張秋霞，劉以俊(綜述)，夏　旭(審校)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510280； 2.南方醫(yī)科大學(xué)圖書館，廣州 510515)

艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

張秋霞1，劉以俊1(綜述)，夏旭2※(審校)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510280； 2.南方醫(yī)科大學(xué)圖書館，廣州 510515)

胰高血糖素樣肽1是一種葡萄糖依賴性腸促胰島素，可促進(jìn)胰島素分泌，減少葡萄糖釋放，減慢食物吸收和延緩胃排空，從而降低體質(zhì)量和餐后血糖[1]。胰高血糖素樣肽1擬似物艾塞那肽是一種高成本的注射藥物，其作用類似于二甲雙胍，可降低2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、體質(zhì)指數(shù)和體質(zhì)量[2]。二甲雙胍被美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會認(rèn)定為治療糖尿病的一線口服藥物，可通過促進(jìn)周圍組織利用葡萄糖和抑制糖異生等途徑降低血糖[3]。二甲雙胍價格低廉，可降低HbA1c1%～2%，且對體質(zhì)量無明顯影響[4-5]。艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療已成為當(dāng)前2型糖尿病治療的熱點，現(xiàn)對兩者聯(lián)合治療乙型糖尿病的研究進(jìn)展予以綜述。

1艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療的效果

1.1有效降低血糖濃度Ryan等[6]研究了一種艾塞那肽新劑型對2型糖尿病患者的影響，即口服二甲雙胍的同時，每周注射1次0.8～2 mg艾塞那肽緩釋劑，結(jié)果表明，其可使HbA1c降低1.5%～1.9%、空腹血糖濃度降低1.72～2.33 mmol/L,下降幅度高于甘精胰島素組。Anichini等[7]在研究性別對艾塞那肽療效的影響中，分析了意大利托斯卡納區(qū)每日接受2次艾塞那肽治療的2型糖尿病患者的相關(guān)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)接受艾塞那肽治療12個月后，38%男性與27%女性的HbA1c≤7%，均有效控制了血糖濃度。Lu等[8]研究了我國臺灣地區(qū)艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效，亞組分析的結(jié)果與整體結(jié)果一致，艾塞那肽組的療效優(yōu)于安慰劑組。以上研究表明，不同性別、不同地域的2型糖尿病患者均可通過艾塞那肽與二甲雙胍聯(lián)合治療更有效地控制血糖濃度，降低HbA1c水平。

1.2減輕肥胖型患者的體質(zhì)量體質(zhì)量減輕對于治療肥胖的2型糖尿病患者非常重要，艾塞那肽在糖尿病或非糖尿病患者的治療中起到了很重要的誘導(dǎo)減肥作用[9-10]。Bawa等[11]選取了74例來自北印度新德里阿波羅醫(yī)院的超重或肥胖糖尿病患者，醫(yī)院成立了專家小組為患者進(jìn)行糖尿病三級預(yù)防及治療，即在治療糖尿病的同時使糖尿病患者不出現(xiàn)并發(fā)癥或延遲出現(xiàn)并發(fā)癥，具體措施是口服降糖藥持續(xù)控制血糖水平，合并使用或未使用基礎(chǔ)胰島素，當(dāng)加入艾塞那肽后，受試者的體質(zhì)量明顯降低。

1.3調(diào)節(jié)體內(nèi)炎性水平胰島素抵抗是肥胖癥、心腎代謝綜合征和2型糖尿病的共同機制，胰島素抵抗也是心血管疾病的危險因素，近期研究表明,肥胖和糖尿病的胰島素抵抗與代謝性炎癥反應(yīng)有關(guān)，即一種系統(tǒng)性、組織特異性的慢性低度炎癥[12]。腸促胰島素可以調(diào)節(jié)肥胖患者體內(nèi)的炎性水平以及減少因胰島素抵抗而引起的并發(fā)癥(如心血管疾病)。Irace等[13]通過流量介導(dǎo)擴張技術(shù)評估艾塞那肽對2型糖尿病患者的療效，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽具有改善內(nèi)皮功能的作用，進(jìn)一步證明了艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍可降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。Derosa等[14]在對首次進(jìn)行治療的174例2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍使用比單用二甲雙胍能更大程度地減少炎性介質(zhì)，有效地控制血糖，改善胰島β細(xì)胞的功能，提高胰島素敏感性，并可增加穩(wěn)定β細(xì)胞評價指數(shù)、C肽水平。此項研究說明，二甲雙胍合用艾塞那肽不僅可以降低2型糖尿病患者的血糖，也可控制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，降低糖尿病腎病及心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。

