施曉紅

摘 要 糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計(jì)，2013年全球20～79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達(dá)3.82億，預(yù)計(jì)到2035年，患者人數(shù)將達(dá)5.92億。中國(guó)糖尿病患者數(shù)為9840萬(wàn)，居全球首位，到2035年將達(dá)1.43億。無(wú)論1型或2型糖尿病，DPN發(fā)生率均很高，據(jù)調(diào)查60%～90%的糖尿病患者發(fā)生DPN。目前非外傷性截肢患者的50%～75%由DPN造成。近年來(lái)，研究認(rèn)為DPN是由多種因素包括遺傳因素引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂、血管異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激及免疫損傷所致，本文綜述DPN的病因及可能的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)鍵詞 糖尿病 周圍神經(jīng)病變 氧化應(yīng)激 炎癥 腫瘤壞死因子

中圖分類號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）02-0003-05

Research of the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy

SHI Xiaohong

（Department of Endocrinology， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications of diabetes. According to the latest statistics of the International Diabetes Federation， the global prevalence of diabetes for the adults aged 20 to 79 was 8.3% in 2013 and the number of the patients reached 382 million， and will reach 592 million by 2035. The number of the diabetic patients was 98.4 million in China， ranking first in the world， and it will reach 143 million by 2035. Whether type 1 or type 2 diabetes， the incidence of DPN is high. According to the survey， 60% to 90% of the diabetic patients had DPN. Currently， 50% to 75% of the patients with non-traumatic amputation are due to DPN. In recent years， the research suggests that DPN is caused by many factors， including sugar， fat and protein metabolic disorders， vascular abnormalities， neurotrophic factors deficiency， oxidative stress and immune damage. This article reviews the etiologies and possible mechanisms of DPN.

KEY WORDS diabetes； diabetic peripheral neuropathy； oxidative stress； inflammation； tumor necrosis factor

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計(jì)，2013年全球20～79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達(dá)3.82億，預(yù)計(jì)到2035年，患者人數(shù)將達(dá)5.92億[1]。中國(guó)糖尿病患者數(shù)為9840萬(wàn)，居全球首位，到2035年將達(dá)1.43億。無(wú)論1型或2型糖尿病，DPN發(fā)生率均很高，據(jù)調(diào)查，60%～90%的糖尿病患者發(fā)生DPN[2]。目前，非外傷性截肢患者的50%～75%由DPN造成。近年來(lái)，研究認(rèn)為DPN是由多種因素包括遺傳因素引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂、血管異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激及免疫損傷所致，本文綜述DPN病因及可能的發(fā)病機(jī)制。

1 代謝紊亂導(dǎo)致毒性作用

1.1 高血糖毒性

高血糖是DPN病變的發(fā)病基礎(chǔ)，長(zhǎng)期慢性高血糖可引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激發(fā)多元醇、己糖胺、蛋白激酶C（PKC）通路和增加細(xì)胞內(nèi)外糖基化終末產(chǎn)物。這些物質(zhì)的異常增加又激活了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變基因表達(dá)及蛋白質(zhì)功能，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等細(xì)胞功能障礙，最終引發(fā)血管通透性異常、神經(jīng)纖維血液供應(yīng)障礙、神經(jīng)纖維壞死或減少，導(dǎo)致DPN。

1.2 山梨醇/醛糖還原酶通路

高血糖時(shí)，正常糖酵解過(guò)程受阻，糖不能經(jīng)正常途徑分解，激活山梨醇通路。醛糖還原酶可促使高濃度葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，然后再被山梨醇脫氫酶轉(zhuǎn)為果糖，并使半乳糖轉(zhuǎn)化為衛(wèi)茅醇。而山梨醇、衛(wèi)茅醇及果糖都是高滲物質(zhì)，在神經(jīng)組織內(nèi)積聚過(guò)多時(shí)可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，造成水、鈉潴留，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性、壞死。同時(shí)，山梨醇在細(xì)胞內(nèi)大量積聚，造成神經(jīng)組織對(duì)肌醇攝取減少，最終使Na+-K+-ATP酶的活性下降，使神經(jīng)細(xì)胞生理功能降低，傳導(dǎo)速度減慢。另外，多元醇途徑的過(guò)度活化還會(huì)消耗胞質(zhì)中還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以及還原型谷胱甘肽（GSH），使細(xì)胞易受自由基損傷[3]。

