胰島素生長(zhǎng)因子-1與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇建龍，宋玉文綜述劉曉謙審校

作者單位： 150001哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)外科

【關(guān)鍵詞】胰島素生長(zhǎng)因子-1；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；腦卒中，缺血性

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.029

收稿日期：(2014-12-31)

腦卒中包括缺血性卒中和出血性卒中,其中缺血性卒中占卒中總數(shù)的70%,缺血腦卒中是指因腦部血液循環(huán)障礙,缺血、缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。生物標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的一個(gè)重要因素受到越來越多的關(guān)注,快速測(cè)量生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展、結(jié)局和病死率能夠?yàn)閮?yōu)化護(hù)理方案以及合理分配醫(yī)療資源提供較早的科學(xué)依據(jù),當(dāng)然對(duì)于卒中患者來說,能夠較早識(shí)別這些標(biāo)志物就能夠?yàn)樽渲谢颊呒皶r(shí)采取使患者受益的干預(yù)措施,從而最大程度的改良預(yù)后[1]。胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)是一種與胰島素具有顯著結(jié)構(gòu)同源性的肽類激素,在過去10年中,已經(jīng)有許多調(diào)查研究表明,血清IGF-1水平能夠影響許多與年齡有關(guān)的疾病,如心血管疾病(CVD)、癌癥等[2]。最近又有大量證據(jù)顯示IGF-1在阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性癡呆、新生兒缺血缺氧等疾病中扮演重要角色[3~5]。在大規(guī)模人群調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)高水平的血清IGF-1與幾種常見的癌癥和帕金森病具有相關(guān)性,而低水平的血清IGF-1與卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血和男性阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)[1]。本文重點(diǎn)對(duì)IGF-1對(duì)缺血性卒中的影響作一綜述。

1IGF-1及其受體

IGF-1、IGF-2、胰島素及其受體(IGF-1R、IGF-2R、IR和混合型受體)共同構(gòu)成了胰島素樣生長(zhǎng)因子家族,當(dāng)在血清中發(fā)現(xiàn)IGF時(shí),它首先被稱為“硫酸鹽化因子”(因?yàn)槠鋮⑴c了軟骨中硫酸鹽的組成),后來又將其名稱改為調(diào)節(jié)素(由于它們能夠介導(dǎo)生長(zhǎng)激素的生理活動(dòng))。1954年又將其定義為“胰島素類似因子”,原因是它能夠增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取能力[1]。IGF-1是一種與胰島素具有同源性的單鏈多肽(含70個(gè)氨基酸),分子質(zhì)量為7.5kDa。它與胰島素有50%的同源性,在人類,IGF-1基因位于第12號(hào)染色體的q22和q23位點(diǎn),而在大鼠,它位于第7號(hào)染色體,先前的研究已經(jīng)表明胰島素樣生長(zhǎng)因子存在2個(gè)亞型,分別為:IGF-1和IGF-2[2]。

IGF-1幾乎在身體的每個(gè)組織都能夠合成,機(jī)體所有類型的細(xì)胞均能產(chǎn)生IGF-1,在外周,肝臟是IGF-1的主要來源,在許多肝外位點(diǎn)通常也有分泌,例如軟骨、胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞、睪丸、卵巢、腦和垂體等,其表達(dá)受生長(zhǎng)激素(GH)調(diào)控,GH能夠刺激IGF-1的產(chǎn)生并且增加其活性。幾乎所有類型的細(xì)胞都能夠?qū)GF-1的信號(hào)通路作出應(yīng)答。因此,IGF-1能夠以自分泌和旁分泌的形式作用于機(jī)體組織和器官。盡管IGF-1具有穿過血腦屏障的能力,但許多報(bào)道已經(jīng)證明中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)本身亦能夠產(chǎn)生IGF-1[6]。IGF-1與胰島素和生長(zhǎng)激素在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和促進(jìn)組織生長(zhǎng)方面有著密切的交互作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在動(dòng)物腦組織中,IGF-1能夠促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng),減少淀粉樣變,而且能夠影響tau蛋白的磷酸化[7]。已經(jīng)有大量的研究發(fā)現(xiàn),IGF-1能夠通過在血清中含量的變化這種負(fù)反饋機(jī)制來調(diào)節(jié)垂體前葉GH基因的特異性表達(dá)。通常這種作用機(jī)制被稱為GH-IGF-1軸。

