林偉斌，唐靈芝，劉曉霞，劉姍，彭?，?，彭玲玲

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)

阿司匹林抵抗的現(xiàn)狀與展望

林偉斌，唐靈芝，劉曉霞，劉姍，彭?，摚砹崃?/p>

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)

阿司匹林是一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物，臨床試驗(yàn)顯示5%～65%的腦卒中患者對(duì)阿司匹林治療不敏感，即為阿司匹林抵抗。導(dǎo)致阿司匹林抵抗存在許多潛在因素，現(xiàn)對(duì)阿司匹林抵抗的定義、影響因素及防治途徑進(jìn)行綜述，為日后探討阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制，建立評(píng)估患者服用阿司匹林的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)獲益體系，實(shí)現(xiàn)阿司匹林的個(gè)體化應(yīng)用提供參考。

阿司匹林；阿司匹林抵抗；個(gè)體化應(yīng)用

目前心腦血管疾病已成為繼腫瘤之后排名第二的致死原因[1-2]。阿司匹林作為抗血小板的一線藥物，被廣泛用于心腦血管患者的二級(jí)預(yù)防。然而，近年來研究表明阿司匹林在人群中存在個(gè)體差異，并非所有患者都能獲得一致的抗血小板聚集和預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效益，從而導(dǎo)致發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)的概念日益引起人們關(guān)注[3-4]。

1 阿司匹林應(yīng)用現(xiàn)狀

阿司匹林是非選擇性環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制藥，COX是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在合成前列腺素(prostaglandin，PG)和血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)過程中重要限速酶，其可催化AA生成前列腺素G2(Prostaglandin G2，PGG2)和前列腺素H2(Prostaglandin H2，PGH2)，PGG2/PGH2在血栓素合酶的作用下生成TXA2。TXA2是激活血小板通路中的重要物質(zhì)，能引起血小板聚集、血管收縮以及平滑肌細(xì)胞的增殖等。阿司匹林通過不可逆地乙?；疌OX-1530位點(diǎn)上的絲氨酸殘基(serine residue 530，Ser530)，阻止AA與COX-1 Ser530附近的活性位點(diǎn)接觸，從而減少TXA2的生成，發(fā)揮抗血小板聚集、防止血栓形成的作用[5]。多項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)充分證明阿司匹林的有效性和安全性。隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，阿司匹林可使缺血性腦卒中、心肌梗死以及不良心血管事件的發(fā)生率降低11%～15%[6]。CURE研究[7]顯示，在不穩(wěn)定型心絞痛以及非Q波心肌梗死患者中使用阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，發(fā)生死亡和心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低77%(OR=0.23，P=0.000 1)。另外，一項(xiàng)包含13 500例患者的Meta分析結(jié)果表明，阿司匹林應(yīng)用于心腦血管疾病高?；颊邥r(shí)，可使其心腦血管病事件如心肌梗死、卒中等發(fā)生率降低25%，血管搭橋及動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率降低48%，肺栓塞事件減少67%，深靜脈血栓事件減少67%[8]。近年來，我國(guó)也針對(duì)阿司匹林用于心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防發(fā)布了多個(gè)臨床使用指南?！缎难芗膊∫患?jí)預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)》中建議服用阿司匹林75～100 mg·d-1作為心血管疾病高危人群的一級(jí)預(yù)防措施[9]；《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》中指出應(yīng)用抗血小板藥物阿司匹林作為缺血性腦卒中患者二級(jí)預(yù)防的首選藥物[10]；《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中指出對(duì)于不符合溶栓適應(yīng)證，且無禁忌證的急性缺血性腦卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早口服阿司匹林150～300 mg·d-1，急性期后可改為預(yù)防劑量50～150 mg·d-1[11]。

上述均證實(shí)抗血小板聚集藥物阿司匹林可降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低患者死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率。停用阿司匹林或發(fā)生阿司匹林抵抗，心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將大幅度增加。

