周南君(綜述)，秦志均(審校)

(雅安市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 雅安 625000)

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難治性膿毒性休克治療進(jìn)展

周南君(綜述)，秦志均※(審校)

(雅安市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 雅安 625000)

摘要：高劑量血管活性藥物仍難以糾正的頑固性低血壓通常被稱為難治性休克。目前，兒茶酚胺類藥物是改善難治性膿毒性休克患者低血壓、低灌注的一線藥物。隨著兒茶酚胺類藥物使用劑量的加大，其相關(guān)并發(fā)癥顯著增高，影響臨床療效。針對(duì)難治性膿毒性休克患者，在兒茶酚胺類藥物的基礎(chǔ)上尋求新的臨床治療策略，以期改善該類患者低血壓、低灌注狀態(tài)是近年來(lái)重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：難治性膿毒性休克；血管活性藥物；糖皮質(zhì)激素

膿毒性休克晚期頑固性低血壓所致的組織灌注不良與膿毒癥患者病死率密切相關(guān)。難治性膿毒性休克是經(jīng)歷初始液體復(fù)蘇、感染控制、血流動(dòng)力學(xué)支持等治療后組織灌注仍然不足的體現(xiàn)，主要表現(xiàn)為頑固性低血壓，通常定義為使用超過(guò)0.5 μg/(kg·min)去甲腎上腺素(或腎上腺素)后仍不能使低血壓糾正的休克[1]。目前認(rèn)為，難治性休克主要是集大量一氧化氮釋放、血管平滑肌細(xì)胞膜離子通道改變、腎上腺素能受體減敏、血管加壓素耗竭及兒茶酚胺類物質(zhì)的氧化失活等多種機(jī)制共同作用的結(jié)果[2]，治療過(guò)程中通常通過(guò)監(jiān)測(cè)乳酸水平、平均動(dòng)脈壓及血管阻力指數(shù)等指標(biāo)評(píng)估療效和預(yù)后[3]?，F(xiàn)就難治性膿毒性休克的治療進(jìn)展予以綜述，旨在為臨床提供參考。

1血管活性藥物的應(yīng)用

1.1兒茶酚胺類藥物兒茶酚胺類藥物主要通過(guò)興奮患者體內(nèi)腎上腺素能受體，使膿毒性休克患者平均動(dòng)脈壓提高、尿量增加及微循環(huán)障礙狀況得以較快改善，目前雖已被作為治療休克的首選升壓類藥物[1]，但當(dāng)休克處于難治期，單一使用兒茶酚胺類藥物的升壓效果往往不盡如人意[4]。

1.1.1去甲腎上腺素去甲腎上腺素作為休克治療中兒茶酚胺類藥物的代表藥物，主要通過(guò)興奮體內(nèi)α、β受體發(fā)揮心血管興奮效應(yīng)，由于其能顯著增加總體血流動(dòng)力且無(wú)明確心肌耗氧作用，因此去甲腎上腺素優(yōu)于其他兒茶酚胺類藥物被作為治療膿毒性休克更安全、可靠的選擇[5]。但由于難治性休克患者存在兒茶酚胺抵抗，過(guò)大劑量去甲腎上腺素有可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生較大損害(如心肌梗死等)，甚至進(jìn)一步加重了微循環(huán)障礙和多器官功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此難治性休克患者不宜使用超大劑量去甲腎上腺素。Bassi等[4]研究認(rèn)為，過(guò)度加大單一血管活性藥物用量無(wú)益于休克患者的存活率。因此，將0.5 μg/(kg·min)去甲腎上腺素用量定義為控制難治性膿毒性休克目標(biāo)血壓的閾值不僅考慮到其療效性，同時(shí)也考慮到安全性。

1.1.2多巴胺多巴胺提高休克患者平均動(dòng)脈壓主要通過(guò)增加心排血量來(lái)實(shí)現(xiàn)，但對(duì)外周血管阻力有一定影響。目前認(rèn)為，多巴胺治療膿毒性休克的有效率比去甲腎上腺素低，且由于多巴胺可使腎代謝活躍區(qū)外髓層血流降低、增加心率失常等不良事件發(fā)生率、增加呼吸衰竭發(fā)生可能、抑制中性粒細(xì)胞趨化和T淋巴細(xì)胞增殖從而抑制免疫反應(yīng)等原因，因此不作為常規(guī)升壓用藥[6]。多巴胺僅在特殊情況下才可作為去甲腎上腺素的替代，即適用于心律失常風(fēng)險(xiǎn)小的心動(dòng)過(guò)緩患者[1]。受療效及適用范圍的約束，多巴胺在膿毒性休克中的應(yīng)用備受限制。然而，也有研究表明，多巴胺和去甲腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用，根據(jù)患者心臟功能、血容量及體內(nèi)液體分布情況進(jìn)行調(diào)整，能很好地維持早期危重患者的循環(huán)穩(wěn)定，改善臟器功能，可避免大劑量應(yīng)用多巴胺及去甲腎上腺素時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)[7]。