1.3 非酶促蛋白糖基化

葡萄糖與蛋白質(zhì)分子非酶促聚合，形成糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），AGEs對(duì)細(xì)胞的毒性作用是通過(guò)與其特異性受體即糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合實(shí)現(xiàn)。AGE和RAGE結(jié)合后，引發(fā)一連串的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下游通路，可以增加巨噬細(xì)胞吞噬神經(jīng)髓磷脂、上調(diào)各種核因子（NF）如NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)基因、阻止NO依賴的擴(kuò)血管和抗凝作用等[4]。對(duì)DPN患者行神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)，晚期AGEs主要沉積于神經(jīng)組織的軸突和髓鞘，其蓄積引起巨噬細(xì)胞特異性識(shí)別和攝取增加，造成神經(jīng)細(xì)胞節(jié)段性脫髓鞘，破壞髓鞘完整性。在高血糖時(shí)，蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生的非酶糖基化，有可能改變蛋白活性和DNA完整性，從而影響蛋白和細(xì)胞功能。

1.4 脂代謝異常

由于糖尿病患者胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏，使脂肪分解加速而利用率減慢，導(dǎo)致神經(jīng)組織脂代謝紊亂，如神經(jīng)的脂質(zhì)合成異常和構(gòu)成髓鞘的脂質(zhì)比例異常、亞油酸轉(zhuǎn)化障礙、施旺細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度沉積等，這些變化早期就可引起神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。脂代謝紊亂可以影響肌醇磷脂代謝，使其產(chǎn)物三磷酸肌醇和二酰甘油水平降低，兩者作為第二信使，其調(diào)控細(xì)胞增殖功能也發(fā)生紊亂，DNA合成受抑，細(xì)胞增殖活力下降[5]。

1.5 己糖胺通路

己糖胺通路是機(jī)體正常糖代謝途徑之一，在全身各組織中廣泛存在，正常情況下僅1%～3%的葡萄糖進(jìn)入該通路。高血糖時(shí)線粒體活性氧（ROS）產(chǎn)生增多，抑制了3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）活性，導(dǎo)致氧化代謝產(chǎn)物堆積，其中6-磷酸果糖累積為6-磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）提供了更多的作用底物，從而使己糖胺通路增強(qiáng)[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，己糖胺通路的激活，促發(fā)了進(jìn)行性的細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持喪失。此外，己糖胺通路還可促使致病性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的表達(dá)增加，從而參與DPN的發(fā)生。

1.6 PKC通路

高血糖時(shí)ROS增多抑制了GAPDH活性，從而導(dǎo)致磷酸二羥丙酮（DHAP）向二酯酰甘油（DAG）轉(zhuǎn)化增加，進(jìn)而激活PKC途徑。PKC通路激活可影響一系列血管功能，包括誘導(dǎo)纖維連接蛋白、層黏連蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的合成增加，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)堆積[7]。PKC還可抑制NO合成酶，增加血栓素A2、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ及纖溶酶原激活物抑制因子1（PAI-1）的活性和濃度，造成血管舒張功能障礙和高凝狀態(tài)形成。PKC活化后會(huì)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），從而磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，繼而改變基因表達(dá)。這些生物效應(yīng)均參與了DPN的發(fā)病過(guò)程。

2 氧化應(yīng)激

高血糖作用產(chǎn)物糖胺自身氧化可產(chǎn)生大量自由基。另外，高血糖可引起血液黏稠度增高、組織缺血、缺氧，產(chǎn)生更多氧自由基，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。同時(shí)，葡萄糖氧化可損壞線粒體電子傳遞鏈，從而產(chǎn)生大量的超氧化物和過(guò)氧化氫。超氧化物結(jié)合氮氧后會(huì)攻擊或擾亂蛋白質(zhì)和脂類，超氧化物還可以攻擊鐵硫中心的數(shù)種蛋白而抑制關(guān)鍵酶，包括呼吸鏈中的復(fù)合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶。

