劉 艷 楊 林

·綜述 講座·

腦膠質瘤抗血管生成的治療進展

劉 艷 楊 林

腦膠質瘤；血管生成；藥物治療

腦膠質瘤是來源于神經(jīng)上皮的顱內(nèi)常見惡性腫瘤，根據(jù)組織病理學和臨床特征，將其分為：星形細胞瘤，少突膠質細胞瘤，少突星形細胞瘤和室管膜瘤[1]，幾乎占原發(fā)惡性腦腫瘤的80%[2]。腦膠質瘤通過多種病理生理過程影響機體，其中血管生成在腦膠質瘤發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位，因此阻斷血管生成成為了治療的方向。

1 腦膠質瘤血管生成的相關因子

血管生成是膠質瘤的進展過程的關鍵環(huán)節(jié)，其形成包括3個連續(xù)的階段：機體自身血管破裂，破裂血管周圍的基膜和細胞外基質(extracellular matrixc，ECM)降解，內(nèi)皮細胞向外遷移，形成新血管[3]。在這個復雜而有序的過程中，多種生物分子發(fā)揮關鍵作用。例如：血管生成素(angiopoietin,Ang),包括Ang-1和Ang-2，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR)、血小板源生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血小板源生長因子受體(platelet derived growth factor receptors,PDGFR)，此外還有基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)等。值得注意的是，這些成分在血管生成的過程中相互影響，并非簡單的獨立作用于各個環(huán)節(jié)。

1.1 Ang 在血管形成過程中，Ang-1和Ang-2表現(xiàn)出拮抗作用。Ang-2能夠降低血管壁穩(wěn)定性，促進新生血管出芽生長，增加微血管數(shù)量[4]，而Ang-1則可以穩(wěn)定新生血管，降低血管滲透能力[5]。有研究[6]設想通過檢測膠質瘤患者血清中細胞因子和血管生成因子的含量來快速診斷腦膠質瘤，結果表明惡性膠質瘤患者血清中的Ang含量較對照組下降(P<0.05，敏感性58%，特異性63%)。血管生成豐富的膠質瘤患者，Ang含量下降的原因仍然不清楚。

1.2 MMPs MMPs是腫瘤血管生成至關重要的因子，它能降解多種細胞外基質成分并參與ECM重建，促進內(nèi)皮細胞遷移，這些都是血管生成的重要步驟。MMPs及其組織抑制物在腫瘤血管生成中起重要作用[7]。MMPs共包含20多種家族成員，特別是MMP-9，被認為在腫瘤血管生成過程中作用重大，免疫組化結果顯示其在腫瘤區(qū)大量表達[8]。

1.3 VEGF/VEGFR VEGF/VEGFR是目前研究最多、最深入的血管生成因子系統(tǒng)。VEGF是腫瘤脈管形成的主要的調節(jié)因子，也是最強的一種血管生長因子[9]，在腫瘤生長的1周內(nèi)(體積約10 mm3)VEGF廣泛分布于瘤體，而12 d以后只在腫瘤邊緣區(qū)域存在，24 d后部分腫瘤壞死區(qū)也發(fā)現(xiàn)其表達。腫瘤組織內(nèi)的VEGF亞型為VEGF121和VEGF165[10]，而正常腦組織內(nèi)的VEGF亞型為VEGF121、VEGF165 和 VEGF189[11]。由此提示早期監(jiān)測VEGF異常表達，可能對腫瘤形成有警示作用。腫瘤細胞可能通過分泌某些VEGF亞型發(fā)揮其侵襲作用，這些結果或許能為臨床干預提供更早、更精確的靶點。

目前，已經(jīng)被證實的血管內(nèi)皮細胞特異性生成調節(jié)因子系統(tǒng)就是VEGF/VEGFR系統(tǒng)，VEGF和VEGF介導的生物學效應是通過自分泌方式調節(jié)的。VEGF/VEGFR系統(tǒng)的信號傳導途徑可能為VEGF與其受體VEGFR2結合，啟動c-Raf/MAPK， PI3K/Akt和 PLC/PKC傳導途徑將信息傳至下游。SU1498(VEGFR2選擇性抑制劑)能夠消除VEGF的生物學效應。臨床研究表明星形膠質瘤細胞的VEGF及其受體表達增高與腫瘤的進展相關，表明VEGF所介導的血管生成可作為臨床干預膠質瘤的部位[12]。

