張慶濤，張　茜，楊　柳(綜述)，李　江(審校)

(吉林大學口腔醫(yī)院修復科,長春 130021)

骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)中藥淫羊藿研究進展

張慶濤△，張茜△，楊柳△(綜述)，李江※(審校)

(吉林大學口腔醫(yī)院修復科,長春 130021)

骨質(zhì)疏松癥在我國老年女性發(fā)病率很高，并且隨著我國老齡化社會的進展逐年增高。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生于老年人，同時因代謝性疾病也會繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥。而在治療方面，骨質(zhì)疏松癥并沒有根治的方法。所以，針對骨質(zhì)疏松癥發(fā)現(xiàn)和研制新藥迫在眉睫，現(xiàn)從現(xiàn)代醫(yī)學和傳統(tǒng)醫(yī)學兩方面對骨質(zhì)疏松癥的病因、治法進行總結(jié)，并對近年來研究頗熱的傳統(tǒng)中藥淫羊藿的促成骨作用進行綜述，為臨床用藥、發(fā)現(xiàn)新藥提供依據(jù)。

1骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代醫(yī)學認識

1.1概念現(xiàn)代醫(yī)學認為，骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥是由多種原因引起的，受內(nèi)在和外在的多種致病因素影響的，表現(xiàn)為骨痛、肌無力，常引起骨折和畸形等諸多并發(fā)癥的全身性疾病。

1.2分類骨質(zhì)疏松癥在現(xiàn)代醫(yī)學中分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類[1-2]。原發(fā)性的骨質(zhì)疏松癥又分為Ⅰ型和Ⅱ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[3]，此型骨質(zhì)疏松癥發(fā)生于絕經(jīng)期后的婦女，以骨礦含量減少和骨折為特征，也稱為高轉(zhuǎn)換型(由破骨細胞介導)骨質(zhì)疏松癥。Ⅱ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，為見于老年人的老年性骨質(zhì)疏松癥，為低轉(zhuǎn)換型(由成骨細胞介導)。繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松癥起因一般明確，經(jīng)常由性腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、1型糖尿病以及腎性骨病[4]等引起。

1.3骨質(zhì)疏松癥的病因

1.3.1性激素缺乏雌激素缺乏是引起絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的主要病因，這使破骨細胞功能增強，骨丟失加速，從而導致絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥。研究顯示，雌激素能防止在成骨細胞中白細胞介素17誘導的破骨細胞源性細胞因子的表達,也能防止其介導的骨結(jié)節(jié)形成減少和骨髓間充質(zhì)干細胞向破骨細胞的分化[5]。

1.3.2活性維生素D缺乏和甲狀旁腺激素升高維生素D促進腸鈣吸收，主要通過以下3個過程來發(fā)揮作用，即促進鈣離子進入腸上皮吸收細胞，增大腸黏膜吸收細胞的鈣池以及增加腸黏膜吸收細胞的鈣轉(zhuǎn)運速率[6]。維生素D能保證飲食中Ca2+的吸收，同時促進骨質(zhì)的形成。與維生素D缺乏相關(guān)的臨床疾病就是佝僂病和軟骨病,如今，很少有人會出現(xiàn)嚴重的維生素缺乏，更多的是維生素D不足。維生素D不足能引起甲狀旁腺增生，這可能會導致更高的骨轉(zhuǎn)換、骨喪失和骨折[7]。

1.3.3細胞因子表達紊亂骨組織的白細胞介素1、6、17增高，骨保護素減少，均會導致破骨細胞活性增強和骨吸收。文獻報道，白細胞介素6、17能誘導骨髓間充質(zhì)干細胞向破骨細胞轉(zhuǎn)化，促進骨結(jié)節(jié)的形成，促進更多的破骨細胞源性細胞因子的表達[8]。

1.3.4不良的生活方式和生活環(huán)境一些特殊人群中，比如老幼人口等低收入群體，缺乏維生素D會導致繼發(fā)的佝僂病、軟骨病。文獻報道，南歐的貧窮地區(qū)絕經(jīng)期后的婦女更容易患上骨質(zhì)疏松癥、骨折和代謝綜合征，其中骨質(zhì)疏松癥與維生素D缺乏和甲狀旁腺激素升高有關(guān)[9]。

1.4現(xiàn)代醫(yī)學治療目前在骨質(zhì)疏松癥的臨床治療上,現(xiàn)代醫(yī)學主要采用的藥物分為3類:①抑制骨吸收類藥物，如雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽類、異黃酮類等；②促骨形成類藥物，如氟化物、甲狀旁腺素等；③骨礦化類藥物，如鈣劑、維生素D及其衍生物。

除了改變和戒除不良生活習慣，如吸煙、酗酒并增加運動量之外，骨質(zhì)疏松癥患者還應(yīng)該補充維生素D和鈣[10]。一些特殊的治療骨質(zhì)疏松癥藥物只有與維生素D和鈣同時使用才會產(chǎn)生效果。除此之外，維生素D和很多骨骼之外的生理效應(yīng)也有關(guān)聯(lián)，比如心血管系統(tǒng)、代謝性疾病甚至惡性腫瘤[11]。