IGF-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有較高水平的表達(dá),其中以皮質(zhì)、海馬、小腦、腦干和下丘腦最為顯著[8]。同時(shí),已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在大的感覺投射神經(jīng)元、小腦中繼系統(tǒng)以及大腦皮質(zhì)和海馬的非錐體細(xì)胞都有著廣泛的表達(dá)。IGF-1在生理環(huán)境中表達(dá)較低,而在腦組織缺血后形成的半暗帶區(qū)域表達(dá)較高。IGF-I能夠有效刺激多種組織細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化,并抑制細(xì)胞凋亡。其中,IGF-1在大腦的正常發(fā)育和成熟過程中,具有廣泛受體介導(dǎo),進(jìn)而發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、抗凋亡及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用[6]。近年,IGF-1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響受到極大關(guān)注,眾所周知,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能夠促進(jìn)皮質(zhì)神經(jīng)元和樹突的存活以及維持突觸的可塑性。作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一,IGF-1能夠刺激感覺、運(yùn)動(dòng)和交感神經(jīng)元的生長(zhǎng)和分化,并且在成年動(dòng)物中是惟一能夠促進(jìn)感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元再生的生長(zhǎng)因子[1]。

在代謝方面,尤其是糖代謝,構(gòu)成了IGF-1活性的一個(gè)重要方面,IGF的生理活動(dòng)是由特定的膜受體介導(dǎo)的。在體液中,IGF-1與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)具有很高的親和力,IGFBPs能夠與其結(jié)合進(jìn)而調(diào)節(jié)IGF-1的生物活性,同時(shí),IGFBPs在循環(huán)中充當(dāng)IGF-1的載體,并且延長(zhǎng)其半衰期,調(diào)節(jié)IGF-1的活性及生物利用度,攝取循環(huán)中的IGF-1進(jìn)入腦脊液,且二者都能夠通過血腦屏障[7]。同樣,IGF-1的生物利用度也是通過其與IGFBPs的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的,IGF-1與其受體結(jié)合后在體內(nèi)發(fā)揮合成代謝作用,隨著腦脊液流動(dòng)而遍布整個(gè)腦組織,從而影響神經(jīng)元的代謝活動(dòng)[9]。

IGF-1亦是一種主要促進(jìn)神經(jīng)元存活并抑制細(xì)胞凋亡的多效肽,首先,它能夠促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成及增強(qiáng)其活性,二者都能夠促進(jìn)神經(jīng)元的存活及增強(qiáng)大腦可塑性。其次,IGF-1是細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和分化的獨(dú)立調(diào)節(jié)器,并參與神經(jīng)保護(hù)活動(dòng)。此外,IGF-1是惟一能夠被免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[10]。同時(shí)IGF-1也參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)和神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞過程。盡管成人大腦在一定程度上可以產(chǎn)生一定量的IGF-1,但大多數(shù)的IGF-1都是在外周組織中產(chǎn)生的,包括肝臟和其他靶組織。此外,相比于發(fā)育中的大腦,成人腦更依賴于外周組織產(chǎn)生的IGF-1,與其他細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類似,外周產(chǎn)生的IGF-1亦能夠穿過血腦屏障,到達(dá)腦組織。當(dāng)從外周輸注IGF-1阻斷劑后,IGF-1的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用受到抑制。以往的研究表明,外周血中IGF-1能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IGF-1的含量,這一點(diǎn)在神經(jīng)炎性反應(yīng)和神經(jīng)退行性疾病中表現(xiàn)尤為突出[11]。

