李　玨(綜述)，石　蓓(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563003)

?

垂體中間葉激素對心血管系統(tǒng)作用的研究進展

李玨△(綜述)，石蓓※(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563003)

摘要：垂體中間葉激素(IMD)是降鈣素基因相關(guān)肽超家族成員之一，其作用與降鈣素基因相關(guān)肽、腎上腺髓質(zhì)素相似。IMD通過結(jié)合降鈣素受體樣受體與受體活性修飾蛋白1~3所組成的受體復(fù)合物發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，IMD在缺血再灌注損傷、糖尿病、冠狀動脈疾病、心室重構(gòu)等，尤其在心血管系統(tǒng)疾病中具有強大的保護作用，且該保護作用主要是通過降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平從而減輕損傷所致。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；高血壓；垂體中間葉激素；氧化應(yīng)激；缺血再灌注

心血管系統(tǒng)疾病有較高的患病率和病死率，因此成為嚴(yán)重威脅人類生命的頭號殺手。許多心血管疾病的發(fā)生與氧化應(yīng)激所致的細(xì)胞損傷或凋亡相關(guān)，以致器官功能失調(diào)。垂體中間葉激素(intermedin，IMD)是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin-gene related peptide，CGRP)超家族成員的一種新型肽，在多個系統(tǒng)均廣泛表達，其生物學(xué)效應(yīng)與同家族成員CGRP、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)相似。由于CGRP、ADM在各系統(tǒng)中均具有重要的調(diào)節(jié)及保護作用，因此IMD的生物學(xué)效應(yīng)也受到廣泛的關(guān)注。尤其在心血管系統(tǒng)，IMD有多個功能，如調(diào)節(jié)血壓及心功能、促血管生成、保護內(nèi)皮屏障功能，抗氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力；IMD還參與了動脈硬化、高血壓、肺動脈高血壓和血管鈣化的發(fā)病過程；這是體內(nèi)平衡的一個血管調(diào)節(jié)因子，并且也是對抗心血管疾病一個至關(guān)重要的內(nèi)源性保護因子[1]。因此，研究IMD的相關(guān)生物學(xué)作用可能為治療心血管疾病提供一個新靶點?，F(xiàn)就IMD對心血管系統(tǒng)作用的研究進展予以綜述。

1IMD的生物學(xué)特性

IMD是2004年在人類、其他哺乳動物及非脊椎動物中發(fā)現(xiàn)的肽類[2]，因其在垂體中間部廣泛表達，所以將其命名為垂體中間葉激素，也稱中介素[3]。IMD是CGRP超家族(包括CGRP、ADM、胰淀素)之外的一個新成員；然而，人類ADM2前體和IMD前體具有相同的氨基酸、核苷酸序列和生物活性，因此確定兩者為同一種物質(zhì)。人類IMD基因編碼是由148個氨基酸殘基組成的前體蛋白[4]。IMD前體發(fā)生溶蛋白性裂解后，形成3種成熟的不同長度的活性肽片段，即IMD1-53、IMD1-47和IMD8-47[3]。

2IMD的組織分布

嚙齒動物和人類免疫組織化學(xué)或轉(zhuǎn)錄表達的研究表明，IMD在腎臟、胃腸道、腦、皮膚、下頜腺、胰腺、肺、脾、胸腺和卵巢中均具有較高水平，但小鼠的睪丸和腎上腺未見IMD的表達[2]。

3IMD的受體信號

降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor like receptor，CRLR)結(jié)合3種受體活性修飾蛋白(receptor activity modifying protein，RAMPs)形成的3個受體亞型的激活，使CGRP超家族的生物活性得以發(fā)揮[5]。CGRP結(jié)合CRLR/RAMP1復(fù)合體；ADM結(jié)合CRLR/RAMP2或CRLR/RAMP3；而IMD具有獨特的受體結(jié)合性即結(jié)合CRLR/RAMP1-3[6]。因IMD對CRLR/RAMPs組成的受體激活無選擇性，提示IMD可能用類似或大于其同家族成員的效力來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