骨質(zhì)疏松治療藥包含抗骨吸收藥物和促骨形成藥物兩大類。在抗吸收藥物中，雙膦酸鹽類藥物對骨組織有高度的親和性和長期的安全性，形成骨組織同比于其他藥物最多。雙膦酸鹽經(jīng)口服或者靜脈注射給藥，因其價格低廉，而且適用于多種類型的骨質(zhì)疏松癥，包括絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥，男性和類固醇激素誘導的骨質(zhì)疏松癥，故應(yīng)用廣泛。其他的抗骨吸收的藥物，比如雷洛昔芬、雷奈酸鍶和近年的德尼單抗也是絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥婦女的用藥之選[12]。

促進骨形成藥物，僅限于全長的甲狀旁腺激素或者它的N端片段。這兩種藥都是皮下給藥，透皮給藥途徑正在研究階段。這些藥物雖然有效，但是大多數(shù)受限于不良反應(yīng)而影響遠期效果[13]。

2骨質(zhì)疏松癥的祖國醫(yī)學認識

2.1病名在《黃帝內(nèi)經(jīng)》《本草綱目》和《金匱要略》等諸多中醫(yī)典籍內(nèi)，都提到“骨痿”“骨痹”和“骨枯”等詞匯，這些詞匯所表達的癥狀和體征類似于現(xiàn)代醫(yī)學的骨質(zhì)疏松癥。如《黃帝內(nèi)經(jīng)素問長刺節(jié)論》中說:“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,寒氣至,名曰骨痹。”意思就是病在骨，四肢沉重，舉動不便，感覺到骨髓里酸痛，寒氣很大，叫做“骨痹”。

2.2病因病機《金匱要略》和《黃帝內(nèi)經(jīng)》均提及五味與五臟的關(guān)系：咸則傷腎，過于咸則傷骨，骨傷則骨痿，名曰“骨枯”。傳統(tǒng)醫(yī)學理論認為：腎藏精,主骨生髓。腎精充實則骨髓化生有源,骨骼堅固，強健有力；若腎精虧虛,則骨髓乏源,骨骼失養(yǎng),脆弱無力。另外，在《黃帝內(nèi)經(jīng)五臟生成篇》中記載，“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！边@句話也從五臟關(guān)系角度提及了腎臟和脾臟的生克關(guān)系，也從中醫(yī)學角度說明了骨質(zhì)疏松癥可能的病因，同時也暗示了治療上的切入點。

骨質(zhì)疏松癥的病因病機可從腎精虧虛、脾胃虛弱、肝郁血虛和癖血阻滯4個方面探討[14]。中醫(yī)理論中，骨質(zhì)疏松癥是以腎虛為本，涉及多臟腑、多病因共同導致的疾病。《景岳全書痿論》中:“腎者,水臟也,今水不勝火,則骨枯而髓虛,故足不任身,發(fā)為骨痿”，而相關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)學的研究也證實骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病是多虛多瘀、虛中有實、多因多果的關(guān)系，其中醫(yī)治療原則應(yīng)以補腎為主，補肝脾，活血化瘀為輔[15]。

2.3治療現(xiàn)狀絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是伴隨著女性雌激素水平的下降,對骨吸收的抑制作用減弱,導致骨吸收和偶聯(lián)性的骨形成均增強的高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。

六味地黃丸是傳統(tǒng)醫(yī)學中治療腎陰虛的經(jīng)典方劑，由地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓和澤瀉6種藥材配伍而成，前三補后三瀉，進而衍生出知柏地黃丸等方劑。研究表明，六味地黃丸能升高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,降低血清中剌激骨吸收的轉(zhuǎn)化生長因子α和白細胞介素6水平[16]。

中藥復方骨康由淫羊藿等多種單味中藥組成，按照中醫(yī)辨證可治療腎陽虛型骨質(zhì)疏松癥，有學者研究顯示骨康可能通過促進骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2) 的分泌以及抑制核因子κB受體活化因子配體分泌，上調(diào)骨保護素分泌并直接抑制破骨細胞作用而達到治療骨質(zhì)疏松癥的目的[17]。

傳統(tǒng)醫(yī)學在傳承經(jīng)典古方的同時，也經(jīng)常自擬方藥，更好地發(fā)揮祖國醫(yī)學君臣佐使藥物配伍的優(yōu)點，從而達到更好的療效。在絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的治療方面，自擬方多從補腎健脾、補腎活血入手。具溫補腎陽作用的淫羊藿、杜仲、骨碎補、補骨脂、續(xù)斷、鹿角膠、菟絲子和具有滋補腎陰作用的枸杞子、黃精和女貞子,同時多與抑制骨吸收和促進骨形成的西藥合用,可降低患者血清骨堿性磷酸酶等骨吸收的標志物水平,延緩腰椎和髖部的骨密度的下降[18]。

3骨質(zhì)疏松癥相關(guān)中藥淫羊藿

淫羊藿是一種傳統(tǒng)的中草藥，也是治療骨質(zhì)疏松的最常用的中藥[19]?！侗静菥V目》中記載，“味甘氣香，性溫不寒，能益精氣，乃手足陽明、三焦、命門藥也，真陽不足者宜之”。

