秦國(guó)敬張福仁陳聲利盧憲梅?

·論著·

間質(zhì)性蕈樣肉芽腫1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

秦國(guó)敬1，2張福仁1陳聲利1盧憲梅1?

報(bào)道1例間質(zhì)性蕈樣肉芽腫并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)?；颊?，男，67歲。全身泛發(fā)浸潤(rùn)性紅斑伴劇烈瘙癢半年。皮膚科檢查:軀干、臀部及四肢見(jiàn)片狀紅斑，上覆少量白色鱗屑，邊界欠清，部分皮損呈浸潤(rùn)性。皮損組織病理學(xué)檢查示:表皮散在少量淋巴樣細(xì)胞移入，部分移入細(xì)胞見(jiàn)核周空暈及小的Pautrier微膿腫。真皮淺層淋巴樣細(xì)胞苔蘚樣浸潤(rùn)。真皮中深部膠原纖維間及血管周圍單一核細(xì)胞、組織細(xì)胞及少許嗜酸粒細(xì)胞呈間質(zhì)性浸潤(rùn)，膠原纖維束間隙增寬，并見(jiàn)黏液物質(zhì)沉積。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞異型不顯著，但CD4、CD3、CD2和CD43均陽(yáng)性表達(dá)。

蕈樣肉芽腫； 間質(zhì)性蕈樣肉芽腫

間質(zhì)性蕈樣肉芽腫(Interstitial mycosis fungoides，IMF)是蕈樣肉芽腫中罕見(jiàn)的組織學(xué)亞型，由Ackerman首先提出，Shapiro等1將此病報(bào)道。目前全球共報(bào)道本病共13例，2－8其中國(guó)內(nèi)報(bào)道2例。為提高對(duì)間質(zhì)性蕈樣肉芽腫的認(rèn)識(shí)及診斷水平，現(xiàn)將我們近期診斷的IMF 1例報(bào)道如下，并對(duì)本病進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，67歲。因全身泛發(fā)紅斑伴劇烈瘙癢半年來(lái)我院就診。患者半年前無(wú)明顯誘因于軀干部出現(xiàn)紅斑，伴瘙癢，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，擬診“過(guò)敏性皮炎”，給予注射“門冬氨酸鈣注射液”1.5 g每日1次及口服“甲潑尼龍片”80 mg/d治療，1周后瘙癢明顯減輕，皮疹部分好轉(zhuǎn)?；颊咄７凹诐娔猃埰保孕型庥锰瞧べ|(zhì)激素軟膏，病情反復(fù)發(fā)作。近期皮疹加重，瘙癢劇烈，來(lái)我院就診?；颊呒韧w健，否認(rèn)服藥史、家族遺傳病史及類似疾病史。

體檢:一般情況可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺腹檢查未見(jiàn)異常。皮膚科檢查:軀干、臀部及四肢見(jiàn)片狀紅斑，上覆少量白色鱗屑，邊界欠清，部分皮損呈浸潤(rùn)性(圖1a，b)。腰背部及雙脛前呈魚鱗病樣改變(圖1c)。皮損約占體表面積的60%。臨床擬診為蕈樣肉芽腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血尿常規(guī)、乙肝五項(xiàng)、肝腎功能、電解質(zhì)、血細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白未見(jiàn)明顯異常；腫瘤標(biāo)記物檢查陰性；心電圖正常；肝、膽、胰、脾B超檢查示:脂肪肝、膽囊結(jié)石；淺表淋巴結(jié)B超檢查未見(jiàn)明顯腫大；胸部X線檢查未見(jiàn)異常。

腹部紅斑組織病理學(xué)檢查示:表皮灶性角化過(guò)度及角化不全，棘層輕度增厚，個(gè)別淋巴細(xì)胞移入表皮。真皮淺中層血管周圍及膠原間淋巴樣細(xì)胞呈間質(zhì)性浸潤(rùn)，個(gè)別細(xì)胞核大深染，膠原間見(jiàn)黏液物質(zhì)增多。組織病理主要表現(xiàn)為間質(zhì)性炎癥改變，未見(jiàn)典型的

