劉丹 梁桂萍 周冬翠 邢建麗 何躍 張法軍

阿司匹林不同服藥時(shí)間對(duì)高齡男性腦梗死患者血小板聚集率晝夜節(jié)律變化的影響

劉丹 梁桂萍 周冬翠 邢建麗 何躍 張法軍

目的 觀察高齡男性腦梗死患者不同時(shí)間服用阿司匹林對(duì)血小板聚集率晝夜節(jié)律變化的影響，以探討更合理的服用時(shí)間。方法 采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，30例高齡男性腦梗死患者分為日間服藥組（15例）和夜間服藥組（15例）。日間組于上午7：00服用阿司匹林100mg；夜間組于夜間20：00服用同等劑量阿司匹林，7d后以花生四烯酸及二磷酸腺苷（ADP）為誘導(dǎo)劑測(cè)定24h內(nèi)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血小板聚集率。之后兩組交叉，以相同方法再次測(cè)定24h內(nèi)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血小板聚集率。結(jié)果 花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率，日間組血小板聚集率9：00最高（9.2±5.2）%，0：00最低（6.2±3.9）%，各時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。夜間組血小板聚集率20：00最高（9.1±5.2）%，9：00最低（6.1±4.1）%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率，日間組血小板聚集率9：00最高（66.3±7.4）%，0：00最低（46.6±9.2）%，各時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。夜間組血小板聚集率20：00最高（60.6±11.2）%，9：00最低（42.6±11.6）%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。9：00 2種誘導(dǎo)劑測(cè)定的血小板聚集率：日間組明顯高于夜間組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余時(shí)間點(diǎn)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 與日間服用阿司匹林相比，夜間服用可顯著降低清晨血小板聚集率，優(yōu)于日間服用。

腦梗死 阿司匹林 血小板聚集率

腦梗死（cerebral infarct，CI）因其高發(fā)病率、高致殘率和高病死率而日益受到重視。有研究表明腦血管疾病發(fā)生致死性缺血事件具有明顯的時(shí)間特性，晨醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)是嚴(yán)重腦血管事件的高發(fā)時(shí)段，血小板聚集率增高可能為其重要原因之一［1］。近年有學(xué)者提出，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者夜間服用阿司匹林可有效降低晨起血小板聚集率，更符合阻止心血管事件發(fā)生的晝夜規(guī)律［2］。作者通過(guò)觀察CI患者不同時(shí)間服用阿司匹林對(duì)血小板聚集率晝夜節(jié)律變化的影響，以期為臨床服用抗血小板藥物的最佳時(shí)間提供信息。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年9月至2014年2月本院干部病房收治的高齡CI患者30例，均為男性，平均年齡（84.3±6.2）歲。均符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，診斷明確后給予阿司匹林腸溶片口服。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜100×109/L者，各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者。（2）近2周內(nèi)或觀察期間服用過(guò)氯吡格雷、華法令、普通肝素、低分子肝素以及其他非甾體類抗炎藥者。（3）肝、腎功能不全、消化性潰瘍、哮喘者。（4）阿司匹林過(guò)敏、阿司匹林抵抗及半抵抗者。（5）近期服用過(guò)中藥制劑者。

1.2 方法 采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將30例CI患者分為日間組（15例）和夜間組（15例），之后兩組交叉。日間組：于上午7：00服用阿司匹林100mg，1次/d，7d后于藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后測(cè)定24h內(nèi)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)0：00，9：00，12：00，16：00及20：00的血小板聚集率。夜間組：于夜間20：00服用同等劑量阿司匹林，1次/d，7d后于藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后測(cè)定相同5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血小板聚集率。

