孔秀芳(綜述)，姜林娣(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200032)

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脂肪因子在風(fēng)濕性疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用

孔秀芳△(綜述)，姜林娣※(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200032)

摘要：脂肪組織不僅是能量儲存器官，還是功能活躍的內(nèi)分泌器官。研究已闡明，脂肪分泌的脂肪因子作為炎性因子參與機體的多種病理生理過程，促進代謝相關(guān)疾病(如肥胖、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗等)的發(fā)生、發(fā)展。另外，脂肪因子還具有調(diào)節(jié)免疫的作用，參與風(fēng)濕性疾病的發(fā)生、發(fā)展。研究脂肪因子的作用機制有助于認識風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機制，為治療提供新的靶點。

關(guān)鍵詞:風(fēng)濕性疾??；脂肪因子；免疫調(diào)節(jié)

脂肪組織包括白脂肪組織和棕脂肪組織，通常說的脂肪組織是指白脂肪組織，主要分布于皮下組織、網(wǎng)膜和腸系膜等處。脂肪組織不僅在能量調(diào)節(jié)方面起著重要作用，還是一種重要的內(nèi)分泌器官。由脂肪組織分泌的具有生物活性的細胞因子和激素統(tǒng)稱為脂肪因子，包括瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、人脂質(zhì)運載蛋白2(lipocalin 2,LCN2)及趨化素等激素性質(zhì)的多種脂肪因子。脂肪因子不僅參與代謝綜合征、動脈粥樣硬化等多種慢性炎癥性疾病的發(fā)展，也參與風(fēng)濕性疾病發(fā)病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生?，F(xiàn)主要就瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、抵抗素等與風(fēng)濕性疾病相互關(guān)系的研究進展予以綜述。

1脂肪因子及其免疫調(diào)節(jié)作用

多種免疫細胞表面表達脂肪因子受體，使得脂肪因子成為聯(lián)系脂肪組織與免疫系統(tǒng)的橋梁。脂肪因子可調(diào)節(jié)多種免疫細胞增殖、活化及細胞因子的分泌表達等，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

1.1瘦素瘦素是脂肪細胞分泌的與免疫調(diào)節(jié)較為密切的一種脂肪因子。自身免疫性疾病常伴隨瘦素的過多分泌以及炎性因子的產(chǎn)生增多[1]。瘦素可促進多種細胞，如淋巴細胞、自然殺傷(natural killer cells，NK)細胞、單核/巨噬細胞以及樹突狀細胞等的增殖、成熟、活化及炎性介質(zhì)的分泌，參與固有及適應(yīng)性免疫的反應(yīng)過程。瘦素和免疫細胞表面的瘦素受體結(jié)合可增強輔助性T細胞(helper T cells，Th)1的反應(yīng)，加強NK細胞的細胞毒作用以及促進炎性因子、C反應(yīng)蛋白、白細胞介素(interleukin，IL)6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α的產(chǎn)生。瘦素可加強Th1的作用，刺激Th1類細胞因子(IL-2、干擾素γ、TNF-α和IL-18)的產(chǎn)生，抑制Th2類細胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)的產(chǎn)生，從而促進自身免疫反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[2]。

1.2脂聯(lián)素脂聯(lián)素被認為是脂肪因子分泌的一種抗炎因子，可減少巨噬細胞TNF-α 的分泌，抑制TNF-α誘導(dǎo)的核因子κB，從而抑制炎癥反應(yīng)；此外，脂聯(lián)素可促進抗炎因子IL-1受體拮抗劑和IL-10的分泌，調(diào)節(jié)單核巨噬細胞和樹突狀細胞的固有免疫反應(yīng)。在多數(shù)自身免疫性疾病中，外周血脂聯(lián)素水平下降。

1.3抵抗素抵抗素主要來源于外周血單核細胞、巨噬細胞以及脂肪細胞，是引起胰島素抵抗的主要脂肪因子。炎性因子及感染(IL-1、IL-6、TNF-α和脂多糖)可導(dǎo)致外周血單個核細胞抵抗素信使RNA的表達增強，抵抗素反過來又可促進外周血單個核細胞的TNF-α和IL-6的分泌，發(fā)揮促炎作用[3-4]。此外，抵抗素可促進體外與樹突狀細胞共培養(yǎng)的CD4+T細胞向調(diào)節(jié)性T細胞分化[5]。