2 抗血管生成的干預靶點與相關藥物

目前已知多種信號傳導途徑參與腫瘤血管生成，因此產(chǎn)生了許多阻斷這些信息傳導的分子靶向藥物。

2.1 作用于VEGF/VEGFR的藥物

2.1.1 貝伐單抗 貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，能直接抑制VEGF活性，血管生成受阻使腫瘤組織無法獲得養(yǎng)料供應，使停止生長從而發(fā)揮抗癌作用[13]。治療復發(fā)性膠質瘤：Kreisl等[14]應用貝伐單抗單藥治療31例復發(fā)間變性腦膠質瘤患者，結果發(fā)現(xiàn)患者中位總生存時間(overall survival,OS)12個月,中位疾病無進展生存期(progression free survival,PFS)2.93個月，6個月疾病無進展生存率20.9%，43%的患者達到部分緩解。對兒童復發(fā)性髓母細胞瘤患者，應用貝伐單抗聯(lián)合伊立替康方案，患者OS為13個月，本方案仍需進一步臨床驗證[15]。治療新診斷膠質瘤：Ⅱ期試驗和大型的Ⅲ期臨床試驗表明，貝伐單抗聯(lián)合輔助化療明顯有效，而且對那些甲基鳥嘌呤甲基轉移酶，未被甲基化的患者似乎更有效[16]。

2.1.2 伐他拉尼 伐他拉尼為VEGF受體抑制劑，能阻斷VEGF 受體酪氨酸激酶的活性，從而阻斷VEGF-VEGFR 信號通路，同時也抑制PDGFR和c-Kit激酶活性。對于復發(fā)性惡性膠質瘤患者，伐他拉尼聯(lián)合伊馬替尼和羥基脲治療，患者耐受良好[17]。伐他拉尼治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)，患者在血液學方面有所改善，高危MDS中位無進展生存期為6個月，進展為急性粒細胞白血病的中位時間為6個月，中位生存期為10個月[18]。

2.1.3 諾司達 目前關于諾司達的研究還很少，諾司達是從鯊魚軟骨中提取的天然多功能抗血管生成藥物，它能夠誘導組織纖溶酶原激活物(平臺)的基因表達，抑制VEGF介導的生物效應，如血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、增生和透化等作用[19]。諾司達在膠質瘤的治療中的應用幾乎未見報道，但其能通過干預腫瘤血管生成的幾個關鍵步驟，而發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。抑制VEGF信號傳導通路，誘導內(nèi)皮細胞凋亡，抑制基質金屬蛋白酶激活和激活tPA等[20]。1項包含了144名患者的Ⅱ期臨床試驗給予未曾接受過標準治療的腎細胞癌患者口服諾司達，最大劑量為240 mL/d，患者的耐受良好，未表現(xiàn)出毒性反應[21]。

2.1.4 ZD6474 ZD6474是一種口服的VEGFR2抑制劑，可能抑制VEGF的自分泌信號傳導。在動物實驗中，表現(xiàn)出對抗多種腫瘤的作用，如乳腺癌、胃癌和卵巢癌等,在與紫杉烷類聯(lián)合應用時，抗癌作用更強[22]。ZD6474在膠質瘤中的效應仍然需要進一步研究。

2.2 作用于MMPs的藥物 理論上來說MMPs可以作為抗血管生成的有效靶點，但是臨床試驗的結果卻并不樂觀，主要的藥物有巴馬司他、馬立馬司他、坦諾司他、普林司他、MMI-270、Metastat等。作用于MMPs的大部分藥物都因不良反應或臨床試驗失敗而停止研發(fā)[23]。Hiromichi等[24]開展了體外培養(yǎng)和動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)第三代基質金屬蛋白酶抑制劑MMI-166能有效地抑制MMP-2和MMP-9的表達，從而抑制膠質瘤細胞介導的血管生成。這是第三代MMI對膠質瘤細胞作用效果的首次報道，為臨床抗MMPs帶來了新的選擇。

多西環(huán)素是四環(huán)類抗菌藥物，同時也是非特異性MMPs抑制劑，因而而受到關注。多西環(huán)素能調節(jié)MMP2的翻譯后活性，但不影響MMP2 mRNA的轉錄。在體外培養(yǎng)條件下，治療劑量的多西環(huán)素能有效抑制膠質瘤細胞的侵襲作用[25]。Ⅰ期臨床試驗結果顯示200～300 mg/d的劑量下，治療膠質瘤是安全的，這一劑量也接近于美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的抗感染劑量[26]。多西環(huán)素的抗腫瘤作用仍需進一步探究。