1.2血管加壓素在難治性休克治療中，作為兒茶酚胺類藥物治療基礎(chǔ)上的輔助用藥，血管加壓素近年來(lái)廣受關(guān)注。Dünser等[8]認(rèn)為，在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用血管加壓素可有效改善難治性休克患者平均動(dòng)脈壓、心臟指數(shù)、每搏指數(shù)和左心室心搏做功指數(shù)，并減少去甲腎上腺素使用劑量，其原因可能基于避免了大劑量去甲腎上腺素心臟毒性及致心律失常作用，降低了內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素1等刺激產(chǎn)生的一氧化氮水平而逆轉(zhuǎn)了負(fù)性肌力作用，刺激血管加壓素V1a受體增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加直接引發(fā)正性肌力作用等；此外，血管加壓素還具有改善生理變量(如胃張力、降低心律失常發(fā)生率)的效應(yīng)。然而，血管加壓素劑量的控制是難治性休克治療過(guò)程中的廣泛性難題[9]。

1.2.1特利加壓素特利加壓素化學(xué)名為三甘氨酰賴氨酸加壓素，是一種人工合成的長(zhǎng)效血管加壓素制劑，特利加壓素主要通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌V1受體使血管收縮，致血流從非重要器官向重要器官轉(zhuǎn)移，這種作用比血管緊張素或腎上腺素更為有效且半衰期更長(zhǎng)[10]。由于特利加壓素的縮血管機(jī)制與兒茶酚胺不同，因此在感染所致的難治性休克中，對(duì)兒茶酚胺升壓作用反應(yīng)較差時(shí)可考慮使用特利加壓素。特利加壓素能較好地維持感染性休克患者的動(dòng)脈血壓，Serpa等[11]研究表明，特利加壓素能通過(guò)降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，改善急性呼吸窘迫綜合征和休克患者的氧合功能，與兒茶酚胺類藥物合用有助于患者兒茶酚胺類藥物戒斷，并降低病死率，因而在血管擴(kuò)張性休克中使用特利加壓素安全可行。Rodríguez-Núez等[12]認(rèn)為，連續(xù)注射特利加壓素可改善難治性膿毒性休克患兒血流動(dòng)力學(xué)，從而提高存活率，但與此同時(shí)特利加壓素同樣也存在導(dǎo)致組織缺血的弊端。然而，Svoboda等[13]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)特利加壓素輸注應(yīng)用于難治性膿毒性休克后期管理，并不能有效降低去甲腎上腺素消耗和患者病死率。雖然目前對(duì)特利加壓素應(yīng)用于難治性休克的有效性眾說(shuō)紛紜，但大多數(shù)學(xué)者對(duì)特利加壓素聯(lián)合較低劑量?jī)翰璺影奉愃幬锬軌蛴行Х€(wěn)定難治性膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)持正面態(tài)度，仍認(rèn)為特利加壓素可嘗試應(yīng)用于難治性膿毒性休克的治療。

1.2.2垂體后葉素催產(chǎn)素和加壓素共同構(gòu)成了垂體后葉素的主要成分，其升壓優(yōu)勢(shì)得益于其同時(shí)作用于V1、V2受體達(dá)到增加外周血管阻力、調(diào)節(jié)血漿滲透壓、增加平均動(dòng)脈壓從而減少兒茶酚胺類藥物用量并輔助增強(qiáng)其血管收縮作用[14]。有學(xué)者認(rèn)為，膿毒性休克時(shí)小劑量血管加壓素具有選擇性擴(kuò)血管效應(yīng)，可介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張[15]。膿毒性休克患者嚴(yán)重低血壓引起腎血流灌注不足，是導(dǎo)致患者血乳酸水平增加的重要原因，而乳酸水平是臨床評(píng)價(jià)難治性感染性休克病情程度及預(yù)后的主要指標(biāo)。應(yīng)用兒茶酚胺類縮血管藥物抗休克治療的同時(shí)加用小劑量垂體后葉素，可更好地維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，維持腎血流灌注，提高乳酸清除率，改善患者預(yù)后[16]。韓旭東和黃曉英[17]研究表明，小劑量垂體后葉素聯(lián)合兒茶酚胺可有效降低膿毒性休克患者急性生理與慢性健康評(píng)分及28 d病死率。然而，王燦琴等[18]認(rèn)為，使用垂體后葉素4 h，患者平均尿量明顯增加，肌酐清除率顯著升高；當(dāng)垂體后葉素劑量>0.1 U/min時(shí)，腎動(dòng)脈血流量明顯減少，故垂體后葉素不宜大劑量使用。垂體后葉素的輔助升壓作用雖被廣泛認(rèn)可，但其適宜的使用劑量仍未被明確界定。

2糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

膿毒癥是一個(gè)由大量炎性因子、抗炎介質(zhì)共同參與的復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的綜合征[19]，而糖皮質(zhì)激素憑借其強(qiáng)大的抗炎、平衡免疫等作用無(wú)疑成為了難治性感染性休克治療中的又一輔助用藥，尤以氫化可的松作為首選[1]。小劑量氫化可的松可發(fā)揮免疫平衡作用，增強(qiáng)某些非特異性免疫，增加患者體循環(huán)血管阻力，升高平均動(dòng)脈壓，聯(lián)合使用氫化可的松后低鈉血癥顯著減少，患者住院時(shí)間顯著縮短[20]。Bassi等[4]也認(rèn)為糖皮質(zhì)激素將作為有前途的替代品應(yīng)用于難治性休克。除此之外，Moreno等[21]的試驗(yàn)結(jié)果提示，患者在隨機(jī)接受氫化可的松治療后，各器官功能障礙得以快速改善，尤以改善心血管系統(tǒng)功能障礙最為突出。由于與難治性休克相關(guān)的相對(duì)腎上腺功能不全在膿毒性休克患兒中十分常見(jiàn)，因此提出，糖皮質(zhì)激素除在治療用藥范疇之外，還有可能作為疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估依據(jù)之一[22]。另一方面，由于易誘發(fā)感染加重、治療效果尚不確切及不良反應(yīng)大等原因，糖皮質(zhì)激素在指南中僅被推薦用于經(jīng)充分液體復(fù)蘇及血管活性藥物治療后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定的情況，使用劑量為200～300 mg/d[1]。

3抗感染治療

感染無(wú)疑是膿毒性休克甚至難治性休克最常見(jiàn)的起因，抗菌藥物使用的及時(shí)性和有效性在難治性膿毒性休克治療中的地位毋庸置疑。膿毒性休克早期，有效抗菌藥物使用延遲與患者病死率增加直接相關(guān)[23]。常規(guī)篩查潛在感染、早期病原學(xué)標(biāo)本采集和經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療、抗菌藥物降階梯使用、恰當(dāng)把控抗感染療程、避免長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合用藥等均為膿毒性休克治療的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)處于膿毒性休克甚至難治性膿毒性休克階段，抗感染藥物的使用趨于大膽亦或謹(jǐn)慎仍有待商討[1]。由于革蘭陰性桿菌感染是引起膿毒癥的主要原因，因此臨床上通常比較重視抗革蘭陰性菌治療。研究表明，對(duì)于難治性膿毒性休克患者進(jìn)行抗革蘭陰性菌和抗革蘭陽(yáng)性桿菌聯(lián)合治療，并加強(qiáng)對(duì)患者感染情況的監(jiān)測(cè)能取得較為理想的療效[24]。尤其在粒細(xì)胞缺乏合并膿毒癥的患者中，抗菌藥物早期廣覆蓋顯得更為重要[23]。及時(shí)有效的抗感染治療是從根本上逆轉(zhuǎn)難治性膿毒性休克或避免患者發(fā)展為難治性膿毒性休克的有力措施。

4其他

正性肌力藥物主要通過(guò)選擇性增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排血量達(dá)到維持血壓及改善組織灌注的目的。但由于難治性休克發(fā)生機(jī)制是多系統(tǒng)復(fù)雜的共同作用，正性肌力藥物作用的局限性及其難以預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)使其在膿毒性休克處理指南中推薦強(qiáng)度甚低[1]。部分學(xué)者認(rèn)為，高容量血液濾過(guò)聯(lián)合容量復(fù)蘇可降低難治性膿毒性休克并多器官功能障礙患者動(dòng)脈血乳酸水平、炎性細(xì)胞因子水平、急性生理與慢性健康評(píng)分及全身性感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分，改善患者的預(yù)后[25]。除此之外，他汀類藥物、積極的溫度控制、補(bǔ)充保護(hù)性介質(zhì)、免疫刺激等也被用于難治性膿毒性休克，但仍需要更有力的證據(jù)證實(shí)。

5小結(jié)

目前針對(duì)難治性膿毒性休克的治療尚無(wú)明確、統(tǒng)一的方案。由于血管活性藥物強(qiáng)大的縮血管效應(yīng)能達(dá)到理想的升壓作用，臨床上對(duì)其經(jīng)驗(yàn)性的應(yīng)用逐漸普及，但大劑量血管活性藥物對(duì)組織、器官所產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)難以避免。因此，聯(lián)合應(yīng)用血管加壓素、糖皮質(zhì)激素等有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)和組織灌注，并盡可能減少并發(fā)癥成為目前難治性膿毒性休克治療的有效輔助措施。

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Progress in Treatment of Refractory Septic ShockZHOUNan-jun,QINZhi-jun.(IntensiveCareUnit,TraditionalChineseMedicineHospitalofYa′an,Ya′an625000,China)

Abstract:Refractory shock is usually defined as hypotension that cannot be corrected with high-dose of vasoactive agent.Currently,catecholamines are undoubtedly the first-line drugs to improve hypotension and hypoperfusion of refractory septic shock.Along with the increasing of doses of catecholamines,consequent drug-related-complications would significantly rise,affecting the clinical efficacy.It′s an important and interesting subject to seek more therapeutic strategies to ameliorate hypotension and hypoperfusion of the patients suffering septic shock on the basis of catecholamines.

Key words：Refractory septic shock； Vasoactive agent； Glucocorticoids

收稿日期：2015-02-26修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：雅安市重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(S1430306)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.031

中圖分類號(hào)：R452； R459.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3348-03