2IGF-1與神經(jīng)元發(fā)育

IGF-1是一種胰島素樣肽,它參與許多細(xì)胞生理活動(dòng)過程中的活化反應(yīng),尤其在大腦發(fā)育及可塑性方面發(fā)揮重要作用[12]。IGF-1在大腦中最重要的作用是它能夠有效調(diào)控神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和成熟(促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞有絲分裂及DNA的合成),并且調(diào)控神經(jīng)元在不同發(fā)育階段的代謝過程(即促進(jìn)葡萄糖的攝取及蛋白質(zhì)的合成)。在器官發(fā)育的早期,與IGF-1有關(guān)的mRNA在CNS的表達(dá)較低,但它會(huì)在大腦發(fā)育的后期表達(dá)顯著增加。在成年人大腦中,IGF-1表達(dá)仍然很高，特別是在具有大型投射神經(jīng)元的腦區(qū),如小腦、嗅球、下丘腦、海馬、大腦皮質(zhì)和視網(wǎng)膜。另有文獻(xiàn)報(bào)道,IGF-1在腦干和脊髓亦有表達(dá)[10]。IGF-1在體內(nèi)和體外均能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖,并且誘導(dǎo)神經(jīng)前體的分化,體外研究表明,IGF-1及其受體在神經(jīng)元極性的形成及軸突生長(zhǎng)方面發(fā)揮著基礎(chǔ)作用,而這兩方面恰好又是神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育至成熟過程中的2個(gè)關(guān)鍵步驟。此外,體內(nèi)研究表明,當(dāng)體育鍛煉后,神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、分化和樹突的增生均要依靠IGF-1信號(hào)通路進(jìn)行傳導(dǎo),這又從另一方面表明IGF-1在大腦的可塑性方面發(fā)揮重要作用[13]。

在神經(jīng)修復(fù)方面,已經(jīng)有研究證明IGF-1在成人大腦海馬區(qū)域傳入神經(jīng)受到阻滯時(shí),其含量是上調(diào)的,這些研究結(jié)果都證明IGF-1在大腦可塑性發(fā)面發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)制器的作用[12]。GH和IGF-1不僅是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育所必需,同時(shí)在大腦的功能調(diào)節(jié)方面亦發(fā)揮至關(guān)重要作用,GH能夠促進(jìn)成人運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育,這一功能已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用,但是它對(duì)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響直到近期才被確認(rèn)。外周循環(huán)中的IGF-1能夠跨過血腦屏障被轉(zhuǎn)運(yùn)到腦組織,同時(shí)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞也可以合成IGF-1及其受體[8]。然而,外周循環(huán)中的IGF-1與腦組織中的IGF-1的關(guān)系仍然不十分清楚。Han等[14]研究發(fā)現(xiàn),用生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)的侏儒鼠作為模型,通過外周注入GH替代治療的方法,研究在侏儒鼠青春期期間,外周血中的IGF-1對(duì)腦組織中IGF-1水平變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)侏儒鼠海馬中的IGF-1含量受到外周血中IGF-1水平變化的高度影響,更重要的是侏儒鼠腦脊液中IGF-1含量明顯下降,當(dāng)從外周給予GH替代治療后,其腦脊液中IGF-1含量并沒有升高。此外,應(yīng)用芯片和RT-PCR技術(shù)對(duì)基因表達(dá)分析后表明循環(huán)中的IGF-1并不能夠影響海馬中IGF-1及其受體的基因轉(zhuǎn)錄,但是它能夠調(diào)節(jié)那些參與微血管結(jié)構(gòu)和功能形成、大腦發(fā)育、突出塑形的基因的表達(dá),從而潛在的影響到在重要發(fā)育時(shí)期大腦認(rèn)知功能的形成。

研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1在海馬及神經(jīng)的發(fā)育過程中對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)起到調(diào)節(jié)作用,這可能是IGF-1的神經(jīng)修復(fù)機(jī)制之一。Liquitaya-Montiel等[15]用齒狀核被興奮性毒性損傷的成年大鼠模型,通過向側(cè)腦室注入IGF-1,并對(duì)齒狀核的形態(tài)及功能的恢復(fù)情況進(jìn)行觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與齒狀核有關(guān)的場(chǎng)景恐懼記憶被明顯削弱,但與齒狀核無關(guān)的線索恐懼記憶則沒有受到影響。另外,長(zhǎng)期給予IGF-1,能夠明顯促進(jìn)齒狀核功能的恢復(fù),但是未發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變。采用膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)分析發(fā)現(xiàn),在對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組成年鼠腦組織中被毀損區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生反應(yīng)都有所增強(qiáng),2組成年鼠的新生神經(jīng)元數(shù)量亦有所增加。但是,利用IGF-1治療組的成年鼠的新生神經(jīng)元數(shù)量增加更明顯,并且其樹突的分支較對(duì)照組更為明顯,這些研究結(jié)果都充分證明了IGF-1在神經(jīng)功能恢復(fù)及神經(jīng)細(xì)胞的再塑方面發(fā)揮重要作用。

