崔宏麗，王東，馮新星，鄒玉寶，王怡璐，王繼征，惠汝太，宋雷，趙鵬

肥厚型心肌病致病基因型與臨床表現(xiàn)的關(guān)系及基因篩查在肥厚型心肌病篩查及疾病鑒別診斷中的作用*

崔宏麗，王東，馮新星，鄒玉寶，王怡璐，王繼征，惠汝太，宋雷，趙鵬

目的：分析肥厚型心肌病（HCM） 致病基因型與臨床表現(xiàn)的關(guān)系及基因篩查在HCM篩查及疾病鑒別診斷中的作用。

方法：選擇一個(gè)HCM家系共14人，多重靶向測(cè)序技術(shù)對(duì)先證者的26個(gè)已知最常見(jiàn)的HCM致病基因進(jìn)行全外顯子捕獲測(cè)序，用Sanger測(cè)序?qū)Πl(fā)現(xiàn)的突變進(jìn)行驗(yàn)證并對(duì)其他家系成員及307名健康對(duì)照進(jìn)行該突變位點(diǎn)的篩查，分析其基因型與臨床表型的特點(diǎn)。

結(jié)果：先證者及其子攜帶MYH7基因c.2146 G＞A（Gly716Arg） 突變，該突變位于MYH7基因19號(hào)外顯子，導(dǎo)致第716位氨基酸殘基由Gly變?yōu)锳rg，其他25個(gè)基因未發(fā)現(xiàn)突變。Sanger測(cè)序驗(yàn)證后對(duì)其他家系成員進(jìn)行突變篩查，其他家庭成員及對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)該突變，該突變與HCM在該家系中共分離。先證者攜帶的致病突變?yōu)閺念^突變，并遺傳給其子。先證者臨床表現(xiàn)為發(fā)病早（14歲）、勞力性呼吸困難、胸痛、心悸、心力衰竭，其子出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)心肌肥厚。其父雖然室間隔肥厚（15 mm），但結(jié)合其年輕時(shí)曾為運(yùn)動(dòng)員的經(jīng)歷及遺傳篩查的陰性結(jié)果，可基本排除其為HCM患者，考慮為生理性肥厚。

結(jié)論：該家系HCM由MYH7基因從頭突變p.Gly716Arg導(dǎo)致，該突變臨床發(fā)病早，癥狀較重，預(yù)后較差，為惡性突變?；蚝Y查在HCM家系篩查及疾病鑒別診斷中有重要意義。

肥厚型心肌病；MYH7基因；Gly716Arg；鑒別診斷

Methods: A HCM pedigree including 14 family members were studied. There were 26 known common HCM related genes were comprehensively screened for mutations in the proband with targeted resequencing. The mutation was identified by bi-directional Sanger sequencing, the specific mutation was examined in all family member and 307 healthy subjects. The relationship between the genotype and the phenotype was studied in this pedigree.

Results: Genetic testing identified a missense mutation, c. 2146 G＞A (Gly716Arg) in 19thexon of β-myosin heavy chain gene (MYH7) in proband and her son. No other mutation was found in the rest of 25 genes. No same mutation was found in other family member and 307 healthy subjects. The proband carries a mutation causing HCM, it is a de novo mutation, and the mutation has been transmitted to her son. The proband had the early onset at 14

years of age, suffering from exertional dyspnea, chest pain, palpitation and heart failure; her son expressed HCM at new born. Although proband’s father having ventricular septal hypertrophy at 15mm, taking his athlete career and negative result of genetic screening, he could be basically excluded for HCM and considered as physiological cardiac hypertrophy.

Conclusion: A de novo mutation, Gly716Arg in MYH7 gene caused HCM in a specific Chinese pedigree. This mutation was malignant with early onset, severe symptoms and poor prognosis. Genetic screening is important for differential diagnosis of HCM.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:149.)

