陸萬里(綜述),滕華建,蔣　青1,※(審校)

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院關(guān)節(jié)疾病診治中心，南京210008; 2.南京大學(xué)模式動物研究所骨與關(guān)節(jié)疾病遺傳研究實驗室，南京210061)

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他汀類藥物潛在治療骨性關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

陸萬里1,2△(綜述),滕華建2,蔣青1,2※(審校)

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院關(guān)節(jié)疾病診治中心，南京210008; 2.南京大學(xué)模式動物研究所骨與關(guān)節(jié)疾病遺傳研究實驗室，南京210061)

摘要：骨性關(guān)節(jié)炎(OA)是常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，好發(fā)于老年人，是造成老年人疼痛和殘疾的主要原因。隨著我國人口老齡化加劇，OA將會給我國造成沉重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。然而至今仍缺乏改變OA疾病進(jìn)程的藥物。近些年，應(yīng)用他汀類藥物治療OA從基礎(chǔ)及臨床層面都取得了一些進(jìn)展。相關(guān)研究表明，他汀類藥物具有抗炎、抗軟骨細(xì)胞老化及退變、防止細(xì)胞外基質(zhì)降解等作用。故他汀類藥物有望成為改變OA疾病進(jìn)程的藥物。

關(guān)鍵詞：骨性關(guān)節(jié)炎；他汀類藥物；抗炎；抗軟骨細(xì)胞退變

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變與丟失，關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨質(zhì)再生，以及不同程度滑膜炎為特征的慢性關(guān)節(jié)疾患，好發(fā)于老年人群，是造成老年人疼痛和殘疾的主要原因[1-2]。隨著我國人口老齡化加劇，罹患OA的患者將進(jìn)一步增加，給我國造成了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)[3]。然而，OA的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚[4]，治療OA的手段仍然有限——早中期主要對癥治療,晚期主要行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)[2,5]。研制出可改變OA疾病進(jìn)程的藥物一直是科研人員的追求[6]。近五年來(2010年1月1日至2014年6月1日)，應(yīng)用他汀類藥物治療OA的研究從基礎(chǔ)及臨床層面均取得了一些進(jìn)展。相關(guān)研究表明，他汀類藥物除了降脂作用，還具有抗炎、抗軟骨細(xì)胞老化及退變、防止細(xì)胞外基質(zhì)降解等作用[7-8]。他汀類藥物有望成為改變OA疾病進(jìn)程的藥物。現(xiàn)對他汀類藥物治療OA相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)展綜述如下。

1他汀類藥物簡介

他汀類藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少[9]。隨著對他汀類藥物的研究不斷深入，他汀類藥物治療的疾病種類也不斷擴(kuò)大。他汀類藥物除了用于治療高脂血癥，也廣泛應(yīng)用于心血管疾病的一、二級預(yù)防[10]。研究表明,服用他汀類藥物可降低患者罹患癡呆、認(rèn)知功能障礙、靜脈栓塞、骨折、肺炎等疾病的風(fēng)險[11]。近些年,應(yīng)用他汀類藥物防治OA的研究表明，他汀類藥物有望成為改變OA疾病進(jìn)程的藥物。

2他汀類藥物治療OA的潛在機(jī)制

2.1他汀類藥物抑制促炎因子的分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1是OA發(fā)生中關(guān)鍵的促炎因子。IL-1可刺激機(jī)體產(chǎn)生大多數(shù)造成軟骨降解的蛋白酶[12]。IL-1與腫瘤壞死因子α一起可刺激機(jī)體產(chǎn)生致軟骨降解的一系列產(chǎn)物，如一氧化氮和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)[13]。IL-1β可減少局部軟骨基質(zhì)的合成并刺激其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，如IL-6 和IL-8[14-15]。研究表明IL-1、IL-17、 IL-18和腫瘤壞死因子α在軟骨細(xì)胞分解代謝中起作用，而IL-4、 IL-10 和IL-13則具有抗分解代謝的作用[16-17]。Chang等[18]研究表明，單獨(dú)使用辛伐他汀或普伐他汀可明顯降低脂多糖誘導(dǎo)的豬關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞所產(chǎn)生的促炎因子，包括腫瘤壞死因子α、IL-1β及IL-6。該研究表明，他汀類藥物在體外軟骨細(xì)胞中具有抗炎作用，其對于關(guān)節(jié)軟骨具有潛在保護(hù)作用。