MF改變。隨選取右下肢浸潤(rùn)性皮損組織病理學(xué)檢查示:表皮輕度角化過(guò)度，輕度棘層增生，散在少量淋巴樣細(xì)胞移入，移入淋巴樣細(xì)胞見(jiàn)核周空暈及Pautrier微膿腫形成(圖2a)。真皮淺層膠原增生，淋巴樣細(xì)胞呈苔蘚樣浸潤(rùn)。真皮中深部膠原纖維間及血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞呈間質(zhì)性浸潤(rùn)(圖2b)。膠原纖維束間隙增寬，可見(jiàn)黏液物質(zhì)沉積。阿新藍(lán)染色:膠原束間較多黏液物質(zhì)沉積(圖2c)。浸潤(rùn)細(xì)胞輕度異型。免疫組化染色:CD4(圖3a，b)、CD43、CD3、CD2均陽(yáng)性表達(dá)，CD8約20%陽(yáng)性，CD56約20%陽(yáng)性，MPO小于10%陽(yáng)性，Ki－67約30%陽(yáng)性，CD20、CD79a(圖3c)、CD30均陰性。CD68散在組織樣細(xì)胞陽(yáng)性。診斷:間質(zhì)性蕈樣肉芽腫(斑片/斑塊期)。

圖1 a:胸、腹部見(jiàn)片狀紅斑，上覆少許白色鱗屑，邊界欠清，部分皮損呈浸潤(rùn)性；b:雙下肢見(jiàn)片狀紅斑，邊界欠清，部分皮損呈浸潤(rùn)性；c:雙脛前呈魚鱗病樣改變

圖2 a:(右下肢浸潤(rùn)性皮損)表皮輕度角化過(guò)度，輕度棘層增生，散在少量單一核細(xì)胞移入，部分移入細(xì)胞見(jiàn)核周空暈及Pautrier微膿腫(HE，×100)；b:真皮中深部膠原間散在淋巴樣細(xì)胞，細(xì)胞核異型不著(HE，×200)；c:膠原間黏液物質(zhì)沉積，膠原纖維似漂浮于黏液湖中(阿新蘭染色，×400)

圖3 a:表皮內(nèi)及真皮內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞CD4陽(yáng)性(SP，×100)；b:真皮膠原束間浸潤(rùn)細(xì)胞CD4陽(yáng)性(SP，×100)；c:真皮淺層、真皮膠原束間及移入表皮的單一核細(xì)胞均不表達(dá)CD79a(SP，×100)

治療:給予口服阿維A膠囊10 mg每日3次，雷公藤多苷2片每日3次。隨訪2個(gè)月，軀干、四肢皮損基本消退，臀部未見(jiàn)明顯改善。目前仍在隨訪中。

2 討論

蕈樣肉芽腫(Mycosis fungoides，MF)是最常見(jiàn)的原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其臨床及組織學(xué)亞型多樣。2005年世界衛(wèi)生組織(WHO)和歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)共同制定皮膚淋巴瘤分類方法(WHO－EORTC皮膚淋巴瘤分類法)，該分類方法將MF分為經(jīng)典的MF和3種MF變異亞型，即親毛囊性MF，Paget病樣網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥和肉芽腫性皮膚松弛。除此之外還有間質(zhì)性MF、親汗管性MF、丘疹型MF等，但由于病例數(shù)少、僅臨床表現(xiàn)或組織病理學(xué)單方面有特點(diǎn)，而沒(méi)有單獨(dú)列出?，F(xiàn)結(jié)合本例對(duì)IMF進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)。

2.1 臨床表現(xiàn) IMF連同本例國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道共12例(排除2例以法語(yǔ)報(bào)道的病例)，平均年齡63.17± 13.02歲，36～77歲，其中男性4例，女性8例。MF多發(fā)于中老年人，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道平均確診年齡為55～60歲，7－10國(guó)內(nèi)報(bào)道平均確診年齡為44.2～50.5歲。11可看出IMF患者平均年齡較國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)的平均年齡偏大。文獻(xiàn)報(bào)道MF患者男∶女比例約為1.6～2.0∶1，7－10而IMF患者男:女比例為1∶2，似乎多見(jiàn)于女性。

