高欣鳳(綜述)，郭志平(審校)

(天津市兒童醫(yī)院急創(chuàng)胸外科，天津 300074)

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胸膜肺母細胞瘤基礎研究與診治進展

高欣鳳(綜述)，郭志平※(審校)

(天津市兒童醫(yī)院急創(chuàng)胸外科，天津 300074)

摘要：胸膜肺母細胞瘤(PPB)是好發(fā)于兒童的一種罕見惡性腫瘤，在病史、基因遺傳學特征、臨床表現(xiàn)及預后方面有一定特點。PPB常累及胸膜和肺，具有特殊的病理生理學特征和復雜的生物學行為，常發(fā)生于5歲以下兒童。其病理學特點為腫瘤間質內有大量原始小圓細胞及紡錘狀細胞，腫瘤組織的上皮細胞為良性呼吸道上皮細胞。該文就近年來PPB的病理生理學特征、分子遺傳學特征、臨床表現(xiàn)、臨床診斷與鑒別診斷、治療及預后等研究進展進行綜述。

關鍵詞：胸膜肺母細胞瘤；病理；臨床表現(xiàn)；臨床診治

胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是一種罕見的肺胚胎性惡性腫瘤，由惡性原始間葉成分和良性上皮細胞成分組成。PPB好發(fā)于兒童，且具有家族傾向[1]。1988年，Manivel等[2]首先提出該腫瘤與傳統(tǒng)成人型肺母細胞瘤不同，傳統(tǒng)成人型肺母細胞瘤由不同分化程度的腫瘤性上皮管腔和肉瘤樣或胚胎性間葉成分組成，而兒童型肺母細胞瘤中只有間葉成分是腫瘤性的，其腫瘤中常見的上皮成分是良性的。它的組織學特點與傳統(tǒng)成人型肺母細胞瘤具有雙向上皮和間葉分化的表現(xiàn)不同。1999年，PPB首次作為一種獨立于經(jīng)典肺母細胞瘤的疾病在世界衛(wèi)生組織分類中被正式確認[3]。目前將PPB歸為肺的軟組織腫瘤，為間葉腫瘤，現(xiàn)就近年來PPB的研究進展予以綜述。

1PPB的生物學特征

PPB的生物學特征非常獨特,年齡較小的患者主要表現(xiàn)為囊性腫瘤，經(jīng)過2～4年進展為囊實性，再發(fā)展成全部實性腫瘤[4]。根據(jù)形態(tài)學特點可分為3類。①Ⅰ型囊性PPB：是一種囊性肺部病變，此亞型臨床最少見；②Ⅱ型囊/實性PPB：有囊性成分和侵襲性的實性成分，是一種侵襲性的混合肉瘤，臨床上此亞型最常見；③Ⅲ型實性PPB：是實性肉瘤，具侵襲性，組成成分完全為實性的幼稚間葉細胞，無明顯囊性結構[5]。Ⅱ型和Ⅲ型PPB生長迅速，具有高侵襲性，其顯著特點是具有橫紋肌肉瘤樣成分，因此極易浸潤周圍組織，累及胸腔大血管、心臟及動靜脈循環(huán)，并可能發(fā)生嚴重栓塞[6]。還常伴有轉移灶，主要轉移部位有腦組織、對側肺、肋骨、鎖骨和胰腺[7]。病理學家認為，PPB具有生物學連續(xù)性，Ⅰ型是一種典型純囊性病變，發(fā)生于2歲以下兒童，中位診斷年齡10個月；Ⅱ型為囊實性病變，中位診斷年齡35個月；Ⅲ型是全實性病變，中位診斷年齡41個月[5]。Ⅰ型PPB復發(fā)時均變?yōu)棰蛐突颌笮蚚8-9]，且Ⅱ型及Ⅲ型在診斷前均存在囊性病變，其囊性病變的發(fā)現(xiàn)時間為30個月，Ⅱ型和Ⅲ型的出現(xiàn)時間為24～60個月，目前認為這些囊性病變?yōu)镻PB的囊性階段而非囊腫[10]。由此認為，PPB具有隨時間變化而發(fā)生類型進展的可能性，具有生物學連續(xù)性。