3IGF-1與缺血腦卒中

腦卒中位居缺血性心肌病之后,成為了致死致殘的第二個(gè)重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn),缺血性卒中和出血性卒中患者發(fā)病后血清IGF-1較低者,病死率分別增加了1.5倍和5.2倍,而血清IGF-1水平較高的患者則通常預(yù)后良好,這表明IGF-1具有神經(jīng)保護(hù)作用[16]。卒中的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而增加,并且在老年女性中發(fā)生的頻率較老年男性更為頻繁[17],與男性和年輕女性相比,絕經(jīng)后的婦女卒中患者,殘疾時(shí)間及恢復(fù)周期更長(zhǎng),中年是卒中發(fā)生率開始增高的一個(gè)重要時(shí)間窗,這可能與中年女性卵巢功能開始衰退有關(guān),但研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌激素替代療法并不能起到相應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用。然而，老年雌性動(dòng)物性激素的減少同時(shí)也伴隨著其他內(nèi)分泌因子的減少,已經(jīng)有研究表明中年雌鼠循環(huán)中的IGF-1水平較年輕雌鼠更低。另外,中年雌性大鼠卒中的程度較重可能與它們的血腦屏障通透性增加以及重要神經(jīng)細(xì)胞(如星形膠質(zhì)細(xì)胞)的功能缺失有關(guān)[18]。

卒中是導(dǎo)致殘疾的主要疾病之一,例如偏癱、吞咽困難等,其中偏癱是卒中后的主要?dú)埣舶Y狀,最近有許多新的治療方法相繼報(bào)道,諸如機(jī)器人輔助治療、約束誘導(dǎo)治療,但是對(duì)于卒中后的功能恢復(fù)仍然十分有限。因此,準(zhǔn)確估計(jì)偏癱的恢復(fù)程度及制定康復(fù)策略對(duì)于卒中后的恢復(fù)尤顯重要。然而在實(shí)際臨床工作中很難預(yù)測(cè)偏癱究竟能夠恢復(fù)到什么程度,通常卒中患者的偏癱恢復(fù)程度或多或少的高于治療醫(yī)師的預(yù)期估計(jì)[19]。Tang等[20]以2012年8月1日—2013年8月31日首次患急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象,收集這些患者的各項(xiàng)臨床資料,利用健康卒中量表(NIHSS)對(duì)這些患者得分進(jìn)行評(píng)估,并在入院時(shí)通過化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定患者血清IGF-1含量,再利用改良Rankin量表(MRS)對(duì)患者發(fā)病90 d后的功能恢復(fù)狀況進(jìn)行評(píng)估,最后利用Logistic回歸分析法對(duì)血清IGF-1水平和急性缺血性腦卒中患者功能轉(zhuǎn)歸及病死率之間的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血清IGF-1明顯下降的患者預(yù)后較差且病死率較高(P<0.01),并且在排除了其他顯著混雜因素后,IGF-1是缺血卒中患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物,血清IGF-1水平小于130 ng/ml被看作是不良預(yù)后的標(biāo)志。有研究發(fā)現(xiàn)較高水平的IGF-1能夠有效改善腦卒中患者的預(yù)后功能及認(rèn)知得分。De Smedt等[21]通過測(cè)定255例美國(guó)及加拿大急性缺血性卒中患者安慰劑組的IGF-1和胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3)的血清濃度,利用國(guó)際健康卒中量表對(duì)患者卒中嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估,并在3個(gè)月內(nèi)對(duì)改良Rankin量表評(píng)分以及國(guó)際健康卒中量表的整體平移進(jìn)行多因素分析,最后采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)影響卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行多變量分析研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在控制了統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素后,血清IGF-1水平較高的受試者在3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)功能預(yù)后較好,而在卒中初發(fā)時(shí),血清IGF-1水平較高組與較低組患者卒中的嚴(yán)重程度沒有明顯差異,但是從發(fā)病第3天開始,血清IGF-1水平較高組患者較低水平IGF-1組的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn),進(jìn)而證明了高水平的血清IGF-1是在卒中發(fā)生后對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)開始起作用的,并最終形成良好的功能結(jié)局。