在體內(nèi)、外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高血糖可引起細(xì)胞內(nèi)ROS生成增加，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性降低，阻滯神經(jīng)節(jié)去極化，因而減慢了神經(jīng)傳導(dǎo)速度；另外，ROS還可通過(guò)降低NO合成及其生物學(xué)活性，或減少舒張血管作用的前列腺素生成，而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降[8]。ROS可活化許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，如TNF-α、TGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，引起血管基底膜增厚，新生血管形成，使管腔狹窄和血管閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜血流減少，引起神經(jīng)內(nèi)膜缺血和缺氧，從而損傷神經(jīng)元和施旺細(xì)胞，最終使神經(jīng)變性。氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTF）減少，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，從而減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力。

3 營(yíng)養(yǎng)因子缺乏

NTF是機(jī)體產(chǎn)生的能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化的一類蛋白質(zhì)因子，具有引起神經(jīng)元形態(tài)差異、加強(qiáng)神經(jīng)再生和刺激神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)等生理特征。它們由敏感神經(jīng)元的靶組織釋放，與特殊受體結(jié)合后，通過(guò)軸索逆向轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞體，可減少神經(jīng)變性、刺激軸突生長(zhǎng)以及促進(jìn)神經(jīng)再生。研究發(fā)現(xiàn)DPN患者和大鼠中多種NTF合成減少，可能參與了DPN的發(fā)病機(jī)制。

3.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

NGF是一種多肽物質(zhì)，是NTF家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究最深入的一類生長(zhǎng)因子，主要存在于交感神經(jīng)元及部分感覺(jué)神經(jīng)元所分布的靶區(qū)域內(nèi)，能誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)合成、蛋白磷酸化、甲基化以及類似Ras蛋白的基因表達(dá)所需酶的合成，這是維持這些神經(jīng)元正常功能所必需。

DPN最常累及的是感覺(jué)神經(jīng)和交感神經(jīng)，這恰與NGF作用的組織相吻合，提示DPN可能與NGF密切相關(guān)。給新生鼠注射NGF抗體，可以觀察到交感神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目、大小及蛋白含量均減少。若給母鼠注射NGF抗體，則可導(dǎo)致其子鼠在胚胎期背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失，而無(wú)感覺(jué)神經(jīng)生長(zhǎng)，提示NGF對(duì)交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)的生長(zhǎng)發(fā)育和結(jié)構(gòu)功能維持必不可少。此外，NGF還有促進(jìn)細(xì)胞分化及創(chuàng)傷愈合的作用。NGF受體有兩種，一種為低親和力的p75型，另一種為高親和力的TrkA型。研究發(fā)現(xiàn)NGF在DPN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。首先，DPN的發(fā)生與NGF及其受體等蛋白表達(dá)減少關(guān)系密切。有報(bào)道糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中NGF mRNA及蛋白水平明顯降低，背根神經(jīng)節(jié)中TrkA和p75蛋白表達(dá)亦減少，受NGF調(diào)控的一些基因表達(dá)產(chǎn)物，如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的表達(dá)也大幅度減少[9]。其次，DPN時(shí)外周神經(jīng)再生受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)損傷后，p75型受體在施旺細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)延遲、表達(dá)減少，可能直接影響軸突髓鞘形成和軸突再生。有研究表明，將NGF通過(guò)單純皰疹病毒基因轉(zhuǎn)錄至鏈脲菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的背根神經(jīng)結(jié)內(nèi)，可增加NGF產(chǎn)生，從而抵抗DPN。有Ⅱ期臨床研究用rhNGF治療250例DPN患者，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者冷覺(jué)閾值有明顯改善，對(duì)熱、痛覺(jué)有臨界改善，而其他只有改善趨勢(shì)，證實(shí)NGF對(duì)DPN有治療作用[10]。