2PPB的病理學分型

根據(jù)PPB的病理學改變，將其分為3型。Ⅰ型PPB的典型病變?yōu)楸诒〉哪倚越Y構，大體觀察沒有明顯腫瘤成分，可為單囊或有纖維分隔的多囊結構；囊壁被覆呼吸道柱狀上皮，上皮下密集小圓或紡錘狀未成熟或原始腫瘤細胞，類似葡萄樣肉瘤的形成層；小圓原始間質細胞旁常有胞質嗜酸性染色陽性的數(shù)目不等的大多邊形或長線狀細胞，小圓細胞分布可呈單灶性、多灶性或彌漫性，也可見不同分化階段的橫紋肌母細胞；腫瘤表現(xiàn)不連續(xù)的間隔帶或呈島狀，或伴軟骨結節(jié)[11]。Ⅱ型PPB是一種囊實性腫瘤，出現(xiàn)局灶實性區(qū)，與Ⅰ型相似，大體觀察有囊性結構或主要是實性結構；Ⅱ型的囊性結構與Ⅰ型的病理一致，囊被覆纖維柱狀上皮，上皮下有灶狀分布的小圓細胞；當病變大部分為囊性時，Ⅱ型與Ⅰ型的區(qū)別是變厚的或斑塊樣的結構，由橫紋肌肉瘤樣的、梭形細胞肉瘤樣的或胚基樣的過度生長區(qū)域組成。Ⅲ型PPB是可累及胸壁和縱隔的同質或混雜性質實性團塊，可充滿單側胸腔，表現(xiàn)出有完整邊界的實性、黏液性的白褐色團塊，可累及一葉或全肺，常出現(xiàn)出血及壞死；組織學組成包括胚島、軟骨小瘤、橫紋肌瘤和間變細胞，可單獨或混合出現(xiàn)；Ⅲ型PPB實性區(qū)具有混合性母細胞瘤和肉瘤的特點，并出現(xiàn)不同程度的出血、壞死和纖維化[12]。免疫組織化學和常規(guī)分析意義不大，PPB常在橫紋肌肉瘤分化樣區(qū)域里和上皮下細胞中顯示結蛋白和肌形成蛋白染色陽性。S100蛋白在軟骨結節(jié)區(qū)域陽性，細胞角蛋白在間皮/上皮細胞處陽性，在腫瘤細胞中染色陰性[13]。2006年， PPB國際研究組織的病理學家發(fā)現(xiàn)PPB還有一種新的類型，即Ⅰ型退化型，是與Ⅰ型PPB極其類似的囊性病變，與Ⅰ型微觀結構類似，具有無惡性細胞的纖細間隔，可有非原始的星狀細胞及營養(yǎng)不良性鈣化灶，表現(xiàn)為早期Ⅰ型PPB的退化性病變，或是未進展成惡性的遺傳性肺囊性病變；Ⅰ型退化型PPB最早在家族性PPB中發(fā)現(xiàn)，后來也在沒有親屬的PPB患者身上發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為氣胸，可在PPB親屬身上表現(xiàn)大的或小的肺囊性病變，在嬰兒及成人中均有發(fā)現(xiàn)，并與先天性肺氣道畸形、先天性肺囊腺樣畸形中的囊性病變不同[11]。研究發(fā)現(xiàn)，8%(2/25)的Ⅰ型退化型PPB可能進展為Ⅱ型和Ⅲ型PPB[4]。

3PPB基因及遺傳學研究進展

在遺傳學研究上，目前發(fā)現(xiàn)PPB雙等位Dicer1胚系基因突變非常常見，該基因的10種突變可引起其近端核糖核酸酶Ⅲ功能區(qū)終止密碼子提前出現(xiàn)[14]。另一種突變會導致核糖核酸酶Ⅲ兩個功能區(qū)之間保守氨基酸序列中的亮氨酸轉變?yōu)榫彼帷?1種突變均為功能缺失性突變。研究者認為，與該基因野生型相比，突變型的Dicer1轉錄水平顯著下降，提示該突變?yōu)闊o義突變；Dicer1胚系基因突變及其導致的Dicer1蛋白缺失是家族性PPB發(fā)生的機制；另外，研究還揭示了一種新的腫瘤形成機制，即在PPB中，肺上皮細胞(Ⅰ型和Ⅱ型)在組織學上是良性的，但在Dicer1免疫組織化學染色上卻有節(jié)段性或結節(jié)性Dicer1缺失，在組織學惡性的間質細胞腫瘤中Dicer1的染色陽性很常見[15]。揭示了由上皮細胞到間質細胞自分泌的失調對肺發(fā)育中正常分支形成很重要，可導致囊腫形成和間質惡性細胞出現(xiàn)。Dicer1是成熟微RNA(microRNAs，miRNA)生物形成的關鍵基因，目前發(fā)現(xiàn)PPB患者有10個miRNA子集(miR-125a-3p、miR-125b-2-3p、miR-380-5p、miR-125b-1-3p、let-7f-2-3p、let-7a-3p、let-7b-3p、miR-708-3p、miR-138-1-3p 和 miR-532-3p)表達水平升高，在患者行放化療后miR-125a-3p 和miR-125b-2-3p明顯下降[16]。因此，對有Dicer1變異的患者，可早期行放射影像學檢查[17]并同時檢查血中miRNA水平，將其作為生物學標志，用于早期診斷PPB及在PPB確診后監(jiān)測有無潛在疾病。