IGF-1可以通過降低神經(jīng)元的死亡率以及增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)數(shù)目來減輕卒中導(dǎo)致的腦損傷,同時(shí)它還可以通過刺激神經(jīng)元和少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的分化來提高卒中后腦損傷的功能恢復(fù)[10]。已經(jīng)有研究證明IGF-1能夠在嚙齒動(dòng)物缺血卒中模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。而且靜脈組織纖溶酶原激活物能夠增加IGF-1在卒中患者循環(huán)中的生物利用度[9]。IGF-1的血清水平與卒中的患病率具有相關(guān)性,有研究發(fā)現(xiàn),將85例患急性卒中的老年人作為試驗(yàn)組,而與其年齡和性別組成接近的88例老年人作為對(duì)照組,試驗(yàn)組老年人的血清IGF-1水平明顯低于對(duì)照組且梗死的腦組織體積與血清IGF-1水平呈負(fù)相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)在排除其他混雜因素后,血清IGF-1水平與急性卒中患者3~6個(gè)月內(nèi)的病死率呈反比。缺血性腦卒中發(fā)生后的最初6 h,如果血清IGF-1或IGFBP3水平較高,則其神經(jīng)功能恢復(fù)較快并且最終形成良好的功能結(jié)局[9]。一些臨床數(shù)據(jù)表明,在腦缺血發(fā)作3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓能夠明顯降低殘疾和死亡的發(fā)生率。Hu等[22]用大鼠模型進(jìn)行大腦中動(dòng)脈閉塞,隨后對(duì)血清IGF-1的變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠缺血6 h后IGF-1的表達(dá)逐漸增加,到24~48 h時(shí)達(dá)到高峰,這一研究表明IGF-1可能在缺血再灌注的急性階段對(duì)腦組織具有保護(hù)作用。

IGF-1在缺血性腦損傷時(shí)對(duì)白質(zhì)和灰質(zhì)均能起到保護(hù)作用,它能在細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用,同時(shí)也是細(xì)胞凋亡和壞死的抑制劑,有部分流行病學(xué)研究已經(jīng)報(bào)道了血漿IGF-1水平與缺血性卒中患病率之間有著反比關(guān)系,Dong等[23]研究發(fā)現(xiàn)較低水平的IGF-1與患卒中的風(fēng)險(xiǎn)之間有著顯著的相關(guān)性,并且他獨(dú)立于其它傳統(tǒng)的及新發(fā)現(xiàn)的其他危險(xiǎn)因素之外。Selvamani[24]等發(fā)現(xiàn)低于正常水平的IGF-1與缺血性心肌病及卒中的病死率增加有關(guān),而另一項(xiàng)研究結(jié)果表明高水平的血清IGF-1有利于卒中后神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)并促成良好的功能結(jié)局。Abery等[25]研究發(fā)現(xiàn),血清IGF-1低于正常水平是老年人病死率增加的一個(gè)危險(xiǎn)因素。血清IGF-1水平會(huì)隨著年齡的增加而下降,這與老年人缺乏運(yùn)動(dòng)及相關(guān)的代謝綜合征有關(guān),然而,由于卒中的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜并且是由多因素造成的,IGF-1的血清含量與卒中之間的關(guān)系仍有待于進(jìn)一步研究。影響IGF-1表達(dá)的至少有2個(gè)因素,首先是體力活動(dòng),Ardawi等[26]報(bào)道了較多的體力活動(dòng)可以促進(jìn)IGF-1的表達(dá),卒中后1個(gè)月活動(dòng)的減少導(dǎo)致了血清IGF-1水平的下降。在急性卒中后,住院期間久坐、缺乏鍛煉使肌肉力量明顯減弱,進(jìn)而影響IGF-1的表達(dá)。另一方面是營(yíng)養(yǎng)不良,卒中后往往存在吞咽困難,導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)攝入障礙,有研究報(bào)道了營(yíng)養(yǎng)不良能夠使血清IGF-1的水平降低。因此卒中后適當(dāng)活動(dòng)及加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)有望使血清IGF-1含量增高,改善預(yù)后。

4IGF-1對(duì)腦卒中的保護(hù)機(jī)制

已經(jīng)有研究證明IGF-1對(duì)腦缺血具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用,它能夠在缺血性損傷后減少腦梗死的體積,增加神經(jīng)元的存活,并且明顯改善腦缺血的預(yù)后,其機(jī)制主要是IGF-1信號(hào)通路能夠刺激主要神經(jīng)譜系(不僅有神經(jīng)元,還包括少突膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞)的增殖、分化和存活。IGF-1的可能神經(jīng)保護(hù)機(jī)制如下。