4IMD的生物學(xué)效應(yīng)及病理生理意義

4.1全身性血管擴張當(dāng)靜脈內(nèi)注入IMD/ADM2后，其主要血流動力學(xué)影響是小鼠血管擴張，隨后降低全身動脈壓。腹腔內(nèi)注射IMD1-47比IMD8-47更能有效地降低自發(fā)性高血壓大鼠的全身血壓，但效果低于ADM，而IMD1-47的該效應(yīng)能被CGRP8-37減弱[3]。IMD1-47在降低血壓方面優(yōu)于IMD1-53或ADM。在清醒大鼠中，IMD/ADM2可使腎、腸系膜及后腿、臀部血管明顯擴張[3]。目前尚未給予人類志愿者IMD/ADM2處理，但向清醒大型哺乳動物羊的靜脈內(nèi)輸注此肽后顯著降低平均動脈壓；與ADM相似，IMD/ADM2對舒張壓的影響比對收縮壓更明顯[7]。在離體豬動脈環(huán)中，人IMD/ADM2對冠狀動脈是一個強效血管擴張劑，但對頸動脈和腸系膜床的擴血管程度較小，而對腎動脈、肺動脈和股動脈的效果不佳；且IMD/ADM2的擴血管作用可被CGRP8-37所抑制，而不是ADM22-52，這提示IMD/ADM2的血管擴張作用是通過CGRP受體發(fā)揮作用的[8]。

4.2心肌收縮力向腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予IMD/ADM2可使全身血管舒張并伴隨心動過速，這與ADM和CGRP的作用類似[3]。IMD8-47也可增快大鼠離體灌注心臟的心率，這可能是由于CGRP受體激活所致；此外，靜脈給予IMD1-47也可增加大鼠心排血量[2]。IMD/ADM2的正性肌力作用可能說明IMD8-47和IMD1-53可擴張冠狀動脈，以增強心肌血流灌注，并增強離體大鼠心臟的冠狀動脈流量[9]。

4.3調(diào)節(jié)心肌肥厚長期慢性給予異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚后，發(fā)現(xiàn)IMD表達增強，推測IMD可能是調(diào)節(jié)心肌肥厚因子之一；IMD在肥厚和缺血心肌中過表達提示IMD作為內(nèi)源性反調(diào)節(jié)肽對心臟起重要的保護作用[2]。

4.4IMD與氧化應(yīng)激活性氧類(包括超氧化物和過氧化氫)過度產(chǎn)生涉及多種心血管疾病(包括心肌損傷、高血壓、動脈粥樣硬化和糖尿病血管并發(fā)癥等)。Zhao等[10]研究發(fā)現(xiàn)，IMD 1-53通過抑制活性氧產(chǎn)生，增加細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，從而改善由缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，提高心肌細(xì)胞活性，減少凋亡。Teng等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IMD通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路抑制心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮心臟保護作用。因此，杜秋香等[12]認(rèn)為，IMD對心肌缺血性損傷的保護作用可能是由于抑制氧化應(yīng)激、降低缺血心肌細(xì)胞凋亡所致。IMD除了在心血管系統(tǒng)發(fā)揮強大的生物學(xué)效應(yīng)，在其他系統(tǒng)也同樣發(fā)揮組織細(xì)胞保護作用。Qiao等[13]發(fā)現(xiàn)，腎臟中IMD過表達通過降低氧化應(yīng)激水平，抑制由炎癥反應(yīng)和血管收縮所致細(xì)胞凋亡，從而有效防止腎臟缺血/再灌注損傷。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，IMD轉(zhuǎn)染缺氧/復(fù)氧NRK-52E細(xì)胞(大鼠腎細(xì)胞)顯著促進細(xì)胞活力，減少凋亡；且腎缺氧/復(fù)氧損傷后，IMD/ADM2上調(diào)周期蛋白D1促進腎細(xì)胞增殖和再生。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ADM2降低體外氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血腦屏障通透性增加，減少腦血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡。以上一系列研究說明，IMD可通過對抗氧化應(yīng)激抑制細(xì)胞凋亡，保護組織損傷。

4.5IMD與心肌缺血/再灌注損傷鈣超載及活性氧過度產(chǎn)生可引起缺血/再灌注損傷。而IMD是一種強效血管擴張劑，通過影響區(qū)域的血流量，增強心臟收縮力。IMD可保護心肌免受缺血/再灌注后氧化應(yīng)激所致的有害影響，并保護心肌細(xì)胞對抗心肌肥厚從而發(fā)揮抗生長作用。在缺血/再灌注期間心肌上的IMD結(jié)合位點數(shù)目增加，這表明有更多受體運送至細(xì)胞表面；且受體親和力增加[2]。在再灌注期間給予IMD治療可改善心肌收縮力，并且在再灌注期間應(yīng)用3種形式的肽(即IMD1-53、IMD1-47和IMD8-47)對改善心臟收縮力和局部缺血/再灌注損傷均具有同等的保護作用[3]；這是由于乳酸脫氫酶、總蛋白和肌紅蛋白的漏出減少以及降低活性氧脂質(zhì)過氧化作用的最終產(chǎn)物丙二醛的形成所致[2]。