1.4內(nèi)脂素內(nèi)脂素主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，也稱為前體B細胞集落增強因子，具有類胰島素的作用，可降低胰島素抵抗。內(nèi)脂素具有增強B細胞分化，促進細胞因子 (IL-1β、IL-6 和TNF-α)及淋巴細胞表面共刺激分子CD80、CD40和細胞間黏附分子的分泌表達，促進T細胞活化，抑制中性粒細胞凋亡等免疫調(diào)節(jié)特性。

2脂肪因子在風(fēng)濕性疾病中的作用

脂肪因子參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatic arthritis,RA)、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等多種風(fēng)濕性疾病的進展，并且促進風(fēng)濕性疾病患者代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)生。

2.1與RA的關(guān)系

2.1.1瘦素與RA體外研究表明，瘦素可與干擾素γ和IL-1 協(xié)同促進軟骨細胞一氧化氮合酶2的釋放，促進關(guān)節(jié)損傷；體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，伴有關(guān)節(jié)侵蝕的RA患者血清瘦素水平高于非侵蝕性患者，且其水平與疾病活動性評分以及C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)[6-7]。有報道，血清和滑膜液中瘦素水平的比例與疾病病程和活動指標呈正相關(guān)[8]。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與RA的影像學(xué)進展無關(guān)，且傳統(tǒng)的可改變病情的抗風(fēng)濕藥與生物制劑不影響瘦素的水平[9]。此外，有研究報道，瘦素/脂聯(lián)素比值與頸總動脈的阻力指數(shù)有關(guān)，可能是RA患者伴發(fā)心血管疾病的預(yù)測因子[10]。

2.1.2脂聯(lián)素與RA脂聯(lián)素具有抗炎、防止血管疾病發(fā)生的作用，然而在RA的研究則相反。與健康人相比，RA患者外周血脂聯(lián)素水平升高，且其脂聯(lián)素及其受體在滑膜液以及滑膜組織中表達增高[11-12]。體外實驗表明，脂聯(lián)素可刺激軟骨細胞分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、IL-6、IL-8以及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)3的產(chǎn)生[13]。研究表明，脂聯(lián)素通過促進滑膜細胞MMP-1、MMP-13以及血管內(nèi)皮生長因子的表達加重滑膜炎和關(guān)節(jié)損傷[14]?？傊?，脂聯(lián)素通過促進細胞因子的合成、巨噬細胞的聚集活化、基質(zhì)降解等途徑促進關(guān)節(jié)損傷。

2.1.3內(nèi)脂素與RA研究表明，RA患者體內(nèi)內(nèi)脂素水平升高，且與關(guān)節(jié)破壞的影像學(xué)進展相關(guān)[15]。內(nèi)脂素可促進滑膜纖維母細胞IL-6、MMP-3和MMP-1的表達以及單核細胞IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)關(guān)節(jié)損傷和炎癥反應(yīng)。關(guān)于內(nèi)脂素與RA疾病活動度關(guān)系的研究結(jié)果不一，在TNF-α抑制劑治療的RA患者中，內(nèi)脂素水平是否降低也存在爭論[16]。

2.1.4抵抗素與RARA患者血液及滑膜液中抵抗素水平明顯增高。于動物模型關(guān)節(jié)腔注射抵抗素可導(dǎo)致RA樣關(guān)節(jié)損傷(關(guān)節(jié)滑膜白細胞浸潤、滑膜增生及血管翳形成)[4,17]。在RA患者中，抵抗素與外周血炎癥指標(如C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、IL-6及中性粒細胞計數(shù)等)呈正相關(guān)[18-19]；此外，抵抗素水平與RA疾病活動度以及關(guān)節(jié)破壞程度呈正相關(guān)[7,17]。因此，抵抗素水平與關(guān)節(jié)炎癥密切相關(guān)，且TNF-α拮抗劑可抑制抵抗素的表達[20]。

2.1.5LCN2與RALCN2可由軟骨細胞表達，且在RA患者滑膜液中表達增加。此外，粒細胞-單核細胞集落刺激因子可通過促進中性粒細胞表達LCN2，促進RA的進展[21]。LCN2通過誘導(dǎo)細胞表達跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腺苷三磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2等利于滑膜細胞增生和炎性細胞浸潤的酶來促進RA的疾病進展[22]?？傊琇CN2具有調(diào)節(jié)免疫細胞在炎癥部位聚集的作用，調(diào)控疾病炎癥的啟動、持續(xù)和消散過程。