2 阿司匹林抵抗的現(xiàn)狀

隨著阿司匹林臨床應(yīng)用的擴(kuò)展，人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林在人群中存在個(gè)體差異，5%～65%的腦卒中患者對(duì)阿司匹林的抗血小板治療不敏感，即為阿司匹林抵抗。研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗可使嚴(yán)重血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.1倍，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，不良心血管事件的死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加3.5倍[12]。GROTEMEYER等[13]檢測(cè)了180例卒中患者的抗血小板療效，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)阿司匹林非敏感者比敏感者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比例高89%。2002年HOPE試驗(yàn)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究測(cè)定了976例血管事件高危患者，隨訪4.5年后發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗患者發(fā)生嚴(yán)重血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.8，95%CI：1.2～2.7)。這些均提示，阿司匹林抵抗程度增加與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，阿司匹林抵抗已成為臨床上越來越不能忽視的重要問題。目前研究者對(duì)于阿司匹林抵抗的定義并未統(tǒng)一，其通常根據(jù)服用阿司匹林后有無再發(fā)生血栓事件、或者根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)顯示血小板功能是否被抑制分為：臨床阿司匹林抵抗和實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗。臨床阿司匹林抵抗，是指醫(yī)生按要求給予患者標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林且患者依從性良好，仍不能減少或避免缺血事件的發(fā)生，不能保護(hù)患者免于血栓性并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗，目前對(duì)血小板聚集功能效果進(jìn)行評(píng)估。GUM等[14]定義：用10 μmol·mL-1二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)作誘導(dǎo)劑血小板平均聚集率≥70%，同時(shí)用0.5 mg·mL-1AA作誘導(dǎo)劑，其血小板平均聚集率≥20%定義為阿司匹林抵抗。符合兩者之一者定義為阿司匹林半抵抗。另外，WEBER等[15]為深入研究阿司匹林抵抗的機(jī)制與臨床應(yīng)用的關(guān)系，將阿司匹林抵抗分為了三種類型：Ⅰ型抵抗(藥代動(dòng)力學(xué)型)：口服阿司匹林抗血小板無效，但體外加入阿司匹林能完全抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集血栓素的合成。Ⅱ型抵抗(藥效學(xué)型)：口服和體外實(shí)驗(yàn)阿司匹林均不能抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的生成。Ⅲ型抵抗(假性抵抗)：盡管口服阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但小劑量的膠原便可誘導(dǎo)血小板聚集。

3 阿司匹林抵抗的影響因素

阿司匹林抵抗發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚。潛在因素包括患者的順應(yīng)性、年齡、性別、疾病因素、藥物相互作用、遺傳變異性等[16]。

3.1 臨床因素 研究顯示，阿司匹林抗血小板聚集療效與患者的順應(yīng)性顯著相關(guān)，多達(dá)40%的心血管患者對(duì)阿司匹林的順應(yīng)性較低。HO等[17]研究1 521例急性心肌梗死患者停止服用阿司匹林后的生存情況分析發(fā)現(xiàn)，中途停用阿司匹林將導(dǎo)致死亡率增加(HR=3.81，95%CI：1.88～7.72)。另外，有研究表明阿司匹林抵抗的發(fā)生與患者的疾病狀態(tài)相關(guān)。VALLES等[18]研究表明急性非ST段抬高心肌梗死(STEMI)及置入支架患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率較高，TXA2抑制生成率降低。MARCUCCI等[19]研究表明，急性心肌梗死患者服用阿司匹林進(jìn)行抗血小板聚集治療，其對(duì)血小板的抑制程度和治療前的血小板活性呈負(fù)相關(guān)，血小板活性越強(qiáng)，抑制程度越差。MA等[20]也報(bào)道了阿司匹林療效的個(gè)體差異性，并認(rèn)為患有既往卒中史的患者對(duì)阿司匹林的敏感性較低，阿司匹林抵抗易發(fā)生。此外，阿司匹林反應(yīng)的個(gè)體差異性還可能與腸道吸收差異、性別、糖尿病、高脂血癥、炎癥狀態(tài)等有關(guān)[16]。