4.1抑制神經(jīng)元凋亡Seivamani等[27]發(fā)現(xiàn)IGF-1能夠抑制由于低鉀誘導(dǎo)的小腦顆粒神經(jīng)元凋亡,IGF-1亦影響神經(jīng)突觸的可塑性,它可以參與影響突觸的形成、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元電位的激發(fā)過程。Benarroch等[28]在小腦神經(jīng)元的原代培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)IGF-1抑制神經(jīng)元凋亡的機(jī)制是通過使Akt介導(dǎo)的PI3激酶激活所致,而非p70SK6介導(dǎo)的PI3激酶激活途徑。這些早期的研究結(jié)果為IGF-1具有神經(jīng)保護(hù)作用這一觀點(diǎn)提供了充分的證據(jù)。例如IGF-1能夠保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激,高血糖、谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,以及由TNFα介導(dǎo)的神經(jīng)元樹突的退化。另有研究已證明IGF-1能夠抑制由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和一氧化氮誘導(dǎo)的海馬及皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡。此外,IGF-1在大腦中還有一種截短形式存在,即DES-IGF-1,它較正常IGF-1缺乏前3個(gè)氨基酸,這可能是DES-IGF-1不與IGF-1R結(jié)合的生物學(xué)原因,因此,DES-IGF-1能夠更靈活地在腦組織中發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞增殖及促使其向腦細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化[29]。體外研究表明,IGF-1能夠增加神經(jīng)元祖細(xì)胞的總數(shù),并且能夠促進(jìn)神經(jīng)元前體向不同類型功能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化,此外,IGF-1還能夠調(diào)節(jié)其他生長(zhǎng)因子的生理活性,如紋狀體神經(jīng)干細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)[30]。

4.2MiRNA路徑有研究表明用一種新的路徑,即通過分析比較microRNA(miRNA)表達(dá)譜的方法能夠識(shí)別IGF-1對(duì)缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。MiRNA是一種小型的非編碼RNA,它能夠使mRNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄及翻譯,它已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于癌癥、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括卒中的研究,并且它也是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭猩鲜黾膊〉牡闹委熌繕?biāo)[30，31]。Shameena[32]等報(bào)道了一個(gè)關(guān)于miRNA的小隊(duì)列研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在中年雌鼠卒中后腦組織中的IGF-1能夠使miRNA顯著下調(diào)。京都基因與基因組百科全書(KEGG)中分析認(rèn)為miRNA所調(diào)控的靶基因與PI3-Akt信號(hào)通路以及內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)。通過對(duì)這些信號(hào)通路的綜合分析后發(fā)現(xiàn),IGF-1在中年雌鼠中的神經(jīng)保護(hù)作用是通過改善血腦屏障、抑制局部的炎性介質(zhì)、在老化的大腦及血腦屏障中發(fā)揮獨(dú)特的抗炎作用,這可能會(huì)成為 IGF-1介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4.3促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活I(lǐng)GF-1在少突膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育過程中必不可少的,而少突膠質(zhì)細(xì)胞又是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成細(xì)胞髓鞘的細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)鼠中,IGF-1基因的缺失會(huì)導(dǎo)致其大腦體積的明顯減小以及少突膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)祖細(xì)胞數(shù)量的減少。相反,IGF-1的過度表達(dá)則會(huì)使少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量以及神經(jīng)元髓鞘顯著增加。另外,內(nèi)源性IGF-1在腦缺血及其他形式的神經(jīng)創(chuàng)傷后的恢復(fù)過程中,能夠?qū)ｉT針對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞及促進(jìn)白質(zhì)的恢復(fù)[29]?？偟膩碚f,這些研究證明了IGF-1不但能夠促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活,而且有助于神經(jīng)髓鞘的形成,在遭受內(nèi)源性傷害的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂猩窠?jīng)保護(hù)作用。IGF-1信號(hào)路徑主要是通過與IGF I型受體(IGF-IR)的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的,該信號(hào)路徑又是PI3K/Akt信號(hào)通路的有效活化劑,而后者是多種類型細(xì)胞賴以存活的重要信號(hào)通路。在IGF-1的研究中發(fā)現(xiàn),少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系中IGF-1R的缺失會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少及白質(zhì)神經(jīng)院中髓鞘的缺失,此外,IGF-1在OPCs(少突膠質(zhì)祖細(xì)胞)中的減少亦會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖速度下降[26]。與IGF-1相比,IGF-1R在小鼠髓鞘再生中同樣重要。有體外研究表明,IGF-1通過自身信號(hào)通路來對(duì)IGF-1R和AKt進(jìn)行持續(xù)的磷酸化,進(jìn)而使OPCs免受血清中有害物質(zhì)吞噬及谷氨酸的毒性作用,最終促進(jìn)OPCs的存活[30],研究發(fā)現(xiàn),IGF-1能夠促進(jìn)蛋白激酶(Akt)在少突膠質(zhì)祖細(xì)胞中的持續(xù)磷酸化,但其機(jī)制到目前為止仍不十分清楚,但這一過程對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活也是必不可少的。