而淫羊藿苷是淫羊藿最主要的活性物質(zhì)，是從淫羊藿中分離出來的最主要的有活性的黃酮類成分，是骨合成代謝的動因，能防止去卵巢大鼠和絕經(jīng)期后婦女的骨質(zhì)流失。單獨淫羊藿苷的作用已經(jīng)在切除卵巢的大鼠研究中得到證實，研究中，淫羊藿苷被證實能夠增強骨密度和骨強度，并且防止血鈣、磷和17b-雌激素水平的降低[20]。

體外實驗結(jié)果還證實，淫羊藿苷通過雌激素受體激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2途徑增強成骨細胞的分化，這可能解釋淫羊藿苷對糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)流失的保護作用[21]。有學者研究淫羊藿苷對成年雌性大鼠成骨細胞的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能通過誘導BMP-2/Smad信號分子和一氧化氮綜合體，將信號轉(zhuǎn)運至原子核[21]。一氧化氮調(diào)節(jié)核心結(jié)合因子(Cbfa1/Runx2)基因表達,繼而導致成骨細胞增殖和分化[21]。同時，BMP-2/Smad 抑制胱天氨酸蛋白酶活性，因而抑制成骨細胞凋亡，因此提高成骨細胞存活率，繼而導致體外骨形成[21]。

然而這種合成代謝的詳細的分子機制尚未完全闡釋清楚。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能促進MC3T3-E1成骨細胞的增殖和減少細胞凋亡，上調(diào)細胞蛋白E陽性調(diào)節(jié)因子信使RNA表達水平，促進細胞核抗體分泌，抑制陰性調(diào)節(jié)基因的信使RNA表達，細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑生成量減少,降低凋亡蛋白酶的活性[8]。淫羊藿苷也促進MC3T3-E1細胞的增殖和礦化，這可通過增加的分化標志物——堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原以及茜素紅染色的骨結(jié)節(jié)形成看到。為研究其根本的機制，實驗又檢測了淫羊藿苷對絲裂原激活蛋白激酶信號的效應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷快速誘導細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和終端激酶的活性[13]。絲裂原活化蛋白激酶的特殊抑制劑，能減少淫羊藿苷的對成骨細胞的效應(yīng)。另外，成骨細胞加上雌激素受體拮抗劑減低淫羊藿苷誘導的增殖和礦化,并降低細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、終端激酶的磷酸化水平。

淫羊藿苷、補骨脂素和熊果酸分別是淫羊藿、補骨脂和女貞子的活性成分，有學者觀察三者對皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨髓間充質(zhì)干細胞基因表達的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷、補骨脂素和熊果酸和正常組比較能改變基因表達，這3種活性物質(zhì)均作用于包含成骨細胞分化、細胞周期調(diào)節(jié)和細胞代謝以及Notch信號通路的基因表達，從而促進骨組織形成[13，22]。

4結(jié)語

總之，淫羊藿苷促進成骨作用機制主要包括雌激素受體激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑增強成骨細胞的分化；誘導BMP-2/Smad 和一氧化氮來調(diào)節(jié)Cbfa1/Runx2基因表達；作用于Notch信號通路。傳統(tǒng)補腎中藥應(yīng)用中顯示了對骨質(zhì)疏松癥的治療作用。但中藥具體機制仍需完善和探索，比如淫羊藿對其他的骨形成蛋白是否有促進作用，或者淫羊藿對調(diào)節(jié)內(nèi)分泌方面的作用是否可用來治療其他系統(tǒng)性疾病，這也許可為未來研究骨質(zhì)疏松癥治療或淫羊藿藥效范圍提供更多理論依據(jù)。

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摘要：骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。傳統(tǒng)醫(yī)學理論對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病因病機的概括以腎虛為主，而現(xiàn)代醫(yī)學則將骨吸收和骨形成的失衡作為其基本的病理機制。傳統(tǒng)醫(yī)學治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要采用單味及復方中藥治療，現(xiàn)代醫(yī)學治療骨質(zhì)疏松癥偏向于開展聯(lián)合用藥方案。在骨質(zhì)疏松癥治療中，淫羊藿是最常用藥，但是其作用的分子機制仍不完全明了。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；淫羊藿；病因

Research Progress of Osteoporosis and Associated Traditional Chinese Medicine EpimediumZHANGQing-tao,ZHANGQian,YANGLiu,LIJiang.(DepartmentofProsthodontics,JilinUniversityStomatologicalHospital,Changchun130021,China)

Abstract：Osteoporosis includes primary osteoporosis and secondary osteoporosis.The primary osteoporosis′s etiology and pathogenesis by traditional medical theory is kidney weakness，while modern medicine summarized it as imbalance of bone resorption and bone formation.Traditional medicine treatment of primary osteoporosis is mainly single and compound Chinese medicinewhile modern medicine leans more towards combination approach.In osteoporosis treatment,epimedium is one of the most commonly used traditional Chinese medicine,but the molecular mechanism is still not fully understood.

Key words：Osteoporosis； Epimedium； Etiology

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-12-24編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.029

中圖分類號R589.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2767-03