞內(nèi)區(qū)，1個(gè)由22個(gè)疏水氨基酸組成的跨膜區(qū)和1個(gè)位于C端由181個(gè)氨基酸殘基組成的胞外區(qū)；LIGHT在其C端的受體結(jié)構(gòu)區(qū)與LTβ(34%)、Fas 配體(31%)、4-1BB配體(29%)、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(28%)、LTα(27%)、TNF(27%)以及CD40配體(26%) 具有顯著的同源性[3]。這種同源性反映了LIGHT與上述分子共有的受體結(jié)合特征，即與LTβ相似的LTβ受體結(jié)合部位，與LTα相似的HVEM結(jié)合部位以及與Fas配體和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體相似的誘騙受體3(decoy receptor 3，DcR3)結(jié)合部位。

3受體及其表達(dá)

LIGHT主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞的成熟；還可表達(dá)于單核細(xì)胞和未成熟的樹突狀細(xì)胞，一旦樹突狀細(xì)胞由脂多糖刺激誘導(dǎo)成熟后，LIGHT的表達(dá)便迅速下調(diào)[4]。LIGHT的信使RNA在脾臟、淋巴結(jié)中高表達(dá)，而在外周血淋巴細(xì)胞、結(jié)腸、小腸、骨髓、胸腺和肺中表達(dá)較低；在胎兒的組織器官及內(nèi)分泌腺中則檢測不到LIGHT的表達(dá)；LIGHT在不同組織和細(xì)胞中的選擇性表達(dá)，與其在免疫反應(yīng)中的不同調(diào)節(jié)作用有關(guān)[1]。LIGHT可通過3個(gè)不同的受體，即TNF受體相關(guān)因子2/HVEM、LTβ受體以及DcR3/TR6結(jié)合發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。HVEM廣泛表達(dá)于外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞，與LIGHT的表達(dá)不同，HVEM主要表達(dá)于靜止的T細(xì)胞，T細(xì)胞活化后其表達(dá)下調(diào)，而當(dāng)T細(xì)胞恢復(fù)靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)，其可再表達(dá)；HVEM高表達(dá)于處女及記憶B細(xì)胞，而在生發(fā)中心的活化B細(xì)胞中卻檢測不到[1]。此外，HVEM還廣泛表達(dá)于其他造血細(xì)胞[單核細(xì)胞、未成熟的樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞]和非造血細(xì)胞(實(shí)質(zhì)細(xì)胞)。LIGHT與HVEM的結(jié)合與樹突狀細(xì)胞成熟、T細(xì)胞活化及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)[4]。LTβ受體主要表達(dá)于基質(zhì)細(xì)胞，在部分腫瘤細(xì)胞系(如結(jié)腸癌HT29細(xì)胞系、乳腺癌MCF-7細(xì)胞系、前列腺癌PC-3細(xì)胞系、乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系)也有表達(dá)，在淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞則不表達(dá)[3]。LTβ受體/LTαβ信號(hào)在淋巴組織的形成和維持中發(fā)揮重要作用。LIGHT與LTβ受體結(jié)合所傳遞的信號(hào)可引起細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。DcR3為缺乏穿膜區(qū)的可溶性LIGHT抑制性受體，可表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、激活的人外周血白血病T細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞系(如結(jié)腸癌SW480細(xì)胞)；DcR3可與HVEM或LTβ受體競爭性結(jié)合LIGHT，阻斷由HVEM或LTβ受體介導(dǎo)的生物學(xué)活性，抑制LIGHT介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖和腫瘤細(xì)胞凋亡效應(yīng)，提示腫瘤細(xì)胞表面誘導(dǎo)表達(dá)的TR6，可能與腫瘤免疫逃逸有關(guān)；由此可見，LIGHT與不同受體結(jié)合，可傳遞激活或抑制信號(hào)，在T細(xì)胞活化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用[5]。

