魏萬(wàn)昆河南南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 南陽(yáng) 473000

重型顱腦外傷后血管痙攣與腦脊液NO及內(nèi)皮素水平的關(guān)系

魏萬(wàn)昆
河南南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 南陽(yáng) 473000

目的 探析重型顱腦外傷后腦血管痙攣（CVS）和腦脊液一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素（ET-1）水平的相關(guān)性。方法入選我院2012-02—2014-02收治的重型顱腦外傷后CVS患者124例作為觀察對(duì)象，根據(jù)CVS嚴(yán)重程度分為重度組40例，中度組42例，輕度組42例，入選同期重型顱腦外傷后未發(fā)生CVS的40患者作為對(duì)照組，檢測(cè)患者入院后1d、3d、5d及7 d時(shí)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）和頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段（ICA）腦血流速度及腦脊液NO、ET-1水平。結(jié)果 CVS各組NO濃度均顯著低于對(duì)照組，且CVS重度組NO濃度顯著低于中度組，中度組顯著低于輕度組；ET-1呈相反變化。結(jié)論 顱腦外傷后CVS的發(fā)生可能與腦脊液中NO抑制，ET-1升高，破壞血管舒張收縮平衡相關(guān)。

顱腦外傷；CVS；NO；ET-1

顱腦外傷是外界暴力直接或間接作用于頭部造成的損傷。CVS是重型顱腦外傷后較為常見(jiàn)的繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷［1］，重度CVS可加重腦缺血性神經(jīng)功能障礙，使病情進(jìn)一步惡化。ET-1是體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，與ET受體結(jié)合后可參與多種生理、病理過(guò)程，包括多種心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸［2］。NO是近年來(lái)臨床著重研究的氣體信號(hào)分子，具有擴(kuò)張血管的作用。ET-1和NO可共同參與構(gòu)成腦血管張力調(diào)節(jié)的平衡系統(tǒng)，且在自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下出血（SAH）后CVS中的作用已得到廣泛重視［3］。我院納入124例重型顱腦外傷后CVS患者，予以ET-1和NO檢測(cè)，并結(jié)合經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）表現(xiàn)，分析重型顱腦外傷后CVS 與ET-1、NO的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選我院2012-02—2014-02收治的重型顱腦外傷后CVS患者124例作為觀察對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合重型顱腦外傷診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］及外傷后CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］者，格拉斯哥（Glasgow）昏迷量表（GCS）評(píng)分≤8分者；排除合并嚴(yán)重心功能不全、系統(tǒng)性損傷、嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身感染者。所有患者根據(jù)CVS嚴(yán)重程度分為重度組40例，中度組42例，輕度組42例。重度組男26例，女14例，年齡21～65歲，平均（45.4±4.5）歲。CT檢查示損傷類(lèi)型：?jiǎn)渭儚V泛性腦挫傷7例（17.5％），廣泛性腦挫傷合并多發(fā)性顱內(nèi)血腫11例（27.5％），合并硬膜下血腫8例（20.0％），合并硬膜外血腫7例（17.5％），合并腦內(nèi)血腫7例（17.5％）。中度組男28例，女14例，年齡22～63歲，平均（45.8±4.4）歲。損傷類(lèi)型：?jiǎn)渭儚V泛性腦挫傷7例（16.7％），廣泛性腦挫傷合并多發(fā)性顱內(nèi)血腫12例（28.6％），合并硬膜下血腫8例（19.0％），合并硬膜外血腫8例（19.0％），合并腦內(nèi)血腫7例（16.7％）。輕度組男26例，女16例，年齡24～65歲，平均（45.6±4.4）歲。損傷類(lèi)型：?jiǎn)渭儚V泛性腦挫傷8例（19.0％），廣泛性腦挫傷合并多發(fā)性顱內(nèi)血腫11例（26.2％），合并硬膜下血腫9例（21.4％），合并硬膜外血腫7例（16.7％），合并腦內(nèi)血腫7例（16.7％）。入選同期重型顱腦外傷后未發(fā)生CVS的40患者作為對(duì)照，男25例，女15例，年齡21～65歲，平均（45.5±4.3）歲。上述各種損傷類(lèi)型各8例（20.0％）。4組患者的年齡、性別和損傷類(lèi)型等基線(xiàn)特征大體一致。