文獻(xiàn)報(bào)道的12例患者均表現(xiàn)為紅斑、斑塊伴少量鱗屑，主要位于臀部、軀干及四肢，其中1例還累及頭皮，21例僅發(fā)生于右腰背部，5其余10例表現(xiàn)為軀干及四肢均受累，11例患者表現(xiàn)為多發(fā)性皮損。其中6例伴不同程度的瘙癢。因此，IMF臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，大部分為多發(fā)性皮損表現(xiàn)，主要發(fā)生于MF早期，2但也有文獻(xiàn)報(bào)道主要發(fā)生于斑塊期或腫瘤期。12

2.2 組織病理 9例患者組織病理出現(xiàn)不同程度的異型淋巴細(xì)胞親表皮現(xiàn)象，6例出現(xiàn)真皮淺層帶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和真皮膠原間黏液物質(zhì)的增多。免疫組化主要表現(xiàn)為單克隆輔助性T細(xì)胞表型。TCR單克隆基因重排僅有2例表現(xiàn)為陽(yáng)性。2

所以IMF組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為真皮淺層淋巴細(xì)胞帶狀浸潤(rùn)及親表皮現(xiàn)象，可見(jiàn)Pautrier微膿腫；真皮中下部膠原纖維束間明顯的淋巴樣細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原束間隙增寬，間有黏液樣物質(zhì)沉積。Ferrara等3報(bào)道，可以出現(xiàn)膠原纖維漂浮于黏液湖中的現(xiàn)象，即free－floating collagen fibers。并且移入表皮與真皮膠原束間的淋巴樣細(xì)胞均表現(xiàn)為相同的單克隆輔助性T細(xì)胞表型。但也有患者主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞呈間質(zhì)性浸潤(rùn)，親表皮現(xiàn)象及異型不明顯，此時(shí)診斷會(huì)非常困難，臨床與病理密切結(jié)合則變得非常重要。

此外，有7例患者(含本例)膠原纖維束間出現(xiàn)較多CD68＋細(xì)胞，2，3因此有學(xué)者認(rèn)為IMF和肉芽腫性MF是宿主對(duì)真皮浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)的不同表現(xiàn)方式。

2.3 鑒別診斷 由于IMF病理主要呈間質(zhì)性浸潤(rùn)模式，臨床又多見(jiàn)于MF的斑片期及斑塊期，易造成診斷上的困難。根據(jù)本病的診斷過(guò)程及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，需與伴有間質(zhì)性浸潤(rùn)的皮膚病相鑒別。4①間質(zhì)性環(huán)狀肉芽腫，當(dāng)未發(fā)展為丘疹或環(huán)狀時(shí)，皮損表現(xiàn)相似，但一般無(wú)瘙癢等自覺(jué)癥狀。組織病理學(xué)上無(wú)親表皮現(xiàn)象、Pautrier微膿腫及真皮乳頭纖維增生伴苔蘚樣浸潤(rùn)等MF的表現(xiàn)，而且間質(zhì)中浸潤(rùn)的細(xì)胞主要為CD68＋的組織細(xì)胞，有時(shí)見(jiàn)多核巨細(xì)胞。②伴較多炎癥細(xì)胞的局限性硬皮病，組織學(xué)為多克隆的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞在間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)，伴程度不等的膠原纖維增生，無(wú)真表皮的界面改變，且臨床表現(xiàn)不同。③間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)，起病一般較急、且起病前有用藥史，停用致敏藥物皮損可消失。組織病理學(xué)表現(xiàn)為累及真皮間質(zhì)和血管周圍的彌漫性肉芽腫性皮炎，浸潤(rùn)細(xì)胞主要為組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，常伴巨細(xì)胞吞噬膠原纖維及彈性纖維碎片。④間質(zhì)性肉芽腫性皮炎，常是結(jié)締組織病等系統(tǒng)疾病的皮膚表現(xiàn)，皮損特征多為丘疹和結(jié)節(jié)，常呈條索狀、弧形、環(huán)狀和斑塊狀。組織病理學(xué)表現(xiàn)為以組織細(xì)胞為主的間質(zhì)性浸潤(rùn)，小片狀膠原壞死灶及其周圍較多嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞圍繞；多核巨細(xì)胞和黏蛋白沉積無(wú)或很少見(jiàn)到。免疫組化染色主要是CD68強(qiáng)陽(yáng)性，而淋巴細(xì)胞標(biāo)記及Ki－67均為陰性。⑤白血病累及皮膚，有白血病病史，組織學(xué)上具有髓過(guò)氧化酶(MPO)等骨髓源性標(biāo)記的淋巴樣細(xì)胞在膠原間浸潤(rùn)，結(jié)合血液細(xì)胞學(xué)和骨髓象等，可與本病鑒別。由于MF臨床及病理表現(xiàn)的多樣性，臨床詳細(xì)查體及多部位、多次取材病理檢查對(duì)于明確診斷是必要的。