4LIGHT及其受體的生物學(xué)功能

4.1對(duì)HVEM依賴的HSV1感染的阻斷作用Mauri等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HVEM-Fc和LTβ受體-Fc可特異性結(jié)合轉(zhuǎn)染了LIGHT互補(bǔ)DNA的HEK293細(xì)胞，證實(shí)了LIGHT與LTβ受體和HVEM的受配體關(guān)系；進(jìn)一步對(duì)HVEM、LIGHT和糖蛋白D1的相互關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)共轉(zhuǎn)染有HVEM、LIGHT及HVEM、糖蛋白D1質(zhì)粒的中國倉鼠卵巢細(xì)胞可顯著抑制病毒的攻擊，而僅轉(zhuǎn)染LIGHT和對(duì)照質(zhì)粒的中國倉鼠卵巢細(xì)胞對(duì)HSV的易患性不增加，表明LIGHT同糖蛋白D1一樣，能干擾HSV1經(jīng)由HVEM對(duì)細(xì)胞的侵入。

4.2對(duì)T細(xì)胞的作用抗原呈遞細(xì)胞上的共刺激分子在T細(xì)胞活化和擴(kuò)增中發(fā)揮著重要的作用。越來越多的證據(jù)提示，抗原呈遞細(xì)胞來源的共刺激信號(hào)可能不是所有環(huán)境中T細(xì)胞活化所必需的，T細(xì)胞受體的交聯(lián)、T細(xì)胞自身表達(dá)的受配體間的相互作用均有可能提供共刺激信號(hào)；LIGHT可通過樹突狀細(xì)胞發(fā)揮T細(xì)胞共刺激作用和抗原呈遞作用[6]。LIGHT可為T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，激活T細(xì)胞，顯著促進(jìn)T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)輔助型T細(xì)胞(T helper cell，Th)1細(xì)胞因子干擾素γ和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生；這種效應(yīng)可特異性地被抗LIGHT抗體、免疫球蛋白或LTβ-Fc完全阻斷，且這種共刺激作用是CD28非依賴性的[7]。LIGHT與多種T細(xì)胞亞群的分化增殖相關(guān)[8]。LIGHT對(duì)CD8+T細(xì)胞活化有著重要意義，運(yùn)用基因剔除小鼠模型與正常小鼠進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，LIGHT-/-CD8+T細(xì)胞在超抗原金黃色葡萄球菌B型腸毒素或白細(xì)胞介素(interleukin,IL)12刺激下的分化增殖能力降低，并且LIGHT-/-CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞強(qiáng)度減弱，分泌細(xì)胞因子TNF-α的能力降低；T細(xì)胞受體刺激的LIGHT-/-CD8+T增殖反應(yīng)受損，而LIGHT-/-CD4+T存在IL-2分泌缺陷[9]。為了進(jìn)一步明確LIGHT對(duì)T細(xì)胞增殖的作用，研究人員誘導(dǎo)了LIGHT轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該小鼠在出生后5～6個(gè)月時(shí)自發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的慢性炎性疾病，其外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞大量增殖，說明T細(xì)胞間的交互作用可促進(jìn)細(xì)胞的活化[10]。LIGHT還與CD4+T細(xì)胞的分化與增殖密切相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，重組LIGHT與抗CD3抗體聯(lián)合可促進(jìn)Th1細(xì)胞的產(chǎn)生；在轉(zhuǎn)入LIGHT轉(zhuǎn)基因淋巴細(xì)胞的人類重組激活基因1-/-小鼠消化道中，T細(xì)胞以Th1細(xì)胞為主[11]。LIGHT轉(zhuǎn)基因小鼠可自發(fā)產(chǎn)生小腸炎癥，該病理過程與IL-23/IL-17軸相關(guān)，提示LIGHT可能在Th17細(xì)胞分化增殖中也發(fā)揮了一定的作用[12]。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)，用LIGHT轉(zhuǎn)基因CD4+T和Treg轉(zhuǎn)入免疫缺陷小鼠，可誘導(dǎo)結(jié)腸炎的發(fā)生，并且LIGHT可促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，提高叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3的表達(dá)水平，而經(jīng)檢測LIGHT促進(jìn)增殖的Treg細(xì)胞功能正常，說明LIGHT可支持Treg細(xì)胞的增殖與功能。