肥厚型心肌病（HCM）是最常見(jiàn)的單基因遺傳性心血管病，發(fā)病率為1/500[1]。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，從無(wú)癥狀到呼吸困難、暈厥、心律失常、心力衰竭不盡相同，最?lèi)毫拥牟l(fā)癥為心原性猝死（SCD），發(fā)生率約為0.8%[2]。HCM患者由于室間隔異常增厚使得左心室收縮時(shí)二尖瓣葉前移與室間隔的貼靠造成左心室流出道狹窄，射血量減少，導(dǎo)致活動(dòng)時(shí)胸悶、暈厥等臨床癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生SCD[3]，發(fā)生機(jī)制已證實(shí)多是由于室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)所引起[4]。HCM為35歲以下青年人和運(yùn)動(dòng)員發(fā)生猝死的最主要原因, 給家庭和社會(huì)造成了重大損失[5]。大多數(shù)HCM患者為編碼心肌肌小節(jié)蛋白及其相關(guān)蛋白的基因突變引起的單基因常染色體顯性遺傳病[6]。最新的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACCF/ AHA）HCM診治指南推薦對(duì)HCM患者進(jìn)行致病基因檢測(cè)，遺傳檢測(cè)有助于疾病確診和家系成員中患者的早期診斷[7]。但HCM有很強(qiáng)的臨床和遺傳異質(zhì)性，目前尚缺少足夠的基因型—表型關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致遺傳檢測(cè)在HCM預(yù)后判斷中的作用有限[2]。因此，通過(guò)家系分析，建立致病突變與臨床表型聯(lián)系，對(duì)于揭示HCM的遺傳特點(diǎn)、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療具有非常重要的意義。在本研究中，我們應(yīng)用靶向重測(cè)序技術(shù)在一個(gè)HCM家系中對(duì)26個(gè)已知的最常見(jiàn)HCM致病基因進(jìn)行了全面篩查，明確了該家系的致病基因和致病突變，分析了該致病突變導(dǎo)致的HCM的臨床特點(diǎn)，并且探討了基因篩查對(duì)于HCM家系成員篩查及疾病鑒別診斷的意義。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2010-01 至2011-10收集的一個(gè)HCM家系共14人。其中男性8例，女性6例，年齡4～68歲，平均年齡（39.1±18.6）歲。先證者一位，女性，32歲。HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人超聲心動(dòng)圖檢查室間隔或心室壁厚度≥13 mm，排除長(zhǎng)期難以控制的高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等引起繼發(fā)性心肌肥厚的心血管系統(tǒng)疾病和全身性疾病。選取307例心電圖和心動(dòng)超聲圖檢查未示異常的健康志愿者作為對(duì)照，其中男性194例，女性113例，平均年齡（53.1±10.7）歲。本研究經(jīng)阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

采集HCM家系的臨床資料：體格檢查包括身高、體重、血壓、心率等；心電圖、二維及多普勒超聲心動(dòng)圖檢查。

基因組DNA提取：采集受調(diào)查者外周靜脈血4 ml，四乙酸二氨基乙烷（EDTA）抗凝。利用血液基因組提取試劑盒（貨號(hào)DP319，天根生化科技有限公司，北京） 提取基因組DNA。

先證者基因測(cè)序：檢測(cè)的26個(gè)致病基因包括：MYH7， MYBPC3， TNNT2， TNNI3， MYL2， MYL3，TPM1， ACTC1， MYH6， TNNC1， TTN， ACTN2，TCAP， VCL， ANKRD1， CAV3， CSPR3， LDB3，MYOZ2， NEXN， JPH2， PLN， CASQ2， CALR3，PRKAG2 和LAMP2。利用高通量測(cè)序法對(duì)先證者的26個(gè)致病基因的編碼外顯子和上下游5 bp內(nèi)含子序列進(jìn)行靶向測(cè)序，基因組DNA經(jīng)超聲破碎為250 bp左右長(zhǎng)度片段，利用AMPureXP磁珠（Agencourt，Beckman Coulter， CA， USA）富集200～300 bp范圍內(nèi)的片段。連接通用接頭后，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增8個(gè)循環(huán)，利用定制的Agilent液相捕獲文庫(kù)（Agilent Technologies， Santa Clara， CA， USA）富集目標(biāo)區(qū)域。富集后的基因組片段經(jīng)過(guò)10個(gè)循環(huán)括增后，Illumina GA IIx （Illumina Inc， CA， USA）進(jìn)行雙端測(cè)序，每端讀長(zhǎng)120 bp。測(cè)序數(shù)據(jù)利用PICARD去除重復(fù)后，利用CLC Genomics Workbench （CLC-bio，Aarhus， Denmark）與人類(lèi)基因組參考序列（GRCh37/ hg19）進(jìn)行比對(duì)，分析26個(gè)致病基因目標(biāo)區(qū)域的