2.3 作用于PDGF/PDGFR的藥物

2.3.1 伊馬替尼 伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，其阻滯了癌蛋白Bcr-Abl和細胞表面受體酪氨酸激酶C-kit的活性，同時也是PDGFR激酶抑制劑[27,28]，伊馬替尼被認為是治療費城染色體陽性和(或)BCR/ABL融合基因陽性的慢性粒細胞白血病的最有效藥物。60例慢性粒細胞白血病患者，行3次DA方案化療后，疾病仍未完全緩解者，給予伊馬替尼400～600 mg/d，結果顯示進展期患者DA化療總有效率為20%，該藥治療后總有效率為63.3%，慢性期患者行伊馬替尼治療后，總有效率86.7%[29]。另外，伊馬替尼在臨床前與臨床研究中也表現(xiàn)出一定的抗膠質瘤作用[30]。伊馬替尼主要副作用為血液毒性，其余不良反應較輕，患者耐受性好。

2.3.2 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，主要作用于絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體，對腎癌和肝細胞癌均有效。索拉非尼既能直接抑制腫瘤細胞增殖，又能通過抑制血管新生達到腫瘤饑餓療法的目的[31,32]。David等[33]在Ⅱ期臨床研究中，對成人復發(fā)腦膠質瘤給予索菲拉尼聯(lián)合治療，中位無進展生存時間和總生存時間分別是6.4周和41.5周。索菲拉尼主要不良反應有手足綜合征、高血壓、腹瀉、皮疹、乏力，化療期間應密切監(jiān)測患者不良反應發(fā)生情況。由于該藥價格昂貴，限制了其在臨床廣泛應用。

2.4 中醫(yī)中藥 中藥在我國有著悠久的歷史，但在治療腫瘤方面的研究起步較晚，近年才逐漸受到科研工作者的重視。

2.4.1 人參皂苷 人參皂苷Rg3是從中藥人參中提取的單一成分的純中藥制劑, 通過該藥物治療的大鼠，VEGF表達明顯下調，腫瘤細胞的增生明顯受到抑制[34]。人參皂苷在體內(nèi)的半衰期約為20 h，健康成年人的安全劑量為10～75 mg，可能會有一過性肝功能損害、白細胞降低等不良反應[35]。

2.4.2 姜黃素 姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的多酚類物質, 對多種腫瘤均有抑制作用。體外培養(yǎng)條件下，高劑量的姜黃素能使膠質瘤細胞分裂停滯在S期和G2M期，并上調p53基因的表達[36]。目前，姜黃素制劑種類不多且口服吸收差，有待研發(fā)新型高效制劑。

2.4.3 黃連解毒湯 體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，隨著黃連解毒湯濃度增加、培養(yǎng)時間的延長,C6細胞增殖抑制率逐漸增加，抑制作用呈劑量—效應和時間—效應關系[37]。

3 展望

血管生成的生理與病理生理學過程復雜而有規(guī)律，涉及多種細胞、多種體液因子的相互作用?？萍际侄蔚倪M步，如免疫組化、PCR等技術的應用，充分拓展了分子水平研究。腫瘤的生長牽涉多系統(tǒng)、多因素，因此針對血管生成的機制仍然需要進一步闡明。近幾年來,腦膠質瘤在外科治療、放療、分子靶向治療、中醫(yī)中藥治療等取得良好的效果，大大提高了患者的生存率，尤其是抗血管生成藥物作為一種非細胞毒性和靶向性優(yōu)勢的治療方法，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。腦膠質瘤具有復雜的生物學行為，不能依靠單一的治療措施，在選擇合適分子靶向藥物的同時，應聯(lián)合多種生物治療。個體化治療逐漸成為治療膠質瘤的發(fā)展方向，根據(jù)每位患者的細胞及分子生物學特征、體外敏感試驗結果等資料制定出合理方案?？梢灶A見，隨著分子生物學的發(fā)展，會發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點，進而研發(fā)出更加有效的藥物，最終治療膠質瘤將會更加得心應手。

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(2014-09-12 收稿 2014-12-16 修回)

230022 合肥 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科

楊林，yanglin_ah@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.03.041