3.2 遺傳因素 MAREE等[21]研究了COX-1的5種單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)A-842G、C22T、G128A、C644A和C714A基因遺傳變異與阿司匹林抵抗是否相關(guān)，研究者認(rèn)為COX-1的遺傳變異會(huì)影響血小板聚集和血栓的生成，其中攜帶A-842G突變型(GG型)患者對(duì)阿司匹林治療更不敏感。GONZALEZ-CONEJERO等[22]研究也支持此觀點(diǎn)，認(rèn)為COX-1啟動(dòng)子區(qū)的A-842G等位基因及信號(hào)肽上存在的C-50T等位基因均會(huì)降低阿司匹林的敏感性。除COX-1之外，COX-2也是參與AA生成PG途徑的限速酶，但與普遍表達(dá)的COX-1不同，它只有受到炎癥等刺激后才會(huì)在血小板上表達(dá)增加，并且阿司匹林對(duì)COX-1的抑制比對(duì)COX-2的抑制強(qiáng)約170倍[23]。研究顯示，受刺激后表達(dá)迅速增加的COX-2會(huì)干擾阿司匹林對(duì)COX-1的抑制作用，這可能是患者發(fā)生阿司匹林抵抗的部分原因[24]。部分研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)攜帶COX-2 765GC和756GG基因型的患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較低，而765CC型攜帶者易發(fā)生阿司匹林抵抗。GONZALEZ-CONEJERO等[22]在研究COX-2的G756C突變是否與阿司匹林敏感性相關(guān)時(shí)發(fā)現(xiàn)突變型756C等位基因攜帶者與野生型相比TXB2的生成抑制增強(qiáng)。P2Y1和P2Y12是一種可被ADP強(qiáng)烈激活的Gi蛋白耦聯(lián)受體，是ADP受體，該受體在血小板聚集過程中起非常重要的作用。文獻(xiàn)報(bào)道，阿司匹林通過阻斷TXA2的形成以及由TXA2激活的血小板釋放內(nèi)源性ADP，從而影響由ADP和其受體P2Y1、P2Y12結(jié)合所產(chǎn)生的血小板聚集功能[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道P2Y1受體上C893T及A1622G基因多態(tài)性和阿司匹林抵抗有關(guān)，可能是某些ADP高敏感患者中阿司匹林不能抑制血小板功能的原因[26]。另外，國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道P2Y1-A1622G(rs701265)與阿司匹林抵抗的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性，且相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，攜帶G等位基因的腦梗死患者發(fā)生阿司匹林抵抗的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。此外，文獻(xiàn)通過研究423例冠心病患者發(fā)現(xiàn)，rs1491974 GG型與5 μmol·L-1ADP誘導(dǎo)的血小板聚集度降低顯著相關(guān)[27]。

另外，近年來大量研究集中在非COX依賴性途徑中可能影響血小板聚集功能的相關(guān)基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)了一些存在顯著影響的基因位點(diǎn)。其中，血小板內(nèi)皮聚集受體1(platelet endothelial aggregation receptor 1，PEAR1)的遺傳性變異可能是阿司匹林治療過程中殘存功能性血小板的一個(gè)重要因素[28]。近期的全基因組關(guān)聯(lián)性研究(Genome Wide Association Studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)，PEAR1 rs12566888突變與血小板功能增強(qiáng)密切相關(guān)[29]。另一研究者則通過對(duì)PEAR1全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)PEAR1內(nèi)含子區(qū)域的rs12041331突變會(huì)改變血小板功能[30]。除此之外，DELGADO等[31]研究證明脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)的活性可以作為缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)因素。Lp-PLA2是一個(gè)由PLA2G7基因編碼的血小板激活劑，其由粥樣斑塊內(nèi)的炎癥細(xì)胞分泌，在嚴(yán)重的粥樣斑塊內(nèi)濃度顯著升高[32]。GWAS研究發(fā)現(xiàn)，PLA2G7 rs1051931的基因多態(tài)性與腦卒中、冠心病的發(fā)生密切相關(guān)[33-34]。另外，研究者通過對(duì)PLA2G7 基因突變功能性研究，發(fā)現(xiàn)rs7756935與Lp-PLA2的活性密切相關(guān)[35-36]。