覆蓋度和變異。變異須滿(mǎn)足所在位點(diǎn)測(cè)序深度≥25×，并且變異堿基所占比例≥20%。

家系及健康對(duì)照的特定基因測(cè)序：應(yīng)用Oligo 6.0軟件進(jìn)行引物設(shè)計(jì)，由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。因MYH7第19號(hào)外顯子較短，故設(shè)計(jì)引物時(shí)將其與第20號(hào)外顯子合并在一起。PCR擴(kuò)增MYH7基因第（19+20）號(hào)外顯子，引物上游序列：5' CAA AGC CAG GAT CAG AAC CCA G 3'；下游序列：5' GGA GTC AAT GGA AAA GAG ATG T 3'。PCR擴(kuò)增體系20 μl：含基因組DNA 20 ng，上下游引物各0.8 pmol，2×Taq MasterMix（北京康為世紀(jì)生物科技有限公司）10 μl。擴(kuò)增條件：預(yù)變性，95℃ 10 min；變性95℃ 30 s，退火52℃30 s，延伸72℃ 40 s，共35個(gè)循環(huán)；最后延伸72℃，10 min。（PCR儀為FACS Calibur 、美國(guó) BD Biosciences公司產(chǎn)品）

PCR產(chǎn)物純化后，按雙脫氧末端終止法（Sanger法）進(jìn)行測(cè)序（ 美國(guó)Applied Biosystems公司 3730XL測(cè)序儀），測(cè)序引物與PCR引物相同。第（19+20）號(hào)外顯子的目的片段大小約514 bp。

生物信息分析：變異在人群中的頻率通過(guò)檢索Exome Sequencing Project 數(shù)據(jù)庫(kù)（ESP，http:// evs.gs.washington.edu/EVS）和1 000 Genomes數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.1000genomes.org）確定。變異致病性通過(guò)PolyPhen-HCM（www.http://genetics.bwh.harvard.edu/ hcm）預(yù)測(cè)。

2 結(jié)果

HCM家系（圖1）的臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)：先證者及其子攜帶Gly716Arg突變，均呈現(xiàn)臨床肥厚型心肌病表現(xiàn)（圖2）。①先證者（Ⅲ-6），女性，32歲，14歲時(shí)因發(fā)熱入院，心電圖提示ST-T改變。1997年確診為HCM，主要癥狀為勞力性呼吸困難、胸痛，當(dāng)時(shí)超聲檢查示：非對(duì)稱(chēng)性肥厚型心肌?。ǚ枪Ｗ栊停议g隔中下段明顯肥厚（20 mm），左心室舒張末期內(nèi)徑36 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)67%，左心房?jī)?nèi)徑30 mm。2007年分娩時(shí)出現(xiàn)心力衰竭，之后出現(xiàn)心悸、頭暈等癥狀，無(wú)黑矇、暈厥。2014年復(fù)查超聲：室間隔厚25 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑44 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)54%，左心房?jī)?nèi)徑40 mm（圖2A）。②先證者之子（Ⅳ-3），4歲，出生時(shí)心肌即有肥厚（出生時(shí)臨床資料缺失）。兩歲時(shí)超聲檢查示：室間隔明顯增厚（15 mm），左心室舒張末期內(nèi)徑29 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)78%，左心房?jī)?nèi)徑25 mm，左冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增寬。安靜心電圖：室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，T波倒置（下壁），ST-T異常（側(cè)壁），異常Q波。動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律不齊，竇房結(jié)內(nèi)游走伴不齊，異常Q波，ST-T改變，心率變異性：正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差＞50 ms。2014年復(fù)查超聲：室間隔厚16 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑32 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)75%，左心房?jī)?nèi)徑26 mm（圖2B）。③先證者之父（Ⅱ-1），無(wú)癥狀，超聲檢查示：室間隔厚15 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑40 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)68%，左心房?jī)?nèi)徑25 mm，超聲心動(dòng)圖正常（圖2C）?；蚝Y查未發(fā)現(xiàn)突變。結(jié)合其年輕時(shí)曾為運(yùn)動(dòng)員的經(jīng)歷，考慮為生理性肥厚，并無(wú)臨床癥狀，無(wú)需治療。④ 家系成員中的Ⅱ-3有不典型性胸痛、心悸等臨床表現(xiàn)，Ⅱ-5有不典型胸痛的臨床表現(xiàn)，但是兩者的超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)心肌肥厚，心電圖檢查亦無(wú)異常，基因篩查也沒(méi)有檢測(cè)到突變。其余家系成員的臨床表現(xiàn)和各項(xiàng)檢查均無(wú)異常。