2.2與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

2.2.1瘦素與骨關(guān)節(jié)炎研究表明，與正常人相比，骨關(guān)節(jié)炎患者髕下脂肪墊和滑膜組織產(chǎn)生較高的瘦素，且骨關(guān)節(jié)炎患者來源的軟骨細胞瘦素表達水平也明顯高于正常人，并與疾病嚴重程度呈正相關(guān)[23-24]。瘦素可促進血管細胞黏附分子1的表達，誘導(dǎo)中性粒細胞和單核細胞的浸潤，促進關(guān)節(jié)破壞。在分子水平，瘦素可促進一氧化氮、MMPs等的表達和活化。瘦素可通過與干擾素γ聯(lián)合激活2型一氧化氮合酶，也可通過酪氨酸激酶2、磷脂酰肌醇3-激酶、丁酮1等相關(guān)機制促進IL-1介導(dǎo)的一氧化氮合酶2的激活；瘦素還可通過核因子κB、蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶途徑上調(diào)MMP-3、MMP-1的表達[25]。一氧化氮是關(guān)節(jié)軟骨中重要的促炎因子，可刺激軟骨細胞表型缺失、凋亡以及MMPs活化，而MMPs降解軟骨基質(zhì)，最終造成骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨的損傷。

2.2.2脂聯(lián)素與骨關(guān)節(jié)炎Laurberg等[26]報道，脂聯(lián)素在骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)明顯增高且與疾病活動度呈正相關(guān)。脂聯(lián)素可促進軟骨細胞中一氧化氮、IL-6、單核細胞趨化因子1、MMP-3、MMP-9和IL-8等炎性因子的產(chǎn)生[27]。然而，有研究結(jié)果顯示，脂聯(lián)素抑制軟骨細胞IL-1介導(dǎo)的MMP-13的表達，促進MMP組織抑制劑2的產(chǎn)生，從而起到保護作用[28]。

2.2.3內(nèi)脂素與骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細胞可分泌內(nèi)脂素，并促進關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解。骨關(guān)節(jié)炎的主要病理機制是關(guān)節(jié)軟骨的非炎癥性破壞，主要表現(xiàn)為軟骨外基質(zhì)的降解，其中聚蛋白多糖的丟失是主要表現(xiàn)之一。內(nèi)脂素可促進多種降解蛋白聚糖酶的表達，如MMP-3、MMP-13和蛋白聚糖酶(聚集蛋白聚糖酶4和聚集蛋白聚糖酶5)等；此外，骨關(guān)節(jié)炎患者內(nèi)脂素水平和基質(zhì)降解的生物標志物(如Ⅱ型膠原蛋白、螺旋-Ⅱ、Ⅱ型膠原蛋白的C端肽等)的水平呈正相關(guān)[29]。因此，內(nèi)脂素在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中有非常重要的作用。

2.2.4抵抗素與骨關(guān)節(jié)炎抵抗素是一種促炎因子，外傷性關(guān)節(jié)損傷時，抵抗素在血清及關(guān)節(jié)液中的水平均增高。抵抗素可促進關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖的降解，抑制軟骨內(nèi)蛋白多糖的合成，研究表明，抵抗素可影響軟骨細胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄與表達，包括趨化因子、細胞因子和細胞外基質(zhì)等，從一定程度上促進了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展[30]。

2.2.5其他因子與骨關(guān)節(jié)炎其他脂肪因子，如LCN2、趨化素等也參與了骨關(guān)節(jié)炎的進展。骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中富含MMP-9/LCN2復(fù)合物，該復(fù)合物具有基質(zhì)降解作用。Berg等[31]證明，趨化素可促進體外培養(yǎng)的軟骨細胞表達多種促炎因子(TNF-、IL-1、IL-6和IL-8)以及多種MMPs(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-13)。這些因子在關(guān)節(jié)炎癥以及膠原和聚蛋白多糖降解方面具有重要作用，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)不可逆的損傷。

2.3與SLE的關(guān)系

2.3.1瘦素與SLE目前瘦素與SLE的關(guān)系尚存在爭議。大部分研究支持瘦素在SLE患者體內(nèi)升高并參與疾病的發(fā)展，有研究還表明，SLE患者瘦素水平與機體胰島素抵抗、體質(zhì)指數(shù)以及C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)[32]。瘦素可通過氧化應(yīng)激、促進巨噬細胞和平滑肌細胞的增殖、促進血栓形成以及影響血壓、血脂等增加SLE患者動脈粥樣硬化以及代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險。