1.2 方法 檢測(cè)所有患者入院后1d、3d、5d及7d時(shí)MCA和ICA腦血流速度及腦脊液NO、ET-1水平。TCD檢測(cè)腦血流速度：最大MCA平均流速（Vm MCA）檢測(cè)采用2 MHz探頭，顳窗，深度50～60mm；最大ICA平均流速（VmICA）檢測(cè)也采用2 MHz探頭，下頜角沿頸內(nèi)動(dòng)脈，深度35～45mm。檢測(cè)NO濃度：腰穿抽取腦脊液2mL，采用硝酸還原酶法測(cè)定（試劑盒來(lái)自南京建成生物工程研究所）。檢測(cè)ET-1濃度：腰穿抽取腦脊液2mL，采用非平衡法測(cè)定（試劑盒來(lái)源同上）。

1.3 判斷和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 正常參考值［6］：Vm MCA（55±12）cm/s，VmICA（39.8±6.1）cm/s，同側(cè)Lindergaard指數(shù)1.7±0.4。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比（％）數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組腦血流速度比較 觀察組Vm MCA和Lindergaard指數(shù)進(jìn)行性升高，3～5 d達(dá)到高峰，隨后回落，但仍顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組患者Vm MCA、VmICA及Lindergaard指數(shù)比較 （±s）

表1 2組患者Vm MCA、VmICA及Lindergaard指數(shù)比較 （±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05

組別n Vm MCAcm/s VmICAcm/s Lindergaard指數(shù)1 d 3 d 5 d 7 d 1 d 3 d 5 d 7 d 1 d 3 d 5 d 7 d觀察組 124 73.9±15.2＊149.2±28.3＊140.8±30.1＊102.2±31.1＊35.6±4.3 37.3±5.4＊37.8±4.1＊39.6±5.8＊2.1±0.4＊3.8±0.6＊3.6±0.9＊2.9±0.7＊對(duì)照組 40 46.2±16.1 60.2±26.7 76.1±23.7 75.2±19.7 36.1±6.1 41.5±5.7 41.8±4.9 43.8±6.7 1.4±0.3 1.9±0.5 1.7±0.5 1.6±0.4 t值9.88 17.53 12.40 5.16 0.57 4.22 5.11 3.83 10.17 18.09 12.72 11.16 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 4組腦脊液NO水平比較 CVS各組NO濃度進(jìn)行性下降，3 d時(shí)最為明顯，此后回升，CVS各組NO濃度均顯著低于對(duì)照組，且CVS重度組NO濃度顯著低于中度組，中度組顯著低于輕度組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 4組患者NO水平比較（±s，μmol/L）

表2 4組患者NO水平比較（±s，μmol/L）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05

組別 n 1 d 3 d 5 d 7 d重度組40 37.5±2.4abc32.2±1.5abc35.1±2.2abc36.8±2.3abc中度組42 46.7±4.2ab35.8±4.9ab38.7±2.9ab41.5±5.8ab輕度組42 58.7±6.9 43.6±3.9a44.8±3.6a49.5±4.6a對(duì)照組40 58.9±9.3 54.1±4.9 55.4±5.1 59.3±4.6

2.3 4 組腦脊液ET-1 水平比較 CVS各組ET-1濃度進(jìn)行性上升，3～5 d時(shí)最為明顯，此后回落，CVS各組ET-1濃度均顯著高于對(duì)照組，且CVS重度組ET-1濃度顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 4組患者ET-1水平比較（±s，pg/m L）

表3 4組患者ET-1水平比較（±s，pg/m L）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05

組別 n 1 d 3 d 5 d 7 d重度組 40 71.8±11.2abc89.2±12.4abc91.3±12.6abc76.8±10.3abc中度組 42 59.3±7.2ab85.4±11.6ab70.7±9.4ab60.5±4.8ab輕度組 42 49.7±6.5a65.6±7.4a60.5±7.5a55.5±3.7a對(duì)照組40 40.2±6.3 46.1±5.2 47.3±4.4 45.3±4.6