4.4主要信號(hào)通路IGF-1主要是通過與其在腦中廣泛分布的受體IGF-1R的結(jié)合而發(fā)揮作用,二者結(jié)合后主要激活2個(gè)主要的信號(hào)通路:PI3K/Akt和MAPK通路, IGF-1能夠通過激活PI3/Akt信號(hào)通路來促進(jìn)細(xì)胞存活,但是它在中年及老年動(dòng)物卒中后發(fā)揮作用的潛在機(jī)制尚未清楚。最近的一項(xiàng)研究表明,IGF-1的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)主要?dú)w因于激活PI3K/Akt通路,AKt的活化形式即磷酸化AKt(p-Akt),能夠抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、橫紋肌肉瘤叉頭蛋白(FKHR)、促凋亡蛋白的活性,這些蛋白都能夠影響卒中后神經(jīng)元的存活[21]。已經(jīng)有研究證明IGF-1能夠保護(hù)神經(jīng)元免受各種應(yīng)激源的損傷,包括缺血、外傷和tau蛋白的病理改變。直到現(xiàn)在,大多數(shù)對(duì)IGF-1和IGF-1R信號(hào)通路的研究都是集中在急性腦缺血,特別是急性短暫腦缺血再灌注的研究上[29]。

4.5對(duì)海馬的保護(hù)IGF-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá),它已被證明可以提高海馬CA1區(qū)興奮性突觸傳遞以及誘導(dǎo)海馬的血管和神經(jīng)再生,從而提高學(xué)習(xí)和空間記憶的能力,血清IGF-1水平較低的突變小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力受損時(shí),可以通過提高血清IGF-1的水平進(jìn)而改善其受損程度[31]。此外,最近的一些研究表明,一些藥物如多奈哌齊和西洛他唑,可能是通過增加海馬區(qū)IGF-1的表達(dá)進(jìn)而使認(rèn)知功能得到改善,這些研究結(jié)果均表明IGF-1在促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮重要作用。IGF-1通過與其受體結(jié)合并且激活I(lǐng)GF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元凋亡,在腦缺血的大鼠的海馬區(qū),IGF-1的結(jié)合位點(diǎn)是增加的,而在新皮質(zhì)和紋狀體部位則沒有明顯增加,說明IGF-1R數(shù)量在海馬區(qū)上調(diào),亦可能是IGF-1在海馬區(qū)具有特殊功能。IGF-1R的上調(diào)可能是神經(jīng)元對(duì)缺血的一種應(yīng)激反應(yīng),亦可能是由于IGF-1合成減少所致[33]。在海馬祖細(xì)胞的培養(yǎng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),加入IGF-1后,神經(jīng)元的生長(zhǎng)速度明顯加快。Supeno等[34]發(fā)現(xiàn),對(duì)切除垂體的大鼠注入IGF-1,6 d后發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)域的神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)量顯著增加。

5展望

目前對(duì)IGF-1研究的最大困難是大部分循環(huán)中的IGF-1都與IGFBPs結(jié)合,沒有生物活性,因此,在很多先前的研究中測(cè)量的血清IGF-1水平還不能夠代表循環(huán)中IGF-1的實(shí)際生物活性。最近新開發(fā)的IGF-1特異性酪氨酸激酶受體活化分析法(KIRA),它能夠?qū)GF-1受體活性進(jìn)行精確評(píng)估,從而間接測(cè)得IGF-1的實(shí)際生物活性,用KIRA測(cè)得的IGF-1受體活性與IGF-1系統(tǒng)的其它參數(shù)具有一定的相關(guān)性,如IGF-1總的血清含量、IGF-I與IGFBP-3的比值,因此,KIRA法能夠顯示一些新的關(guān)于血清中IGF-1的信息[7]?？偟膩碚f,關(guān)于IGF-1的研究目前大部分仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,但是已逐步趨向于向臨床過度的趨勢(shì),IGF-1應(yīng)用于臨床治療腦卒中及改善患者預(yù)后方面具有廣闊前景。

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綜 述