4.3對(duì)樹突狀細(xì)胞的作用人類LIGHT可誘導(dǎo)外周血來源的樹突狀細(xì)胞成熟，LIGHT可促進(jìn)這些成熟的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-12、IL-6和TNF-α，并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的同種異體T細(xì)胞反應(yīng)。以脂多糖刺激經(jīng)干擾素γ預(yù)處理的小鼠骨髓來源的LIGHT缺陷樹突狀細(xì)胞，其產(chǎn)生IL-12的能力降低[14]。因此，LIGHT可能在某種特定條件下對(duì)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)[8]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)是調(diào)節(jié)外周血樹突狀細(xì)胞池容量的關(guān)鍵因素，而在細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)中，LTβ受體信號(hào)對(duì)于調(diào)控淋巴樣組織樹突狀細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非常重要；LIGHT轉(zhuǎn)基因小鼠的次級(jí)淋巴組織中的樹突狀細(xì)胞急劇上升，樹突狀細(xì)胞表面的LTβ受體信號(hào)被多種配體活化而發(fā)揮作用；而HVEM-B、T淋巴細(xì)胞衰減因子在局部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起到平衡調(diào)節(jié)的作用，樹突狀細(xì)胞通過這種集成的信號(hào)回路達(dá)到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)控[15]。

5LIGHT相關(guān)疾病

5.1LIGHT及其受體與腫瘤免疫LIGHT-HVEM通路在調(diào)節(jié)宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，異位表達(dá)的LIGHT在某些腫瘤中可活化腫瘤組織周圍的T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而清除腫瘤[16]。LIGHT生物信號(hào)通過自然殺傷細(xì)胞表面的HVEM促進(jìn)干擾素γ的產(chǎn)生，并且T細(xì)胞表面HVEM的活化可提高T細(xì)胞的激活、腫瘤浸潤和LIGHT表達(dá)性腫瘤的破壞[1]。而早期的研究也發(fā)現(xiàn)，LIGHT可通過表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的LTβ受體和(或)HVEM信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這種作用在干擾素γ存在的條件下尤為顯著[16]。而對(duì)于同時(shí)表達(dá)HVEM和LTβ受體的腫瘤細(xì)胞(如乳腺癌MCF-7、結(jié)腸癌HT29、乳腺癌MDA-MB-231和人子宮頸癌細(xì)胞HT-3)，LIGHT誘導(dǎo)的凋亡作用更為有效。研究發(fā)現(xiàn)，將LIGHT基因轉(zhuǎn)染到乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中，細(xì)胞的生長受到明顯的抑制且具有血清濃度依賴性；將攜帶LIGHT互補(bǔ)DNA的質(zhì)粒注射入p185細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)LIGHT可誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，引起腫瘤的消退[17]。LIGHT活化的LTβ受體在誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，維持腫瘤免疫反應(yīng)微環(huán)境的腫瘤模型中也發(fā)揮著重要作用。LIGHT-LTβ受體網(wǎng)絡(luò)為淋巴樣細(xì)胞和組織周圍細(xì)胞提供了交流通路，受配體的結(jié)合可活化前炎性細(xì)胞因子通路，提供穩(wěn)態(tài)信號(hào)或抑制某些信號(hào)反應(yīng)[18]。Zhu等[19]發(fā)現(xiàn)，LIGHT-/-小鼠局部產(chǎn)生的TNF大幅度降低，提示LIGHT和TNF在局部炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)淋巴結(jié)重構(gòu)中的相互作用。由此認(rèn)為，LIGHT是肥大細(xì)胞產(chǎn)生TNF所必需的，它通過直接或間接的LTβ受體/TNF信號(hào)通路，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和淋巴管重構(gòu)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。LIGHT表達(dá)于腫瘤內(nèi)部，可有效攻克腫瘤的生理及免疫屏障，從而用于腫瘤的治療。瘤內(nèi)表達(dá)的LIGHT可募集瘤內(nèi)免疫細(xì)胞，活化獲得性免疫，從而抑制原發(fā)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移；LIGHT通過活化腫瘤基質(zhì)細(xì)胞表面的LTβ受體，募集瘤內(nèi)免疫細(xì)胞，上調(diào)趨化因子及黏附分子，從而引導(dǎo)處女T細(xì)胞到達(dá)腫瘤環(huán)境中；LIGHT還通過與HVEM結(jié)合，進(jìn)一步擔(dān)任T細(xì)胞活化的重要共刺激分子角色[2]。LIGHT募集免疫細(xì)胞并啟動(dòng)處女T細(xì)胞的功能在腫瘤免疫治療中有著重要的意義[8]。原位的腫瘤抗原越多，其引發(fā)的免疫反應(yīng)越有效且特異性越高；腫瘤抗原部位廣泛的特異性處女T細(xì)胞的募集可產(chǎn)生更大范圍的免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)在某些抗原不能由抗原呈遞細(xì)胞交叉呈遞抗原時(shí)尤為重要；同時(shí)也不需要啟動(dòng)其他的處女T細(xì)胞通過旁路淋巴結(jié)到達(dá)腫瘤位置；而由于LIGHT的共刺激與活化，T細(xì)胞的活化閾值降低，并更有效地作用于原位腫瘤抗原[20]。Finn[21]將表達(dá)LIGHT的腺病毒注射入腫瘤內(nèi)，從而獲得了LIGHT在腫瘤內(nèi)部的成功表達(dá)，這有望成為LIGHT用于腫瘤治療的有效手段。