圖1 肥厚型心肌病家系圖譜

圖2 先證者及其父、其子的超聲心動(dòng)圖

HCM家系基因測(cè)序結(jié)果：先證者及其子攜帶MYH7基因c．2146 G＞A（Gly716Arg） 突變（圖3A）。該突變位于MYH7基因19號(hào)外顯子，導(dǎo)致第716位氨基酸殘基由Gly變?yōu)锳rg，其他25個(gè)基因未發(fā)現(xiàn)突變。Sanger測(cè)序驗(yàn)證后對(duì)其他家系成員進(jìn)行突變篩查（圖1、3），其他家庭成員及對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)該突變，同源性比對(duì)發(fā)現(xiàn)MYH7基因Pro716氨基酸殘基在不同物種間高度保守（圖3B）,該突變與HCM在該家系中共分離。

圖3 MYH7基因Gly716Arg突變測(cè)序圖及物種間保守性分析

3 討論

MYH7的突變所引起的HCM占所有病例的35%～50%，它是第一個(gè)被確定的也是最常見(jiàn)的HCM致病基因之一[8]。它編碼的蛋白是含1935個(gè)氨基酸的肌球蛋白重鏈-β-MHC。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在MYH7基因上的突變并不是均勻普遍的分布的，也就是說(shuō)，有聚集性，好發(fā)部位主要是β-MHC頭部的5個(gè)區(qū)域，而位于其他部位的突變則沒(méi)有那么常見(jiàn)[9,10]。

MYH7基因Gly716Arg變異在ESP和1000 Genomes多態(tài)數(shù)據(jù)庫(kù)中均無(wú)報(bào)道。同源性比對(duì)發(fā)現(xiàn)MYH7基因Pro716氨基酸殘基在不同物種間高度保守。MYH7基因Gly716Arg突變位于19號(hào)外顯子，19號(hào)外顯子編碼對(duì)應(yīng)β-MHC頭部的靠近鉸鏈區(qū)的2個(gè)半胱氨酸連接區(qū)，發(fā)生在此區(qū)的突變還包括Arg719Trp、Arg719Gln、Arg723Gly和Gly741Arg。該部位為β-MHC的重要功能區(qū)，發(fā)生突變可以增加肌球蛋白S1的ATP酶活性，推斷其致病機(jī)制為阻礙了肌球蛋白的構(gòu)象改變或改變了肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白及其他分子的相互作用，引起嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[11]。

Gly716Arg突變外顯率高，攜帶者發(fā)病早、進(jìn)行性心力衰竭、猝死率高，為惡性突變。Rai等[11]的研究發(fā)現(xiàn)此突變攜帶者具有嚴(yán)重的不對(duì)稱(chēng)性室間隔肥厚（31 mm），先證者在21歲時(shí)發(fā)生猝死。在Anan等[12]做的一項(xiàng)研究中，攜帶此突變的家系成員發(fā)病早，進(jìn)行性左心室壁變薄、收縮功能減退，頑固性心力衰竭。Arg719Trp、Arg719Gln、Arg723Gly和Gly741Arg突變引起的表型也有相同的惡性臨床表現(xiàn)[12-17]。

HCM一直被認(rèn)為是遵循常染色體顯性遺傳模式，患者的一級(jí)親屬均有50%的可能攜帶有與患者相同的致病基因，并存在發(fā)病的潛在風(fēng)險(xiǎn)[6]。傳統(tǒng)的對(duì)于HCM的診斷以及猝死危險(xiǎn)的評(píng)估首先都是基于出現(xiàn)左心室肥厚，但有很大局限性。而基因篩查能夠?yàn)楹Y選出家系中有發(fā)病可能的親屬提供較為可靠的證據(jù)并實(shí)現(xiàn)HCM與擬表型疾病（如Fabry病、LEOPARD綜合征）的鑒別[18,19]。它還能解決HCM與運(yùn)動(dòng)員型心臟以及高血壓心肌肥厚的鑒別難題[20,21]。