2.2他汀類藥物抑制軟骨細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生Abramson等[19]研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮可抑制軟骨基質(zhì)的合成并造成關(guān)節(jié)軟骨退變。一氧化氮可能與超氧陰離子(O2-)一起造成細(xì)胞內(nèi)有害的氧化劑聚集，進(jìn)而增強(qiáng)MMP的表達(dá)[20]。一氧化氮合成酶催化一氧化氮的合成。關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中表達(dá)低濃度的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶。然而，給予適當(dāng)刺激，如促炎細(xì)胞因子或創(chuàng)傷，可使其表達(dá)升高[21]。而OA患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶過表達(dá)[22]。促炎因子，特別是IL-1水平的升高，可造成OA軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)加氧酶2水平的增高，使軟骨細(xì)胞處于分解代謝狀態(tài)，最終造成關(guān)節(jié)軟骨破壞[19]。因此，一氧化氮合成酶可能成為防治OA的靶點(diǎn)[21]。Chang等[18]研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)炎癥豬關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞(對照組)中，加入透明質(zhì)酸與5 μmol 普伐他汀組可顯著抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)。加入50 μmol普伐他汀組軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮較對照組減少約75%。加入50 μmol 辛伐他汀組軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原(COL2A1)基因表達(dá)較對照組增加約1倍。該研究表明，加入合適濃度的他汀類藥物可顯著抑制軟骨細(xì)胞分解代謝，增加軟骨細(xì)胞合成代謝。

2.3他汀類藥物抑制MMPs表達(dá)MMPs是含有鋅離子，并依賴鈣離子的一類酶，在生理pH和溫度下可降解軟骨基質(zhì)組分，在關(guān)節(jié)軟骨降解中起到中心作用[23-24]。

因MMP-13能高效水解Ⅱ型膠原間連接，而Ⅱ型膠原是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨的主要成分，故MMP-13可能是造成關(guān)節(jié)退變的關(guān)鍵酶[25]。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)側(cè)副韌帶-半月板損傷OA模型小鼠中，實驗組小鼠(MMP13基因條件性敲除小鼠)在手術(shù)后8、12、16周的關(guān)節(jié)退變明顯較對照組(MMP13基因未敲除小鼠)輕。組織學(xué)染色及免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，實驗組小鼠關(guān)節(jié)軟骨Ⅱ型膠原及蛋白多糖保有量明顯較對照組多。原位末端標(biāo)記法染色示，對照組軟骨細(xì)胞凋亡較實驗組明顯增多。而在對照組小鼠腹腔注射MMP-13活性抑制劑CL82198后，可明顯抑制其OA進(jìn)展及關(guān)節(jié)退變速度。故MMP13在OA進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Barter等[27]利用軟骨退變模型研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和美伐他汀明顯抑制牛鼻軟骨中IL-1+抑瘤素M誘導(dǎo)的膠原降解，且膠原酶(MMP-1和 MMP-13)與明膠酶(MMP-2和MMP-9)的活性明顯下降。在人關(guān)節(jié)軟骨和軟骨細(xì)胞中，他汀類藥物明顯降低膠原酶(MMP-1和MMP-13)的表達(dá)，并阻斷啟動促炎信號通路所需的MMPs的表達(dá)。該研究首次證明了脂溶性他汀類藥物通過下調(diào)軟骨降解的關(guān)鍵酶以阻斷促炎因子介導(dǎo)的軟骨膠原降解。Chang等[18]研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)豬關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中不同濃度的普伐他汀、辛伐他汀單用或者合用透明質(zhì)酸均抑制MMP-1和MMP-13的基因表達(dá)。以上研究表明，他汀類藥物能抑制MMPs表達(dá)，防止軟骨基質(zhì)降解及退變，具有延緩OA疾病進(jìn)展的潛能。