1.3 檢測(cè)方法 采用北京普利生公司LBY-NJ四通道血小板聚集儀，將二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸作為誘導(dǎo)劑，經(jīng)透射比濁法測(cè)定前白蛋白（PA）值，符合國(guó)際通行的血小板聚集檢測(cè)方法，阿司匹林腸溶片為德國(guó)拜爾醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，同時(shí)間點(diǎn)組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率 日間組：血小板聚集率9：00最高（9.2±5.2）%，0：00最低（6.2±3.9）%。全天5個(gè)時(shí)間點(diǎn)趨勢(shì)分析顯示：晨起后血小板聚集率明顯升高，9：00最高，之后逐漸下降，夜間0：00達(dá)谷值，各時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。夜間組：血小板聚集率20：00最高（9.1±5.2）%，9：00最低（6.1±4.1）%。全天5個(gè)時(shí)間點(diǎn)趨勢(shì)分析顯示：20：00血小板聚集率達(dá)到峰值，晨起9：00降至最低，各時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 花生四烯酸誘導(dǎo)的日間組和夜間組血小板聚集率的變化趨勢(shì)

2.2 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率 日間組：血小板聚集率9：00最高（66.3±7.4）%，0：00最低（46.6±9.2）%。全天5個(gè)時(shí)間點(diǎn)趨勢(shì)分析表明，晨起后血小板聚集率明顯升高，9：00最高，之后逐漸下降，下午數(shù)值維持平穩(wěn)，夜間0：00達(dá)谷值，各時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。夜間組：血小板聚集率20：00最高（60.6±11.2）%，9：00最低（42.6±11.6）%。全天5個(gè)時(shí)間點(diǎn)趨勢(shì)分析顯示：20：00血小板聚集率達(dá)到峰值，晨起9：00降至最低，各時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖2。

2.3 兩組血小板聚集率差別 花生四烯酸誘導(dǎo)的同一時(shí)間點(diǎn)兩組間血小板聚集率比較，9：00日間組血小板聚集率明顯高于夜間組（P＜0.05）。其余時(shí)間點(diǎn)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ADP誘導(dǎo)的同一時(shí)間點(diǎn)兩組間比較，9：00日間組血小板聚集率明顯高于夜間組（P＜0.05）。其余時(shí)間點(diǎn)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

圖1 ADP誘導(dǎo)的日間組、夜間組血小板聚集率的變化趨勢(shì)

表1 花生四烯酸及ADP誘導(dǎo)的各時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率的變化及差異［%，（x±s）］

3 討論

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死?？寡“寰奂贑I治療中發(fā)揮極重要的作用，現(xiàn)有醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南支持心腦血管?、蚣?jí)預(yù)防和中高危Ⅰ級(jí)預(yù)防，使用阿司匹林可降低心腦血管事件發(fā)生率［4，5］。阿司匹林的抗血小板聚集作用臨床療效確切，可使嚴(yán)重血管事件聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率降低約25%［6，7］。目前臨床心腦血管事件抗血小板治療應(yīng)用率高，可達(dá)81%～90%，在缺血性心腦血管病的防治中居于重要地位［8］。鑒于抗血小板治療的重要性，體外血小板功能檢測(cè)如光比濁法檢測(cè)血小板聚集率，已廣泛應(yīng)用于臨床。血小板聚集率是檢測(cè)血小板聚集功能，反映血小板活性的重要生化檢測(cè)指標(biāo)，可監(jiān)測(cè)抗血小板藥物的抗血栓作用。

血小板的凝聚性存在著明顯的晝夜變化節(jié)律，Dalby等［9］對(duì)健康者進(jìn)行血小板聚集率檢測(cè)，結(jié)果顯示，血小板聚集率在8：30明顯升高，隨后血小板聚集率逐漸降低，在12：00及17：00明顯低于8：30（P＜0.05）。而許多腦血管事件的發(fā)生表現(xiàn)出典型的近日節(jié)律［10］，即在覺(jué)醒前后數(shù)小時(shí)內(nèi)存在明顯的聚集高發(fā)，在老年患者中表現(xiàn)尤為明顯。血小板聚集功能的晝夜節(jié)律變化對(duì)腦血管事件的清晨高發(fā)現(xiàn)象具有重要影響。因此，降低清晨血小板聚集率將有助于降低晨覺(jué)醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)腦血管事件的發(fā)生率。本研究結(jié)果與McCall等［11］一致，阿司匹林可消除腎上腺素及ADP誘導(dǎo)的血小板聚集晨峰。日間組與夜間組比較，夜間組9：00血小板聚集率明顯低于日間組（P＜0.05），提示夜間服用阿司匹林可有效抑制晨起血小板聚集高峰。