本研究中先證者之父超聲示心肌肥厚（室間隔厚15 mm），符合HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，若不做基因篩查，則極可能依據(jù)超聲及家族史而診斷為HCM。但先證者及其子攜帶的致病突變并未在他身上檢測(cè)到，再結(jié)合其年輕時(shí)長(zhǎng)期從事高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的經(jīng)歷，綜合考慮其心肌肥厚為生理性肥厚，現(xiàn)無(wú)臨床表現(xiàn)故無(wú)需進(jìn)行治療，僅進(jìn)行隨訪觀察即可。

目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有關(guān)于Gly716Arg突變的報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)的漢族家族性HCM中兩例此突變攜帶者皆發(fā)病早（先證者14歲，其子出生即發(fā)現(xiàn)心肌肥厚），先證者心肌中度肥厚、勞力性呼吸困難，年紀(jì)尚輕就發(fā)生心力衰竭，與國(guó)外報(bào)道的惡性表現(xiàn)基本相符，應(yīng)對(duì)攜帶者進(jìn)行積極的觀察和治療，預(yù)防猝死的發(fā)生。

值得強(qiáng)調(diào)的是只有50%的先證者在基因篩查中被檢測(cè)到，說(shuō)明仍然有很多與HCM相關(guān)的基因未被識(shí)別而未能被引入到候選基因范疇[22]，并且有時(shí)先證者攜帶有兩個(gè)致病突變但僅查出一個(gè)，或者出現(xiàn)了從頭突變，都會(huì)影響到基因檢測(cè)的結(jié)果[23]。仍需要大規(guī)模多中心臨床研究為同時(shí)基于基因檢測(cè)和臨床表型的HCM治療和預(yù)防策略的制定提供充分的依據(jù)。

本研究中，先證者攜帶的突變?yōu)閺念^突變，即先證者的父母并不攜帶突變且無(wú)HCM的臨床表現(xiàn)。它的發(fā)生率是非常低的，徐榮等[24]于2003年報(bào)道了中國(guó)首例從頭突變。從頭突變進(jìn)一步證明了MYH7基因?yàn)镠CM的責(zé)任基因。本研究中先證者之子也遺傳了該突變，由此看來(lái)，散發(fā)性肥厚型心肌病也應(yīng)警惕其將突變傳遞給下一代的風(fēng)險(xiǎn)。

這是國(guó)內(nèi)較早發(fā)現(xiàn)的MYH7基因Gly716Arg突變，屬惡性突變。本研究進(jìn)一步說(shuō)明了基因篩查對(duì)于HCM家系篩查及疾病鑒別診斷的重要意義以及應(yīng)警惕散發(fā)性肥厚型心肌病將其突變傳遞給下一代的風(fēng)險(xiǎn)。

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Relationship Between the Genotype Causing Hypertrophic Cardiomyopathy With its Clinical Presentation and Differential Diagnosis

CUI Hong-li, WANG Dong, FENG Xin-xing, ZOU Yu-bao, WANG Yi-lu, WANG Ji-zheng, HUI Ru-tai, SONG Lei, ZHAO Peng. Department of Pathology, Affliated Hospital, Qingdao University Medical College, Qingdao (266003), Shandong, China
Co-corresponding Authors: SONG Lei, Email: lsongqd@yahoo.com and ZHAO Peng, Email: zhpeng17@hotmail.com

Objective: To identify the mutation gene for Chinese Han population with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), to analyze the relationship between the genotype and phenotype, and to study the effect of genetic screening in HCM pedigrees for differential diagnosis of HCM.

Hypertrophic cardiomyopathy; MYH7gene; Gly716Arg; Differential diagnosis

2014-03-12）

（編輯: 曹洪紅）

青島市產(chǎn)學(xué)研合作引導(dǎo)計(jì)劃（應(yīng)用基礎(chǔ)研究）（13-1-4-141-jch）

266003 山東省青島市，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 病理科（崔宏麗、趙鵬）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（王東、馮新星、鄒玉寶、王怡璐、王繼征、惠汝太、宋雷）

崔宏麗 碩士研究生 研究方向?yàn)榉屎裥托募〔∨c心原性猝死 Email：cui1998322@163.com 通訊作者：宋雷 Email：lsongqd@yahoo.com趙鵬 Email：zhpeng17@hotmail.com

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A

1000-3614（2015）02-0149-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 02.014