3臨床研究

Clockaerts等[28]為研究服用他汀類藥物是否降低OA的發(fā)病率及進(jìn)展率，進(jìn)行了群體性前瞻性研究，納入年齡≥55歲共2921例受試者。在入組時和入組平均6.5年拍攝X線片，用Kellgren-Lawrence骨性關(guān)節(jié)炎評分進(jìn)行評分。評分的增加被定義為總體的進(jìn)展(發(fā)病率及進(jìn)展率)。隨訪時受試者服用他汀類藥物信息來自于藥房數(shù)據(jù)庫。結(jié)果，膝OA和髖OA總體進(jìn)展率分別是6.9%和4.7%。服用他汀類藥物與髖OA總體進(jìn)展無關(guān)。服用他汀類藥物的受試者膝OA總體進(jìn)展率調(diào)整后OR值為0.43(95%CI0.25～0.77,P=0.01)。故服用他汀類藥物可使膝OA總體進(jìn)展率減少50%以上。Riddle等[29]進(jìn)行了大型社區(qū)前瞻性群體研究，以明確使用他汀類藥物是否改善膝OA患者膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、疼痛和功能。該研究數(shù)據(jù)來自于關(guān)節(jié)炎倡議組織,納入2207例影像學(xué)懷疑或確認(rèn)膝OA受試者。采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)疼痛和身體功能評分、疼痛強(qiáng)度和Kellgren-Lawrence影像學(xué)評分記錄受試者4年中的變化。結(jié)果，經(jīng)4年研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物并不改善膝OA患者膝關(guān)節(jié)疼痛，功能及結(jié)構(gòu)進(jìn)展。Riddle的研究結(jié)果與Clockaerts等[30]的研究結(jié)果相矛盾。Clockaerts等[30]分析兩項研究的差異指出，Riddle等[29]的研究沒有統(tǒng)計受試者服藥的劑量，服藥頻率及持續(xù)時間，這可能造成結(jié)果偏差；沒有考慮服用他汀類藥物的不良反應(yīng)即肌肉疼痛；納入受試者體質(zhì)指數(shù)差異較大；納入受試者時方法學(xué)上的差異有可能造成兩項研究出現(xiàn)差異。Riddle等[31]回復(fù)Clockaerts的評論時進(jìn)一步分析兩項研究的差異，并同意Clockaerts的觀點(diǎn)，即未來的研究應(yīng)著眼于可能從服用他汀類藥物獲益的人群。

Kadam等[32]為研究脂代謝異常是否會引起OA以及服用他汀類藥物是否會降低OA長期的發(fā)病率，納入英國全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫中16 609例年齡≥40歲的心血管病患者，并進(jìn)行了為期10年的隨訪隊列研究。研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間，服用高治療劑量他汀類藥物并持續(xù)2年以上的患者與不服用他汀類藥物組相比患OA比例明顯降低。服用最大增量他汀類藥物組與不服用他汀類藥物組相比患OA的比例明顯下降，2年減少約18%，4年減少約40%。Valdes等[33]為研究服用他汀類藥物是否與泛發(fā)性結(jié)節(jié)性骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)，選擇了OA遺傳學(xué)與生活方式研究項目的數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物明顯降低全身性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率，特別是泛發(fā)性結(jié)節(jié)性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率。以上臨床研究表明，服用他汀類藥物有可能影響OA的進(jìn)程。

4小結(jié)

近5年研究表明，服用他汀類藥物具有抗炎、抗軟骨細(xì)胞老化及退變、防止細(xì)胞外基質(zhì)降解等作用，為他汀類藥物治療OA提供了可能。但是，他汀類藥物治療OA的具體機(jī)制仍然不明，其作用的藥物靶點(diǎn)及通路仍然不清,故未來的研究應(yīng)著眼于他汀類藥物對于軟骨保護(hù)的具體機(jī)制上。已進(jìn)行的相關(guān)臨床研究尚存在許多不足，所得出的結(jié)論仍有爭議。故未來臨床研究應(yīng)納入最有可能從服藥中獲益的OA患者，比如肥胖、高脂血癥并伴發(fā)輕中度OA的中老年患者。為提高研究結(jié)論的科學(xué)性及可靠性，應(yīng)進(jìn)行多中心雙盲隨機(jī)對照研究。隨著他汀類藥物與OA相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)一步深入，他汀類藥物有望成為改變OA疾病進(jìn)程的藥物。

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Research Progresses of Statins on the Potential Treatment of OsteoarthritisLUWan-li1,2,TENGHua-jian2,JIANGQing1,2.(1.BoneandJointDiseasesCenter,DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210008,China； 2.LaboratoryforBoneandJointDiseases，ModelAnimalResearchCenterofNanjingUniversity，Nanjing210061,China)

Abstract:Osteoarthritis(OA)is the most common form of joint degenerative diseases and is seen especially in older people.OA is a leading cause of pain and disability in the aged.Despite the considerable burden on people and society associated with OA,there is no treatment to change the disease progression so far.In recent years,accumulating evidences from basic and clinical researches suggest that stains have shown some therapeutic effects with OA,like anti-inflammation,preventing degeneration of chondrocytes and extracellular matrix of cartilage and so on,which suggests that stains might be the disease-progression-modifying drug for osteoarthritis.

Key words :Osteoarthritis; Statins; Anti-inflammation； Anti-degeneration of chondrocytes

收稿日期：2014-10-11修回日期：2015-03-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.032

中圖分類號：R965.1; R684.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3733-03