3.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子

胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factors，IGFs）是一類具有胰島素樣作用的生長(zhǎng)因子，其受體廣泛存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)、促進(jìn)胚胎發(fā)育的作用[11]。IGFs分I型和II型，IGF-I可以增加神經(jīng)絲的合成，決定軸突和微管結(jié)構(gòu)，形成軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，在DPN大鼠坐骨神經(jīng)功能改變以前，其IGF-I的表達(dá)已減少，并觀察到神經(jīng)中IGF-I受體下調(diào)，提示IGF-I的mRNA和蛋白含量減少與大鼠周圍神經(jīng)的電生理和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)IGF治療，可使原本減少的線粒體電子傳遞鏈增多，從而使更多的線粒體膜去極化以及合成更多的ATP。腓腸神經(jīng)鞘內(nèi)注射IGF-I可以使神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)，萎縮的有髓感覺(jué)軸突逆轉(zhuǎn)。這些都表明IGF-I與DPN的發(fā)生有關(guān)。

3.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（neurotrophin-3，NT-3）是支持大直徑感覺(jué)神經(jīng)元的一種營(yíng)養(yǎng)因子，能維持本體感覺(jué)和粗觸覺(jué)（機(jī)械感受）。NT-3通過(guò)3-磷酸肌醇激酶通路的活化作用調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元基因表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜電位起到營(yíng)養(yǎng)交感神經(jīng)元和大纖維感覺(jué)神經(jīng)元的作用。NT-3合成減少及其高親和力受體表達(dá)減少都有可能導(dǎo)致DPN發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠骨骼肌中NT-3基因表達(dá)下降，而補(bǔ)充外源性NT-3可恢復(fù)感覺(jué)神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度。

4 微血管損害

周圍神經(jīng)由一系列縱橫交錯(cuò)的血管網(wǎng)供血，稱為神經(jīng)滋養(yǎng)血管。神經(jīng)外膜、神經(jīng)內(nèi)膜以及神經(jīng)束膜內(nèi)維管束間的血管緊密交聯(lián)。微血管病變所致的神經(jīng)缺血、缺氧是導(dǎo)致DPN的重要因素。維持神經(jīng)纖維功能正常，不僅與神經(jīng)元正常的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，還與神經(jīng)纖維，特別是末梢神經(jīng)纖維的血液供應(yīng)密切相關(guān)，因?yàn)樵诮M織缺血壞死的同時(shí)亦伴隨神經(jīng)纖維萎縮。在糖尿病早期，甚至在糖耐量降低時(shí)期，神經(jīng)纖維束膜內(nèi)的毛細(xì)血管已經(jīng)存在損傷。在DPN中，神經(jīng)外膜血管出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)異常包括動(dòng)脈變細(xì)、靜脈擴(kuò)張、動(dòng)靜脈分流和新生血管形成，并伴有毛細(xì)血管壁基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生、透明變性和去神經(jīng)支配。穿神經(jīng)束膜血管亦顯示出去神經(jīng)支配。神經(jīng)外膜和束膜的動(dòng)脈壁上有著豐富的交感神經(jīng)末梢，而糖尿病患者神經(jīng)滋養(yǎng)血管上的神經(jīng)末梢發(fā)生退行性改變，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜血流的神經(jīng)調(diào)節(jié)受損。在實(shí)驗(yàn)性DPN模型中，應(yīng)用VEGF治療后病變可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入VEGF基因后病變部位的血管數(shù)和血流量可恢復(fù)至正常水平，同時(shí)VEGF的高表達(dá)促進(jìn)了大、小纖維周圍神經(jīng)功能恢復(fù)，這也說(shuō)明微血管損害在DPN發(fā)病中的作用[12]。