5.2LIGHT與GVHD及同種異體移植GVHD是同種異體造血干細(xì)胞移植后最主要的并發(fā)癥。其機(jī)制在于供體的免疫活性T細(xì)胞與基因截然不同的宿主反應(yīng)并發(fā)生攻擊，因此，阻斷T細(xì)胞信號(hào)通路從而抑制其免疫反應(yīng)，是預(yù)防GVHD發(fā)生的可行方案。LIGHT作為一種T細(xì)胞功能共刺激因子，在GVHD中發(fā)揮著重要作用，是一個(gè)新的GVHD治療靶點(diǎn)[22-23]。在LIGHT或HVEM缺陷T細(xì)胞的小鼠模型中，同種異體抗宿主的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性完全喪失；而在對(duì)小鼠進(jìn)行骨髓移植時(shí)，同時(shí)移植LIGHT或HVEM基因剔除的T細(xì)胞，其移植后的存活時(shí)間明顯延長；并且用HVEM單克隆抗體處理小鼠后，其GVHD反應(yīng)明顯改善[24]。因此，LIGHT可能是通過HVEM信號(hào)通路對(duì)T細(xì)胞發(fā)揮作用。LIGHT的共刺激活性對(duì)于實(shí)體器官移植同樣有意義。在心臟同種異體移植模型中，野生型小鼠移植后的存活時(shí)間約為1周，而LIGHT缺陷宿主較其可延長3～4 d；在皮膚移植中，LIGHT-/-CD28-/-小鼠在同種異體移植后可長時(shí)間存活；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LIGHT-/-小鼠脾細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力較正常脾細(xì)胞降低，在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中產(chǎn)生的干擾素γ、IL-2、IL-4和IL-10也顯著降低[24]。在主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類和Ⅱ類分子錯(cuò)配的腸GVHD模型中，運(yùn)用LTβ受體-Fc 和HVEM-免疫球蛋白融合蛋白，可有效降低CD4T淋巴細(xì)胞的分化和干擾素的產(chǎn)生，減少GVHD的產(chǎn)生[25]。