4.6IMD與心力衰竭異丙腎上腺素可誘發(fā)心功能參數(shù)下降，而聯(lián)合IMD1-53同時給藥可改善心肌收縮功能，減輕心肌乳酸脫氫酶漏出及丙二醛的形成，并緩解由異丙腎上腺素所致的心肌腺苷環(huán)磷酸水平下降[16]。由重癥急性胰腺炎誘發(fā)大鼠心力衰竭將導(dǎo)致存活率降低，而予IMD/ADM2治療后可防止組織損傷，改善心肌功能，降低病死率[17]。由冠狀動脈結(jié)扎誘導(dǎo)大鼠充血性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)在該鼠的心房、左右心室梗死和非梗死區(qū)域中IMD/ADM2信使RNA及其受體成分表達上調(diào)；慢性心力衰竭患者血漿IMD/ADM2水平顯著升高，提示使用IMD/ADM2作為心力衰竭生物標(biāo)志物的可能性[18]。

4.7IMD與冠狀動脈疾病IMD可防止體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形成及進展[19]。IMD作為一種強有力的血管舒張劑，在急性心肌梗死患者中水平有所升高，且血漿IMD、丙二醛和超氧化物歧化酶水平有關(guān)[20]。此外，伴有嚴(yán)重冠狀動脈病變的急性心肌梗死患者的血漿IMD水平更高，心肌梗死后血漿中IMD水平明顯升高可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，可作為反映急性心肌梗死患者冠狀動脈脈狹窄程度及危險分層的一個新的生物標(biāo)志物[21]。

4.8IMD與高血壓在抑制一氧化氮合酶誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷大鼠模型的左心室心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，ADM、IMD、CRLR、RAMP1-3表達均明顯上調(diào)；IMD表達顯著升高表明此肽在這種模型的心肌病理改變中起至關(guān)重要的作用[22]。Yuan等[5]研究發(fā)現(xiàn)，IMD在高血壓期間可降低血壓、改善心臟功能；這個效應(yīng)機制可能涉及IMD結(jié)合RAMPs/CRLR形成的受體復(fù)合物，并間接調(diào)節(jié)環(huán)單磷酸腺苷水平和其他心血管活性因子。

5小結(jié)

IMD是體內(nèi)的一種活性多肽，可保護哺乳動物的血管，心肌和腎臟免受急性缺血再灌注損傷、慢性氧化應(yīng)激和壓力負(fù)荷，并可抑制凋亡，減輕不良組織重構(gòu)，保護心臟和腎臟功能。相對于CGRP、ADM而言，IMD由于其配體選擇的獨特性，發(fā)揮了重疊但卻不同甚至更強的生物學(xué)效應(yīng)。因此，進一步開展IMD/ADM2的相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床研究有重要的理論和實踐意義。

參考文獻

[1]Ni X，Zhang J，Tang C,etal.Intermedin/adrenomedullin2:an autocrine/paracrine factor in vascular homeostasis and disease[J].Sci China Life Sci，2014，57(8):781-789.

[2]Bell D，McDermott BJ.Intermedin (adrenomedullin-2):a novel counter-regulatory peptide in the cardiovascular and renal sys-tems[J].Br J Pharmacol，2008，153(Suppl 1):S247-262.

[3]Holmes D，Campbell M，Harbinson M，etal.Protective effects of intermedin on cardiovascular,pulmonary and renal diseases:comparison with adrenomedullin and CGRP[J].Curr Protein Pept Sci，2013，14(4):294-329.

[4]Gan XB，Sun HJ，Chen D，etal.Intermedin in the paraventricular nucleus attenuates cardiac sympathetic afferent reflex in chronic heart failure rats[J].PLoS One，2014，9(4):e94234.

[5]Yuan Y，Wang X，Zeng Q，etal.Effects of continuous intermedin infusion on blood pressure and hemodynamic function in spontaneously hypertensive rats[J].J Geriatr Cardiol，2012，9(1):17-27.

[6]Takahashi K，Morimoto R，Hirose T，etal.Adrenomedullin 2/intermedin in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis[J].J Mol Neu-rosci，2011，43(2):182-192.