4PPB的臨床表現(xiàn)

PPB的兩性發(fā)病率沒有明顯差異，Ⅰ型PPB臨床表現(xiàn)為氣囊性病變及氣胸所致的中至重度呼吸窘迫，偶有胸部X線片發(fā)現(xiàn)的肺囊性病變[11]。Ⅱ型及Ⅲ型PPB臨床表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、胸/腹疼痛(常被診斷為肺炎)、胸腔積液、氣胸(Ⅱ型)、乏力及厭食[12]。在影像學檢查上為肺似良性囊性病變，可有或無氣胸，似肺炎的肺部分性透光度欠佳，半側胸腔不透明，縱隔移位和張力性氣胸，胸腔積液，CT掃描可發(fā)現(xiàn)團塊影或結節(jié)影，或較大的實變。CT造影檢查也可表現(xiàn)為多個囊腫或囊性/實性改變[18]。PPB常累及肺間質及胸膜，但胸壁與縱隔也常被累及。因此，須行雙側胸部CT放射學檢查[19]。另外，還有少見的血管浸潤及上腔靜脈綜合征，有報道肺靜脈受累并發(fā)展至左心房[6]。

5PPB的轉移途徑

PPB的轉移途徑分為直接轉移和遠位轉移。①PPB直接轉移：Ⅱ型和Ⅲ型PPB在胸腔內及胸腔外均可轉移；在胸腔內，可種植或直接浸潤所有胸膜表面、肺間質及食管肌肉；少有累及肺門和縱隔淋巴結。②癌栓轉移：PPB可浸潤胸腔內左右循環(huán)大血管。PPB國際登記處目前已發(fā)現(xiàn)8例大血管浸潤和(或)癌栓轉移；某些病例通過血管彩色超聲可以發(fā)現(xiàn)血管浸潤；某些病例可在胸部術后幾小時至幾天內發(fā)生癌栓造成腦梗死或出血，據(jù)報道曾出現(xiàn)1例股動脈栓子[20]。如腎母細胞瘤一樣，任何病例疑有血管受累時均應行血管檢查[6]。

6PPB的診斷與鑒別診斷

PPB由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)、X線和CT征象，與肺內其他孤立性腫塊(如肺囊腫、囊性腺瘤樣畸形、隔離肺等)鑒別較困難，最終有賴于病理學檢查確診。不推薦細針穿刺，原因在于PPB很多區(qū)域成分混雜存在，且很多區(qū)域存在壞死組織，若穿刺到PPB周緣的胸腔積液則沒有診斷價值。Ⅰ型PPB不似橫紋肌肉瘤及其他原始小細胞肉瘤有上皮樣新生區(qū)域，也無連接上皮下和(或)非成熟軟骨結節(jié)的區(qū)域，需要在囊壁行多處取材，上皮下密集結節(jié)或紡錘狀細胞分化，有或無隔膜變厚均對Ⅰ型PPB診斷很有幫助。這些原始細胞及紡錘狀細胞進行肌特異性蛋白免疫過氧化染色時結果可為陰性，而沒有肌分化特性，并不能排除Ⅰ型PPB的診斷[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，當患兒具有肺囊性病變時，成纖維細胞生長因子10、成纖維細胞生長因子受體2b及音猬因子可用于鑒別先天性囊性腺瘤樣畸形與Ⅰ型PPB，先天性囊性腺瘤樣畸形囊壁組織中成纖維細胞生長因子10、成纖維細胞生長因子受體2b及音猬因子免疫組織化學染色表達陽性，而Ⅰ型PPB表達陰性或弱陽性[21]。Ⅱ型和Ⅲ型PPB具有1個或多個肉瘤樣或胚細胞特點，與良性腫瘤鑒別不難。鑒別轉移腎母細胞瘤和PPB的要點在于放射學檢查及角蛋白免疫組織化學染色(PPB角蛋白染色陰性)。