5.3LIGHT與炎癥性腸病大量證據(jù)表明，LIGHT是一種黏膜炎癥和炎癥性腸病的重要介質(zhì)[26]。如前所述，LIGHT基因定位于19p13.3，而該區(qū)域與克隆病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。此外，在炎癥性腸病患者體內(nèi)成熟的CD4+T細(xì)胞和黏膜T細(xì)胞內(nèi)，檢測到LIGHT的高表達(dá)；而在克隆病患者的小腸中，LIGHT的表達(dá)量也顯著升高；在LIGHT轉(zhuǎn)基因小鼠，可自發(fā)產(chǎn)生多器官炎癥，尤其是嚴(yán)重的腸道炎癥[25]。LIGHT誘發(fā)炎癥性腸病的機(jī)制目前尚不完全清楚。腸道的屏障功能在解剖學(xué)上包括前上皮屏障和上皮緊密連接，以阻止大分子和細(xì)菌的穿透。LIGHT與干擾素γ協(xié)同作用，可活化腸道上皮LTβ受體信號(hào)，通過細(xì)胞支架與胞吞機(jī)制，導(dǎo)致腸道屏障功能障礙[25]。此外，LIGHT還可與腸道LTβ受體和HVEM結(jié)合，通過天然免疫與獲得性免疫機(jī)制誘發(fā)腸道炎癥[26]。LIGHT打破腸道環(huán)境正常免疫耐受的機(jī)制還有待進(jìn)一步探索，而封閉LIGHT信號(hào)通路以治療炎癥性腸病的臨床研究也在進(jìn)展之中。

5.4LIGHT與動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)過程，研究發(fā)現(xiàn)，LIGHT廣泛存在于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的各種細(xì)胞及血小板中[27]。LIGHT可在組成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大部分細(xì)胞中表達(dá)，其中在泡沫細(xì)胞上表達(dá)水平最高，其次為內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等。LIGHT可誘導(dǎo)多種細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，增加內(nèi)皮細(xì)胞蛋白酶激活受體2的表達(dá)，同時(shí)可協(xié)同蛋白酶激活受體2作用，增加內(nèi)皮細(xì)胞致動(dòng)脈粥樣硬化因子釋放；此外，LIGHT可增加組織因子及纖溶酶原激活物抑制物1在巨噬細(xì)胞的表達(dá)，從而促進(jìn)血栓形成，而血栓又可反過來增加LIGHT的表達(dá)，兩者互相作用，形成了一個(gè)惡性循環(huán)[28]。

6小結(jié)

LIGHT通過與其受體HVEM、LTβ受體和DcR3作用，參與多種免疫反應(yīng)。LIGHT在腫瘤中可發(fā)揮免疫治療作用，而在某些疾病(如GVHD、炎癥性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化)中又可促進(jìn)疾病的發(fā)生。LIGHT發(fā)現(xiàn)以來的大量研究不僅能揭示它的重要生物學(xué)性能，也為相關(guān)疾病的治療提供了新思路。對(duì)LIGHT參與相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的更深入研究，有望為上述疾病的治療提供更多有效的治療手段。

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Research Advances in LIGHT and Its ReceptorsZOUYing1,2,WANGXue-min1,GUJun2.(1.Skin&CosmeticResearchDepartment,ShanghaiSkinDiseaseHospital,Shanghai200443，China； 2.DepartmentofDermatology,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433，China)

Abstract:Homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with herpes simplex virus(HSV) glycol-protein D for the herpes virus entry mediator(HVEM)，a receptor expressed by T lymphocytes(LIGHT) is a newly discovered member of the tumor necrosis factor superfamily,which regulates T cell immune responses by signaling through the HVEM,the lymphotoxin β receptor(LTβR) and decoy receptor 3.LIGHT can block HVEM dependent HSV infection,playing an important role in T cell co-stimulation signals,the differentiation and proliferation of T cell subset,activation of dendritic cell and regulation apoptosis of tumor cell.LIGHT is involved in the antitumor immunity,graft versus host disease(GVHD),and pathogenesis of multiple immunity diseases.These results provide an encouraging profile for LIGHT as a potential target for treatment of the tumors and immunity diseases.

Key words:Tumor necrosis factor； Costimulation； Antitumor immunity； Graft-versus-host disease

收稿日期：2014-12-18修回日期：2015-04-13編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題計(jì)劃(201440366)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.021

中圖分類號(hào)：R392.11

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3902-04