3 討論

顱腦外傷指的是外力作用于頭部，造成的顱骨、腦膜、血管以及組織的機(jī)械形變。原發(fā)性顱腦外傷大多是組織和血管的直接損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或神經(jīng)功能損傷；繼發(fā)性顱腦外傷表現(xiàn)為腦缺血、水腫、SAH、顱內(nèi)壓升高、CVS等，且加劇了原發(fā)性腦損傷的病變程度。CVS是繼發(fā)于顱腦外傷的常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之一。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)［7］報(bào)道普遍認(rèn)為，CVS及繼發(fā)腦缺血改變時(shí)導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步加重甚至死亡的重要原因。據(jù)報(bào)道，70％的SAH患者經(jīng)血管造影檢查發(fā)現(xiàn)CVS，且30％發(fā)生繼發(fā)性缺血性腦損害［8］。CVS的嚴(yán)重程度和繼發(fā)性腦損害的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，重度CVS可嚴(yán)重加重繼發(fā)性腦損害，導(dǎo)致患者持續(xù)性昏迷、病殘甚至死亡。因此，了解顱腦外傷后CVS的發(fā)生機(jī)制對(duì)于預(yù)防CVS和進(jìn)一步腦損害具有重要意義。

我院納入124例重型顱腦外傷后CVS患者予以腦血流速度及腦脊液NO、ET-1水平檢測(cè)，并與40例重型顱腦外傷后未發(fā)生CVS的患者進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVS患者的NO 和ET-1水平變化過(guò)程與TCD表現(xiàn)完全相符。CVS各組NO濃度呈進(jìn)行性下降，3d時(shí)最為明顯，此后回升，CVS各組NO濃度均顯著低于對(duì)照組，且CVS重度組NO濃度顯著低于中度組，中度組顯著低于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而ET-1濃度改變與NO相反。提示顱腦外傷后CVS的發(fā)生可能與腦脊液中NO抑制，ET-1升高，破壞血管舒張收縮平衡相關(guān)。

NO是在左旋精氨酸NO合酶作用下產(chǎn)生的新型細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間信使分子。血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周?chē)窠?jīng)纖維均可釋放NO激活肌細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使平滑肌松弛。NO還可介導(dǎo)其他血管舒張因子的活性，并抑制部分收縮血管物質(zhì)的活性，從而抑制血管收縮，參與調(diào)節(jié)腦血管張力［9］。本研究發(fā)現(xiàn)顱腦外傷后NO濃度降低與CVS的發(fā)生相關(guān)的可能原因如下［10］：（1）環(huán)鳥(niǎo)苷酸累積及亞鐵血紅蛋白破壞動(dòng)脈內(nèi)皮，抑制NO的合成，NO含量減少導(dǎo)致CVS；（2）氧合血紅蛋白作用于血管肌層后與NO結(jié)合，阻滯NO進(jìn)入平滑肌，環(huán)鳥(niǎo)苷酸基礎(chǔ)水平降低，對(duì)NO反應(yīng)性下降，破壞舒張功能，導(dǎo)致CVS。ET是一種多肽物質(zhì)，由21個(gè)氨基酸構(gòu)成，包括ET-1、ET-2、ET-3等不同結(jié)構(gòu)及功能類(lèi)型。ET-1通常在ET轉(zhuǎn)化酶的作用下通過(guò)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，結(jié)合平滑肌ET受體，激活蛋白激酶，增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，引起血管平滑肌收縮［11］。ET-1對(duì)腦血管具有明顯的收縮作用，是最強(qiáng)的收縮血管的物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)腦血管張力。本研究發(fā)現(xiàn)重型顱腦外傷后ET-1濃度明顯升高，其原因可能如下［12］：（1）顱腦外傷、外傷性蛛網(wǎng)膜出血導(dǎo)致血液中的精氨酸血管緊張素、凝血酶、及血管緊張素Ⅱ等物質(zhì)升高，通過(guò)動(dòng)員細(xì)胞中的鈣離子、內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C釋放ET-1；（2）顱腦外傷后，在氧合血紅蛋白的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1的基因表達(dá)增強(qiáng)，釋放ET-1；（3）顱腦外傷后，患者大腦嚴(yán)重缺血缺氧，血管內(nèi)皮牽拉等導(dǎo)致高血糖和高血鈉癥發(fā)生，使內(nèi)環(huán)境紊亂，增強(qiáng)ET-1的表達(dá)和釋放。綜上所述，重型顱腦損傷后患者容易發(fā)生CVS，且CVS的發(fā)生與腦脊液中NO水平降低和ET-1濃度升高具有相關(guān)性。

［1］屠傳建，柳建生，宋大剛，等.經(jīng)顱多普勒對(duì)外傷性腦血管痙攣的診斷價(jià)值［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2011，27（3）：221-223.