7PPB的治療進展

PPB的治療根據(jù)分型不同有所區(qū)別，總的原則是早期診斷，盡量完整切除。因Ⅰ型PPB有一定復發(fā)率，且一旦復發(fā)，均為具有侵襲性的Ⅱ型或Ⅲ型PPB，在完整手術切除的基礎上推薦加用長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺方案[22]。建議Ⅱ型或Ⅲ型PPB盡量行手術切除，若不能手術切除時，可行開胸活檢術，多點穿刺可替代開胸活檢，不推薦細針穿刺。腫瘤等大小時建議行葉切除或肺全切除，術前或術中可能出現(xiàn)腫瘤破裂或溢出，需要多處小切除，常有一葉未被累及，術后可復張；腫瘤太大時可進行肺切除。分析顯示，長春新堿、放線菌素D、異環(huán)磷酰胺和阿霉素比其他藥物更有效[10]。Ⅱ型和Ⅲ型PPB建議行手術完整切除加用異環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+放線菌素D方案，療程36個月，在化療 2～4個周期后顯現(xiàn)效果；若患者早期僅行部分切除，則在異環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+放線菌素D方案化療2～4周期后行2期完全切除(10～12周)，每個化療階段后行胸部CT檢查以評估療效；若10周后還有病變，則建議加行2～3個周期化療，并行3期完全切除手術[10,23]。目前已有41例患者接受該治療，已顯示初步療效[10]。但對于PPB放療的應用意見尚不一致[7]。盡管有報道對手術未完全切除的、復發(fā)的或鏡下殘留腫瘤的患兒和對化療反應不好的患兒可給予放療，但發(fā)現(xiàn)放療在生存率上無優(yōu)勢[10]。若PPB復發(fā)，則治療方案需高度個體化，目前推薦大劑量化療+自體干細胞移植，雖患者數(shù)不多，但已有超50%有效[24-25]。目前已有類似患者存活超7年[26]。

8PPB的預后

預后良好的因素包括腫瘤能被完整切除、腫瘤沒有發(fā)生轉移，另外對于Ⅱ、Ⅲ型患者，化療的藥物種類也對預后影響較大，若化療方案中有阿霉素，則患者在化療后的5年無進展生存率為70%，未用此藥者為31.3%[27]。有報道，囊性成分越多預后越好[20]。此外，預后還與腫瘤體積大小、包膜是否完整及間胚葉成分的分化程度有直接關系。Ⅰ型PPB 5年無進展生存率為83.3%，總生存率為91.7%，Ⅱ型和Ⅲ型PPB 5年無進展生存率為42.9% (27.7%～57.2%)[27]。Ⅱ型和Ⅲ型復發(fā)常發(fā)生于診斷后24個月，且除少數(shù)外，幾乎所有的復發(fā)均發(fā)生于診斷后36個月內，大多數(shù)PPB的復發(fā)發(fā)生于疾病確診后隨訪期間的前2～3年[10]。腦內轉移是具有侵襲性的Ⅱ型和Ⅲ型PPB較為常見的轉移方式，可以出現(xiàn)于自診斷時至診斷后5年的任何時期，中位發(fā)生時間為11.5個月，即使胸部疾病已經(jīng)得到很好控制，仍有50%的患者可能發(fā)生腦內轉移，因此在隨診中須注意尋找腦部轉移灶[20]。建議確診后每3個月行一次腦磁共振成像檢查。

9小結

PPB是一種罕見的兒童惡性腫瘤，在病理上分為囊性型、囊實性型、實性型及囊性退化性型。PPB在臨床及病理鑒別方面存在一定難度，若誤診為良性疾病，則對預后產(chǎn)生很大影響。早期及時診斷和早期完整切除并輔助化療能明顯提高患者的生存率。目前在基因遺傳學研究方面認為PPB與Dicer1胚系基因突變相關。對有Dicer1變異的患者，可早期行放射影像學檢查及檢查血中miRNA水平，用于早期診斷PPB。

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Advance of Basic Research and Clinical Diagnosis and Treatment of Pleuropulmonary BlastomaGAOXin-feng,GUOZhi-ping.(DepartmentofThoracicandEmergencyTraumaTreatmentSurgery,TianjinChildren′sHospital,Tianjin300074，China)

Abstract：Pleuropulmonary blastoma(PPB)is a kind of rare malignancy which often occursin children.It is quite special in histology,genetic characteristics,clinical manifestations and prognosis.It often involves pleura and lung and has special pathophysiological characteristics and complex biological behaviors.It mostly affects children under the age of five.The pathological feature is containing a large number of embryonal primitive small round cells and spindle cells in mesenchyme and the epithelial cells of the tumor tissue are benign airway epithelial cells.Here is to make a review of the research progress of the pathophysiological characteristics，molecular genetic characteristics，clinical manifestations，clinical diagnosis and differential diagnosis，and treatment and prognosis.

Key words：Pleuropulmonary blastoma; Pathology; Clinical manifestation; Clinical diagnosis and treatment

收稿日期：2014-11-12修回日期：2015-04-17編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.020

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3700-03