2艾塞那肽與二甲雙胍合用的優(yōu)劣勢

2.1艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于其他藥物聯(lián)合二甲雙胍治療大多數(shù)2型糖尿病患者均需接受藥物聯(lián)合治療，但在二線藥物的選擇上比較困難。Boland等[15]比較了艾塞那肽、二肽基肽酶4抑制劑、磺酰脲類、噻唑烷二酮類等降糖藥物對胰島β細(xì)胞、血壓、脂質(zhì)以及低血糖、胰腺炎、心血管疾病等的影響，當(dāng)考慮次級效應(yīng)時，胰高血糖素樣肽1擬似物和二肽基肽酶4抑制劑比其他二線2型糖尿病治療藥物更優(yōu)。Bergenstal等[16]在對675例患者進(jìn)行52周的治療中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可有效控制血糖，降低心血管疾病和低血糖發(fā)生的風(fēng)險，且無體質(zhì)量增加；另外，艾塞那肽還可較快地使以下關(guān)鍵治療指標(biāo)達(dá)標(biāo)：HbA1c<7%,血壓<130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),低密度脂蛋白<100 mg/dl(2.58 mmol/L)。Painter等[17]也表明,艾塞那肽是聯(lián)合用藥治療2型糖尿病方案的合理選擇。

2.2艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于單用二甲雙胍治療Derosa等[18]選取了174例2型糖尿病患者，將其分為兩組，治療組使用艾塞那肽與二甲雙胍聯(lián)合治療，對照組使用二甲雙胍加安慰劑治療；12個月后，經(jīng)過數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析后發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽與二甲雙胍聯(lián)合治療能更有效地控制血糖，減輕體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、空腹胰島素、空腹胰島素原、空腹胰島素原/空腹胰島素、胰島素抵抗和胰高血糖素水平，增加穩(wěn)定β細(xì)胞評價指數(shù)、C肽水平，改善胰島β細(xì)胞的功能，說明艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療的療效優(yōu)于單用二甲雙胍治療。

2.3艾塞那肽與二甲雙胍合用的劣勢艾塞那肽治療2型糖尿病常見的不良反應(yīng)為輕、中度胃腸道反應(yīng)(如惡心、食欲下降、嘔吐和胃食管反流等)。Bawa等[11]發(fā)現(xiàn)，惡心是最常見的不良反應(yīng)，95%的患者在1個月內(nèi)發(fā)生，發(fā)病率隨時間推移而降低。3個雙盲、安慰劑對照試驗對單獨使用二甲雙胍、單獨使用磺脲類或二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者使用艾塞那肽的安全性和有效性進(jìn)行了評價；共1446例患者隨機參加這3項試驗，30周后，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療組的患者惡心、嘔吐、腹瀉、緊張不安感、頭暈、頭痛及消化不良等不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑組；52周后觀察到不良反應(yīng)事件的類型及發(fā)生率與30周的類似[19]。同時，注射液的使用常使注射部位產(chǎn)生不良反應(yīng)，局部輕微的不良反應(yīng)在1周后有所緩解[20]。另外，報道有患者出現(xiàn)急性胰腺炎，其中有壞死性或出血性胰腺炎；自艾塞那肽2005年上市以來，美國食品藥品管理局已收到多例使用艾塞那肽后發(fā)生急性胰腺炎的病例報道，也多次警告急性胰腺的風(fēng)險；而患者也常因其價格高昂而中止治療[6]。