［2］王彥宏，張治平，任新亮，等.重型腦外傷后腦血管痙攣與NO及內(nèi)皮素水平的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013，40（17）：38-39.

［3］羅偉堅(jiān)，陳東.蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣機(jī)制與治療［J］.實(shí)用藥物與臨床，2012，15（5）：307-309.

［4］中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì)，中國(guó)神經(jīng)創(chuàng)傷專(zhuān)家委員會(huì).中國(guó)顱腦創(chuàng)傷外科手術(shù)指南［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2009，25（2）：100-101.

［5］華揚(yáng).實(shí)用頸動(dòng)脈與顱腦血管超聲診斷學(xué)［M］.北京：科學(xué)出版社，2002：17-24.

［6］王朝暉，宋鋼，夏國(guó)道，等.外傷性腦血管痙攣與腦脊液內(nèi)皮素、一氧化氮濃度動(dòng)態(tài)變化的臨床研究［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2009，23（3）：229-231.

［7］萬(wàn)意，王之敏，蔣棟毅，等.尼莫地平聯(lián)合局部亞低溫防治腦外傷術(shù)后腦血管痙攣的臨床觀察［J］.實(shí)用藥物與臨床，2011，14（5）：383-385.

［8］Thorsten Steiner，Seppo Juvela，Andreas Unterberg，等.歐洲卒中組織顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血處理指南［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2013，21（6）：401-417.

［9］Nishizawa S，Chen D，Yokoyama T，et al.Endothelin-1 initiates the development of vasospasm after subarachnoid haemorrhage through protein kinase C activation，butdoes not contribute to prolonged vasospasm［J］.ActaNeurochir（Wien），2000，142（12）：1 409-1 415.

［10］Miranda FJ，Torregrosa G，Salon JB，et al.Endothelial modulation of 5-HT induced contraction in great cerebral arteries ［J］.Gen Pharmacol，1993，24（3）：649-653.

［11］周曉明，周夢(mèng)良，張?chǎng)?，?內(nèi)皮素-1與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2012，20（8）：637-640.

［12］Suzuki M，Ogawa A，Asahara H，et al.Nitric oxide and vasospasm（letter）［J］.J Neurosurg，1997，86（5）：741.

（收稿2014-01-10）

Relationship between vasospasm and NO，ET-1 level in cerebrospinal fluid on patients with severe post-craniocerebral trauma

Wei Wankun
Department of Clinical Laboratory，the Second People's Hospital of Nanyang，Nanyang 473000，China

Objective To investigate the relationship between vasospasm（CVS）and NO，ET-1 level in cerebrospinal fluid（CSF）on patients with severe post-craniocerebral trauma.Methods 124 patients with CVS after severe craniocerebral trauma from February 2012 to February 2014 were divided into severe group（n＝40），medium group（n＝42）and mild group（n＝40）.40 patients without CVS after severe craniocerebral trauma in the same time were chosen as control group.The cerebral blood flow velocity（CBFV）in MCV and ICA，and the NO，ET-1 levels in CSF at 1d，3d，5d and 7d after admission of all patients were detected.Results The NO concentration of CVS groups was lower than that of control group.There were the lowest NO concentration in CVS severe group and the higher NO concentration in CVS mild group.The ET-1 level changes of CVS groups had an opposite tendency with NO concentration changes.Conclusion The patients with CVS occurrence after craniocerebral trauma may have a correlation with NO decreasing and ET-1 increasing in CSF to destroy the balance between vasodilation and vasoconstriction.

Craniocerebral Trauma；CVS；NO；ET-1

R651.1+5

A

1673-5110（2015）01-0005-03

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81270039）