2.3.2脂聯(lián)素與SLE研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血漿脂聯(lián)素水平高于健康人，但在伴有胰島素抵抗的SLE患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平顯著低于不伴胰島素抵抗的患者[33]。Rovin等[34]報道，SLE腎損傷患者血漿脂聯(lián)素水平高于健康人和無腎損傷的SLE患者，并且在該類患者狼瘡腎復(fù)發(fā)時尿脂聯(lián)素水平明顯增加，這表明尿脂聯(lián)素可能是預(yù)測狼瘡腎復(fù)發(fā)的生物標志物。此外，有報道，脂聯(lián)素與SLE患者血管硬化指標以及動脈粥樣硬化斑塊無相關(guān)性[35-36]。

2.3.3內(nèi)脂素與SLE內(nèi)脂素與SLE的關(guān)系尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)內(nèi)脂素水平升高[37]，有的結(jié)果則顯示無明顯變化[38]。抵抗素作為一種促炎因子，與SLE患者炎癥、骨密度以及腎功能呈正相關(guān)[39]。趨化素存在于炎癥血管的管腔內(nèi)，可誘導(dǎo)漿細胞樣樹突狀細胞遷移并聚集于SLE患者炎性組織中，參與炎癥的發(fā)生。盡管多種脂肪因子參與SLE疾病的發(fā)生、發(fā)展，但其具體的作用機制尚不明確，仍需要進一步的完善。

2.4與強直性脊柱炎的關(guān)系脂肪因子在強直性脊柱炎患者中的水平是否增高結(jié)果不一。研究表明，強直性脊柱炎患者外周血單個核細胞瘦素表達水平增高,且與IL-6水平呈正相關(guān)；瘦素可促進體外培養(yǎng)的強直性脊柱炎患者來源的外周血單個核細胞TNF-α、IL-6的表達，且這些炎性因子的水平與瘦素的水平呈正相關(guān)[40]。瘦素在伴有韌帶骨贅的男性強直性脊柱炎患者體內(nèi)升高,并與骨形成的標志物呈正相關(guān)[41],表明瘦素在強直性脊柱炎骨形成方面具有潛在影響。有研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)滑膜炎或起止點炎的強直性脊柱炎患者脂聯(lián)素水平升高；并發(fā)胰島素抵抗的強直性脊柱炎患者體內(nèi)內(nèi)脂素水平也明顯升高[42]；而TNF-α抑制劑治療后的強直性脊柱炎患者體內(nèi)瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素以及抵抗素水平無明顯變化[43]。

3小結(jié)

目前認為，肥胖尤其是腹型肥胖導(dǎo)致的脂肪組織功能失調(diào)是引起脂肪因子分泌異常的主要原因。脂肪因子可參與風(fēng)濕性疾病的發(fā)生與進展，采取措施抑制促炎脂肪因子的作用，增強保護性脂肪因子的作用，調(diào)整其在相應(yīng)病理過程中的作用，可以為治療風(fēng)濕性疾病提供新途徑。但由于脂肪因子的多樣性、調(diào)控病理生理過程的復(fù)雜性及不同疾病狀態(tài)下脂肪因子水平的差異性，致目前對不同脂肪因子的了解尚不全面，其在不同疾病中的作用仍需進一步研究。

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Immunoregulation Function of Adipocytokines in Rheumatic DiseasesKONGXiu-fang,JIANGLin-di.(DepartmentofRheumatology,ZhongshanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200032，China)

Abstract:Adipose tissue is not only a storage pool of energy but also an active secretory organ which is a potent source of cytokines called adipocytokines,taking part in multiple pathological and physiological processes as inflammatory factor,promoting the onset and development of metabolic diseases(such as obesity,atherosclerosis,insulin resistance,etc.).Adipocytokines can also regulate immune system,involved in the pathogenesis of rheumatic diseases.Therefore,studies about adipocytokines are helpful to understand pathogenesis of rheumatic diseases and provide potential target(s) for the treatment.

Key words:Rheumatic diseases； Adipocytokines； Immunoregulation

收稿日期：2014-12-11修回日期：2015-05-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.006

中圖分類號：R593.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3662-04