3聯(lián)合治療劑型及給藥方式

為了降低艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍使用的不良反應(yīng)發(fā)生率，使其更好地發(fā)揮降低血糖、HbA1c及體質(zhì)量等的作用，多項研究對其進(jìn)行了探索。Erlich等[2]比較了二甲雙胍與不同藥物聯(lián)合治療2型糖尿病的療效及安全性，磺酰脲類、比格列酮和艾塞那肽分別聯(lián)合最大劑量的二甲雙胍；結(jié)果表明，艾塞那肽與二甲雙胍的固定組合不僅能提高使用的簡易性和用藥的依從性，也能減少費用，降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，但各種聯(lián)合療法對全因病死率的影響均不明確。Wysham等[20]提出1周注射1次艾塞那肽緩釋劑較每日注射2次艾塞那肽更能有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率及程度，也可顯著改善血糖濃度、減輕患者的體質(zhì)量。Davies等[21]為111例單用二甲雙胍無法有效控制血糖的患者提供艾塞那肽緩釋劑治療，大部分患者HbA1c達(dá)標(biāo)，體質(zhì)量減輕，低血糖的發(fā)生率明顯低于地特胰島素治療組。Bhavsar等[22]對艾塞那肽緩釋劑和艾塞那肽進(jìn)行了比較，艾塞那肽緩釋劑組患者HbA1c水平平均降低幅度為1.3%～1.9%，艾塞那肽組患者HbA1c水平平均降低幅度為0.8%～1.7%。給藥方式方面，有研究發(fā)現(xiàn)，可以通過連續(xù)皮下微型滲透泵輸送系統(tǒng)為2型糖尿病患者提供持續(xù)的可控的依克那肽治療，28 d后，患者的耐受性良好，且血糖濃度、HbA1c和體質(zhì)量均顯著降低[23]。但通過此法輸注艾塞那肽是否安全、有效，仍需進(jìn)一步研究。

4小結(jié)

艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病能更有效地控制血糖和血壓、改善胰島β細(xì)胞的功能、提高胰島素敏感性、減輕肥胖患者的體質(zhì)量、調(diào)節(jié)體內(nèi)的炎性介質(zhì)和脂質(zhì)，從而降低心血管疾病、低血糖和胰腺炎的發(fā)生率。然而，艾塞那肽治療2型糖尿病時常發(fā)生惡心、食欲下降和嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，部分患者還因其價格高昂而中止治療。臨床上如何提高艾塞那肽治療的安全性，還需進(jìn)一步的試驗證明。

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摘要：艾塞那肽是一種胰高血糖素樣肽1擬似物，可促進(jìn)胰島素分泌，減少葡萄糖釋放，減慢食物吸收和延緩胃排空，從而降低體質(zhì)量和餐后血糖。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，可降低2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白和體質(zhì)指數(shù)等。研究及臨床觀察表明，大多數(shù)2型糖尿病患者均需接受藥物聯(lián)合治療。目前，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病已成為熱點。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；艾塞那肽；二甲雙胍

Research in the Exenatide and Metformin Treatment of Type 2 Diabetes MellitusZHANGQiu-xia1，LIUYi-jun1，XIAXu2.(1．TheSecondClinicalCollege，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510280，China； 2.SouthernMedicalUniversityLibrary，Guangzhou510515，China)

Abstract:Exenatide is a kind of glucagon-like peptide which can increase insulin secretion,decrease glucagon release,reduce food intake,and slow gastric emptying,thus to promote weight loss and reduce the postprandial blood glucose.Metformin is the first-line drug for patients with type 2 diabetes,which can reduce the blood glucose,glycosylated hemoglobin,body mass index and weight.Researches and clinical observations showed that most patients with type 2 diabetes need combined drug therapy.Combination of exenatide and metformin in treatment of type 2 diabetes has become a current hotspot.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Exenatide; Metformin

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-11-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.034

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2781-03