3.3 藥物相互作用 阿司匹林為弱酸性藥物，口服吸收迅速，小部分在胃部吸收，大部分在小腸吸收，吸收后2～4 h內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值。阿司匹林在吸收過程中會(huì)迅速地被肝臟、血漿及胃腸黏膜中的酶水解，水解產(chǎn)物為水楊酸，而在體內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用的是阿司匹林原型藥物，水楊酸被水解后失去乙酰基，無抗血小板聚集作用。質(zhì)子泵抑制藥的抑酸作用可使阿司匹林水解為無活性水楊酸程度增加，從而減少有活性的阿司匹林的腸內(nèi)吸收，使抗血小板聚集作用減弱。除阿司匹林外，布洛芬、吲哚美辛、萘普生等非甾體抗炎藥也可抑制70%～90%的COX-1活性，因此可與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)拮抗COX-1，從而影響阿司匹林對(duì)COX-1的抑制作用[37]。目前，已有大量的研究評(píng)估了布洛芬和阿司匹林之間的交互影響。CATELLA-LAWSON等[38]首先報(bào)道在給予布洛芬2 h后給予阿司匹林其TXB2的生成顯著減少。KURTH等[39]也發(fā)現(xiàn)同時(shí)服用阿司匹林和布洛芬會(huì)導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3.4 其他因素 引起阿司匹林抵抗的其他因素包括：新血小板產(chǎn)生增多及更新加快，vWF因子、凝血酶、兒茶酚胺等其他血小板活化旁路導(dǎo)致血小板激活增加，血栓素代謝變化，血小板對(duì)膠原纖維的高反應(yīng)性、TXA2合成的其他途徑、非動(dòng)脈硬化血栓形成途徑等。

4 阿司匹林抵抗的防治與展望

目前，針對(duì)發(fā)生阿司匹林抵抗患者并沒有明確的解決方法。部分研究者提出可通過增加阿司匹林的給藥劑量，提高阿司匹林的抗血小板聚集療效。然而，大量的臨床試驗(yàn)和Meta分析表明低劑量阿司匹林(75～150 mg)對(duì)血小板中COX-1的抑制作用與高劑量阿司匹林(500～1 500 mg)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且低劑量阿司匹林發(fā)生胃腸道損傷及出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低[40]。因此，低劑量阿司匹林仍然是心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防的最佳選擇。另外，部分研究者提出發(fā)生阿司匹林抵抗的患者應(yīng)選擇合并使用氯吡格雷等其他抗血小板聚集藥物的治療方案，其抗血小板聚集效果更佳。COMMIT研究對(duì)發(fā)病24 h內(nèi)的ST抬高心肌梗死的患者隨機(jī)分為氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用組和單用阿司匹林兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組患者30 d的死亡相對(duì)危險(xiǎn)性下降7%，復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)性下降9%[41]。但是，兩藥合并的“雙聯(lián)抗聚療法”會(huì)增加患者的主要出血事件和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且氯吡格雷也存在顯著的個(gè)體差異，因此臨床也應(yīng)根據(jù)患者病情酌情選擇合適的給藥方案。

除此之外，患者應(yīng)具有良好的用藥依從性，控制心血管疾病危險(xiǎn)因素，盡量避免使用與阿司匹林發(fā)生相互作用影響其療效的合并用藥。而對(duì)于阿司匹林抵抗高風(fēng)險(xiǎn)患者要注意早期檢測(cè)，早期識(shí)別，制定合理劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。對(duì)于研究者，雖然如今已有研究顯示遺傳因素可能與阿司匹林抵抗相關(guān)，但由于多數(shù)研究樣本量較小，導(dǎo)致研究結(jié)果存在矛盾，所以需要開展大規(guī)模的研究來揭示遺傳因素對(duì)阿司匹林抵抗的影響。另外，如何及早對(duì)阿司匹林抵抗診斷、探尋阿司匹林抵抗發(fā)生的真正原因，對(duì)阿司匹林的不同反應(yīng)是否可以預(yù)示臨床結(jié)局、阿司匹林抵抗患者聯(lián)用其他抗血小板藥物是否會(huì)改善預(yù)后等諸多問題，還有待進(jìn)一步深入研究。