5 免疫因素

由于遺傳背景的差異，部分DPN患者可能更易發(fā)生自身免疫紊亂，因此類似的血糖水平和病程對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響也會(huì)有所不同。正常情況下，血-神經(jīng)屏障的保護(hù)作用使循環(huán)中的T細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)，長(zhǎng)期高血糖可破壞神經(jīng)血管屏障，同時(shí)神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化后其抗原性發(fā)生改變，血循環(huán)或組織中的單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞可特異性識(shí)別糖基化的神經(jīng)髓鞘、暴露的外周神經(jīng)抗原或胰腺和外周神經(jīng)共同抗原，吞噬后可引起神經(jīng)髓鞘脫失和自身抗原成分的進(jìn)一步暴露。同時(shí)，活化的免疫細(xì)胞可過(guò)度表達(dá)一系列細(xì)胞因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）等，這些細(xì)胞因子一方面對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞存在毒性作用，導(dǎo)致脫髓鞘改變；另一方面刺激單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步分泌炎性物質(zhì)，以放大或間接增強(qiáng)其本身效應(yīng)，形成惡性循環(huán)。Yamakawa等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α？/？糖尿病小鼠與非糖尿病小鼠比較，坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)神經(jīng)功能并無(wú)明顯異常；在注射TNF-α抑制劑英夫利昔后，TNF-α+/+糖尿病小鼠血清和脊髓背根神經(jīng)節(jié)中的TNF-α水平降低，電生理功能和生化缺陷得到改善。我們的研究也證實(shí)，TNF-α在DPN的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用，抑制可溶性TNF融合蛋白（rhTNFR：Fc），可能是預(yù)防或治療DPN的有用治療策略[14]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，環(huán)氧合酶（COX）-2與糖尿病及DPN密切相關(guān)，在糖尿病大鼠胰腺組織和DPN大鼠坐骨神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)升高。高血糖使ROS表達(dá)增加，通過(guò)激活NF-κB使COX-2啟動(dòng)子活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加，進(jìn)而損傷胰島B細(xì)胞[15]。高血糖引起的COX-2信號(hào)通路改變?cè)谔悄虿≈車窠?jīng)功能障礙中起著至關(guān)重要的作用。高血糖可通過(guò)PKC、活性氧和晚期RAGE等多種途徑的活化調(diào)節(jié)COX-2表達(dá)，使COX-2表達(dá)上調(diào)[16]。COX-2活化、表達(dá)上調(diào)后可促進(jìn)前列腺素合成，并激活下游一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和脫髓鞘，最終周圍神經(jīng)功能障礙。COX-2和其后的前列腺素E2的表達(dá)升高能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡分子如Bax、caspase-3、caspase-9等活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[17]。同時(shí)，COX-2自身激活能促進(jìn)活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致雪旺細(xì)胞凋亡[18]。此外，COX-2抑制劑可以改善DPN大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)內(nèi)膜缺血癥狀，對(duì)周圍神經(jīng)起保護(hù)作用。在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生過(guò)程中，由高血糖狀態(tài)引發(fā)的多種原因誘導(dǎo)COX-2產(chǎn)生，從而進(jìn)一步激活其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體損傷。

除了以上常見(jiàn)的、重要的炎癥因子，還有許多炎癥因子如IL-6、干擾素-γ、C反應(yīng)蛋白、黏附因子、IL-1、IL-10、IL-12、MCP-1、脂肪因子等都參與了糖尿病及DPN的發(fā)生過(guò)程，它們的機(jī)制也有待于進(jìn)一步研究闡明?？傊装Y反應(yīng)在糖尿病及DPN的發(fā)生過(guò)程中扮演著重要角色，是造成組織及神經(jīng)損傷的重要原因之一。

目前認(rèn)為DPN的發(fā)生是在遺傳背景基礎(chǔ)上多因素綜合作用的結(jié)果，其中高血糖引起的代謝紊亂是發(fā)病的核心，其他包括氧化應(yīng)激、血管障礙、免疫損傷都是在此基礎(chǔ)上發(fā)生的，所以臨床上對(duì)DPN的治療不能單純控制血糖，還要針對(duì)其他作用機(jī)制。隨著對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制的研究深入，必將能克服這一頑癥。

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（收稿日期：2015-11-09）