[7]Charles CJ，Rademaker MT，Richards AM.Hemodynamic,hormonal,and renal actions of adrenomedullin-2 in normal conscious sheep[J].Endocrinology，2006，147(4):1871-1877.

[8]Kobayashi Y，Liu YJ，Gonda T，etal.Coronary vasodilatory response to a novel peptide,adrenomedullin-2[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2004，31(Suppl 2):S49-50.

[9]Yang JH，Jia YX，Pan CS，etal.Effects of intermedin(1-53) on cardiac function and ischemia/reperfusion injury in isolated rat hearts[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，327(3):713-719.

[10]Zhao L，Peng DQ，Zhang J，etal.Extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation is involved in intermedin1-53 attenuating myocardial oxidative stress injury induced by ischemia/reperfu-sion[J].Peptides，2012，33(2):329-335.

[11]Teng X，Song J，Zhang G，etal.Inhibition of endoplasmic reticulum stress by intermedin(1-53) protects against myocardial injury through a PI3 kinase-Akt signaling pathway[J].J Mol Med (Berl)，2011，89(12):1195-1205.

[12]杜秋香,岳維,王英元.中介素對大鼠急性心肌缺血損傷的作用及機制[J].法醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(3):164-168.

[13]Qiao X，Li RS，Li H，etal.Intermedin protects against renal ischemia-reperfusion injury by inhibition of oxidative stress[J].Am J Physiol Renal Physiol，2013，304(1):112-119.

[14]Wang Y，Li R，Qiao X，etal.Intermedin/adrenomedullin 2 protects against tubular cell hypoxia-reoxygenation injury in vitro by promoting cell proliferation and upregulating cyclin D1 expression[J].Nephrology (Carlton)，2013，18(9):623-632.

[15]Chen L，Kis B，Hashimoto H，etal.Adrenomedullin 2 protects rat cerebral endothelial cells from oxidative damage in vitro[J].Brain Res，2006，1086(1):42-49.

[16]Jia YX，Yang JH，Pan CS，etal.Intermedin1-53 protects the heartagainst isoproterenol-induced ischemic injury in rats[J].Eur J Pharmacol，2006，549(1/3):117-123.

[17]Du X，Cao Y，Xue P，etal.Protective effect of intermedin on myocardial cell in a rat model of severe acute pancreatitis[J].Cell Mol Biol Lett，2011，16(3):462-476.

[18]Hirose T，Totsune K，Mori N，etal.Increased expression of adrenomedullin 2/intermedin in rat hearts with congestive heart failure[J].Eur J Heart Fail，2008，10(9):840-849.

[19]Zhang X，Gu L，Chen X，etal.Intermedin ameliorates atherosclerosis in ApoE null mice by modifying lipid profiles[J].Peptides，2012，37(2):189-193.

[20]Tang B，Zhong Z，Shen HW，etal.Intermedin as a prognostic factor for major adverse cardiovascular events in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction[J].Peptides，2014，58:98-102.

[21]Lv Z，Wu K，Chen X，etal.Plasma intermedin levels in patients with acute myocardial infarction[J].Peptides，2013，43:121-125.

[22]Zhao Y，Bell D，Smith LR，etal.Differential expression of components of the cardiomyocyte adrenomedullin/intermedin receptor system following blood pressure reduction in nitric oxide-deficient hypertension[J].J Pharmacol Exp Ther，2006，316(3):1269-1281.

The Progress of the Research on the Effect of Intermedin on Cardiovascular SystemLIJue，SHIBei.(DepartmentofCardiovasology,theFirstAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China)

Abstract：Intermedin(IMD)，a newly discovered peptide，is a member of the calcitonin gene-related peptide family.Its effect is similar to the calcitonin gene-related peptide and the ADM.The biological actions of IMD are attributed to their actions at three receptor subtypes comprising the calcitonin receptor-like receptor(CRLR) complex with one of three receptor activity modifying proteins 1-3.Researches found that IMD plays a powerful protective effect in ischemia-reperfusion injury,diabetes,coronary disease,ventricular remodeling and so on,especially in cardiovascular system diseases,the protection effect can reduce the damage by decreasing the oxidative stress level in vivo predominantly.

Key words：Heart failure； High blood pressure； Intermedin； Oxidative stress； Ischemia reperfusion

收稿日期：2014-10-27修回日期：2014-12-04編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.011

中圖分類號:R541.4； R542.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1565-03