綜上所述，選擇合理的服藥時(shí)間，可發(fā)揮更理想的抗血小板聚集作用，于夜間服用阿司匹林有助于降低覺(jué)醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)腦血管事件的發(fā)生率。但本研究主要觀察指標(biāo)為血小板聚集率，而非臨床終點(diǎn)事件，并且樣本量小，研究時(shí)間短，是否能夠?qū)⒀芯拷Y(jié)果直接推至相關(guān)臨床效應(yīng)，還需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

1 Andrews NP,Gralnick HR,Merryman P,et al． Mechanisms underlying the morning increase in platelet aggregation: a flow cytometry study． J Am Coll Cardiol,1996,28(7):1789～1795．

2 Kriszbacber I,Koppan M,Btdis J．Would it be more beneficial to take aspirin in the evening for prevention of cardiovascular diseases? J Vasc Surg,2005,41(2):375．

3 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì),中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)． 各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)． 中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379～381．

4 US Preventive Services Task Force． Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement ．Ann Intern Med,2009,150(6):396～404．

5 Antithrombotic Trialist’(ATT)Collaboration． Aspirin in the primary and secondary prevention data from randomized trials．Lancet,2009, 373(9678): 1849～1860．

6 Patrono C,Culler B,Fitzgerald GA,et al．Platelet drugs:the relationships among dose,effectiveness and side effects．The Sevnth ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombo-lyric Therapy．Chest,2004,126(3 Suppl):263．

7 Masoudi FA,Wolfe P,Havranek EP,et al．Aspirin use in older patients with heart failure and coronary artery disease:national prescription patterns and relationship with outcomes．J Am Coil Cardiol,2005,46(6):955～962．

8 LaBresh KA,Ellrodt AG,Gliklich R,et al．Get with the guidelines for cardiovascular secondary prevention :pilot results．Arch Intern Med, 2004, 164(2):203～209．

9 Dalby MC,Davidson SJ,Burman JF,et al．Diurnal variation in platelet aggregation with the PFA-100 platelet function analyser．Platelets, 2000, 11(6):320～324．

10 郭藝芳,Stein PK,宋光耀,等．B-受體阻滯劑對(duì)血小板凝聚性近日節(jié)律的影響．中華心血管病雜志,2002,30(9):528～530．

11 McCall NT,Tofler GH,Schatler Al,et al．The effect of entericcoated aspirin on the morning increase in platelet activity． Am Heart J,1991, 121(5):1382～1388．

Objective To investigate the impact of various application time of aspirin on the circadian rhythm changes of platelet aggregation rate in advanced age male patients with cerebral infarct. Methods Retrospective analysis of clinical data of 30 patients who were divided into day-time（7：00）and night-time（20：00）medication group（n=15 each）.After use aspirin for 7 days，platelet aggregation rate was assessed at 5 time points within 24 hours.The platelet aggregation rate was induced by ADP and arachidonic acid.Then，the two groups were exchanged and platelet aggregation rate was assessed in the same way. Results Arachidonic acid induced platelet aggregation rate was the highest at 9：00［（9.2±5.2）%］，and the lowest at 0：00［（6.2±3.9）%，P＞0.05］ in day-time group.Platelet aggregation rate was the highest at 20：00［（9.1±5.2）%］and the lowest at 9：00［（6.1±4.1）%］in night-time group.ADP induced platelet aggregation was the highest at 9：00［（66.3±7.4）%］ and the lowest at 0：00［（46.6±9.2）%］in day-time group（P＞0.05）and was the highest at 20：00［（60.6±11.2）%］and the lowest at 9：00［（42.6±11.6）%］in night-time group（P＞0.05）.Platelet aggregation rate induced by two inducers was significantly higher at 9：00 in day-time group compared to values in night-time group（P＜0.05）. Conclusions Taking aspirin at night maybe can inhibiting peak platelet aggregation in the morning and maybe can deduce the happens of ischemic stroke in the morning.

Cerebral infarct Aspirin Platelet aggregation rate

100700解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院（劉丹 周冬翠 邢建麗 何躍 張法軍）

100012 解放軍北京軍區(qū)司令部北苑干休所（梁桂萍）