本例患者臨床表現(xiàn)符合MF，腹部斑片期損害組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞間質(zhì)性浸潤(rùn)，缺乏典型的親表皮及淋巴細(xì)胞的異型，造成診斷上的困難。重取具有浸潤(rùn)性皮損，組織學(xué)發(fā)現(xiàn)表皮及真皮淺層具備了典型的MF組織學(xué)模式，而真皮中深部仍為淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞間質(zhì)性浸潤(rùn)模式，并伴較多黏液物質(zhì)沉積。免疫組化顯示大部分浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞為單克隆輔助性T細(xì)胞表型，因此符合間質(zhì)性MF改變。由于浸潤(rùn)的細(xì)胞達(dá)真皮深部，結(jié)合臨床部分皮損具明顯的浸潤(rùn)感，病期應(yīng)在斑片/斑塊期。

2.4 治療 IMF由于報(bào)道較少，現(xiàn)無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于親毛囊性或親汗管性MF浸潤(rùn)較深，因此通常聯(lián)合用PUVA和維A酸類藥物。13本例患者考慮到浸潤(rùn)達(dá)真皮深部，給予口服阿維A膠囊和雷公藤多苷等也

取得較好的療效。此外，Targretin可用于各期MF，可以單用，更多時(shí)候是聯(lián)合其他治療。在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中發(fā)現(xiàn)患者采用氮芥軟膏(濃度為10%～40%)、PUVA、Targretin、電子束等治療可獲得較好的效果。

由于本病報(bào)道較少，其生物學(xué)行為、治療、預(yù)后等還需進(jìn)一步研究。

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(收稿:2014－11－30 修回:2015－01－02)

Interstitial mycosis fungoides:a case report and review of the literature

QIN Guo-jing，ZHANG Fu-ren，CHEN Sheng-li，et al.Shandong Provincial Institute of Dermatology and Venereology，Provincial Academy of Medical Science，Jinan，250022

A patient with interstitial mycosis fungoides was reported and the relevant literature was reviewed.A 67－year－old male patient presented with a 6－month history of infiltrated erythematous patch with sever pruritus all over the body.Dermatological examination revealed ill－defined light pink macules with white lamellar scales located on the trunk and buttocks.Some of the lesions were infiltrated.Histopathological examination revealed a small number of mononuclear cell infiltrate in the epidermis，with perinuclear halo in some cells and formation of Pautrier's microabscesses.There were lichenoid infiltrates in the superficial dermis and infiltrates consisting of numerous mononuclear cells，histiocytes and a few eosinophils between collagen fibers and around the vessels in the middle and deep dermis.The clefts between collagen fibers were broadened，where mucin deposits were seen.There was no cytologic atypia in the lymphoid cells and immunohistochemically the cells were positive for CD4，CD3，CD2 and CD43 staining in the superficial and middle dermis.

mycosis fungoides；interstitial mycosis fungoides

1山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022 2濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250062

?通信作者