5 結(jié)束語

阿司匹林作為一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物，不僅在預(yù)防心血管疾病和血栓性疾病中發(fā)揮了巨大作用，而且價(jià)格低廉，安全性較高。盡管阿司匹林抵抗患者心血管死亡危險(xiǎn)比敏感者高3.5倍，但這一結(jié)果并不提示要限制阿司匹林的應(yīng)用。對(duì)大部分患者而言，阿司匹林治療能減少25%的心血管事件。因此，充分了解阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為日后建立評(píng)估患者服用阿司匹林的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)獲益體系，實(shí)現(xiàn)阿司匹林的個(gè)體化應(yīng)用提供依據(jù)。

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論文中阿拉伯?dāng)?shù)字與漢字?jǐn)?shù)字的使用規(guī)則

1.阿拉伯?dāng)?shù)字使用規(guī)則：①凡是可以使用阿拉伯?dāng)?shù)字而且很得體的地方，均應(yīng)使用阿拉伯?dāng)?shù)字。②公歷世紀(jì)、年代、年、月、日和時(shí)刻必須使用阿拉伯?dāng)?shù)字。年份不能簡(jiǎn)寫。例如：2006年2月18日，寫作2006-02-18或20060218或2006.02.18(年、月、日之間應(yīng)留1個(gè)數(shù)字的空隙)。日的時(shí)間表示，按GB/T7408-1994《數(shù)據(jù)元和交換格式信息交換日期和時(shí)間表示法》規(guī)定的寫法，如下午3時(shí)9分38.5秒鐘寫作15：09：38.5或150938.5。③計(jì)量單位前的數(shù)字和統(tǒng)計(jì)表中數(shù)值一律使用阿拉伯?dāng)?shù)字。④引文標(biāo)注中的版次、卷號(hào)、期號(hào)、頁碼等用阿拉伯?dāng)?shù)字。⑤多位數(shù)的阿拉伯?dāng)?shù)字不能拆開轉(zhuǎn)行。⑥多位整數(shù)和小數(shù)的分節(jié)，從小數(shù)點(diǎn)起向左或向右每3位空半個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字(1/4個(gè)漢字)的空隙，不用千分撇“,”分節(jié)法。恰好4位的整數(shù)可以不分節(jié)。年份、部隊(duì)代號(hào)、儀器型號(hào)等非計(jì)量數(shù)字不分節(jié)。

2.漢字?jǐn)?shù)字的用法：①數(shù)字作為詞素構(gòu)成定型詞、詞組、慣用語、縮略語或具有修辭色彩的詞句，應(yīng)使用漢字。例如：二倍體、一氧化碳、十一五規(guī)劃、十二指腸等。②鄰近的兩個(gè)數(shù)字并列連用表示概數(shù)時(shí)，應(yīng)使用漢字，連用的兩個(gè)數(shù)字之間不加標(biāo)點(diǎn)，如七八個(gè)人、五十二三歲、兩三家醫(yī)院等。③非公歷的歷史紀(jì)年用漢字。例如：清咸豐十年九月二十日、八月十五中秋節(jié)等。④阿拉伯?dāng)?shù)字“0”有“零”和“○”兩種漢字書寫形式。一個(gè)數(shù)字用作計(jì)量時(shí)，其中“0”的漢字書寫形式為“零”，如“3052(個(gè))”的漢字?jǐn)?shù)字形式為“三千零五十二”；用作編號(hào)時(shí)，“0”的漢字書寫形式為“○”。如“公元2012年”的漢字形式為“二○一二年”。又如：解放軍第三○四醫(yī)院。⑤不定數(shù)詞一律用漢字。例如：任何一個(gè)患者，這是一種免疫反應(yīng)，無一例死亡。

3.阿拉伯?dāng)?shù)字與漢字?jǐn)?shù)字同時(shí)使用。如果一個(gè)數(shù)值很大，數(shù)值用的“萬”“億”單位可以單用漢字?jǐn)?shù)字，其余部分采用阿拉伯?dāng)?shù)字。如我國(guó)1983年人口普查人數(shù)為10億零817萬5 288人。又如108可以寫作“一百零八”，但不應(yīng)寫作“一百08”。

《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》編輯部

2014-07-29

2014-10-14

林偉斌(1979-)，男，廣東人，主管藥師，學(xué)士，研究方向：藥事管理。電話：(0)13580351889，E-mail：lwbgz@163.com。

R973.2

A

1004-0781(2015)12-1618-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.018