陳 麗楊旭平黃毅嵐鐘小燕余 彬

達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者血壓影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳 麗①③楊旭平②黃毅嵐②鐘小燕①余 彬①

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)照安慰劑對(duì)2型糖尿病患者血壓影響。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM八個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入達(dá)格列凈對(duì)比安慰劑或其他降糖藥治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并使用RevMan5.2軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入13個(gè)RCT，共計(jì)4914例患者。Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈與安慰劑或二甲雙胍相比能顯著降低2型糖尿病患者的收縮壓[WMD=-3.31，95％CI（-4.10，-2.51），P＜0.00001；WMD=-3.01，95％CI（-4.48，-1.44），P=0.0002]及舒張壓[WMD=-1.50，95％CI（-1.99，-1.01），P＜0.00001；WMD=-1.88，95％CI（-2.87，-0.89），P＜0.00001]；發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑或二甲雙胍相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：目前研究證據(jù)顯示，與安慰劑或二甲雙胍相比，達(dá)格列凈能顯著降低2型糖尿病患者的收縮壓及舒張壓，發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)格列凈與對(duì)照組相比均無(wú)顯著性差異。

達(dá)格列凈； 血壓； 2型糖尿?。?系統(tǒng)評(píng)價(jià)； Meta分析

糖尿病患者常有心、腦、血管和眼底多種并發(fā)癥存在，而高血壓可加重糖尿病并發(fā)癥發(fā)展，兩者相互作用，導(dǎo)致惡性循環(huán)[1]。因此，控制糖尿病患者血壓對(duì)于預(yù)防冠心病和心血管不良事件具有重要臨床意義。目前，臨床上同時(shí)治療糖尿病合并高血壓的理想藥物相對(duì)缺乏，達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，是一類通過(guò)抑制葡萄糖在腎近曲小管的重吸收從而降低血糖的新型口服降糖藥物[2]。近年來(lái)多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，達(dá)格列凈在2型糖尿病治療過(guò)程中可明顯降低患者血壓，因此，有必要采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法研究達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者血壓的影響，以期為其治療2型糖尿病提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究類型：納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種不限。研究對(duì)象：納入2型糖尿病成年患者，年齡大于18歲，標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)。排除以下患者：嚴(yán)重肝腎功能損傷、嚴(yán)重心功能不全、妊娠及哺乳期婦女等；入選前3個(gè)月內(nèi)曾參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；研究者認(rèn)為有不適宜參加本次臨床試驗(yàn)的其他情況。

1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予達(dá)格列凈，對(duì)照組給予安慰劑或其他降糖藥，達(dá)格列凈劑量應(yīng)包括5 mg/次，1次/d或10 mg/次，1次/d。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：收縮壓基線變化值，舒張壓基線變化值；次要指標(biāo)：低血壓事件。

1.4 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM八個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)采用dapagliflozin、type 2 diabetes、blood pressure、systolic blood pressure、diastolic blood pressure、randomized controlled trial、達(dá)格列凈、2型糖尿病、血壓、收縮壓、舒張壓、臨床試驗(yàn)、盲法等同名異型詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2014年2月。

1.5 數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)，若有分歧則與第3位研究者協(xié)商后解決。數(shù)據(jù)提取包括文獻(xiàn)基本信息、受試者基本信息、研究質(zhì)量基本信息、干預(yù)措施基本信息、結(jié)局測(cè)量基本信息。對(duì)于使用不同單位的結(jié)局指標(biāo)，應(yīng)換算為同一單位后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Review Manager（RevMan）5.2的系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]，采用修改后的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，總分在4分以下提示文獻(xiàn)質(zhì)量較低。如合并分析的文獻(xiàn)數(shù)＞10篇，可通過(guò)RevMan5.2版軟件繪制的漏斗圖可評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan5.2對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。采用 字2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50，采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95％可信區(qū)間（95％CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征 按照檢索策略計(jì)算機(jī)檢索得到文獻(xiàn)42篇，篩選后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)13篇，均為英文，共計(jì)患者4914例。納入研究文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 達(dá)格列凈對(duì)收縮壓的影響 Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈與安慰劑比較，兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD= -3.31，95％CI（-4.10，-2.51），P＜0.00001]， 提示 達(dá)格列凈在降低收縮壓方面的療效優(yōu)于安慰劑組，見(jiàn)圖1。與二甲雙胍比較，兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.01，95％CI（-4.58，-1.44），P=0.0002]，提示達(dá)格列凈組在降低收縮壓方面的療效優(yōu)于二甲雙胍組，見(jiàn)圖2。

2.2.2 達(dá)格列凈對(duì)舒張壓的影響 Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈與安慰劑比較，兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.50，95％CI（-1.99，-1.01），P＜0.00001]，提示達(dá)格列凈在降低舒張壓方面的療效優(yōu)于安慰劑組；與二甲雙胍比較，兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.88，95％CI（-2.87，-0.89），P＜0.00001]，提示達(dá)格列凈組在降低舒張壓方面的療效優(yōu)于二甲雙胍組。

2.2.3 達(dá)格列凈低血壓事件發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈與安慰劑比較，兩組間發(fā)生低血壓事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.96，95％CI（0.74，1.25），P=0.77]；達(dá)格列凈與二甲雙胍比較，兩組間發(fā)生低血壓事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95％CI（0.17，8.54），P=0.86]。

表1 納入研究的一般特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)及發(fā)表偏倚 納入的13篇文獻(xiàn)中，6篇的Jadad量表評(píng)分為7分，剩余7篇為5分，總體研究質(zhì)量較高。通過(guò)繪制以收縮壓為結(jié)局指標(biāo)的研究的漏斗圖對(duì)發(fā)表性偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，做出的漏斗圖兩側(cè)對(duì)稱較好，提示發(fā)生發(fā)表偏移的風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 討論

本研究比較了達(dá)格列凈與安慰劑或二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血壓的影響。分析結(jié)果顯示：與安慰劑或與二甲雙胍比較，達(dá)格列凈均能明顯降低2型糖尿病患者的收縮壓和舒張壓，與此同時(shí)，由血容量不足引起的低血壓不良反應(yīng)事件在達(dá)格列凈與對(duì)照組間并無(wú)顯著性差異。達(dá)格列凈降壓作用的機(jī)制可能是：尿中葡萄糖含量增加產(chǎn)生較高的滲透壓，可減少遠(yuǎn)曲小管及腎集合管對(duì)尿液的濃縮，從而有一定的利尿作用，可能引起血壓下降[16]。另外，研究表明葡萄糖在排泄的同時(shí)會(huì)增加尿鈉的排出，從而引起血壓的輕度下降[17]。

圖1 達(dá)格列凈與安慰劑比較對(duì)收縮壓影響的Meta分析

圖2 達(dá)格列凈與二甲雙胍比較對(duì)收縮壓影響的Meta分析

糖尿病和高血壓是常見(jiàn)的內(nèi)科疾病，糖尿病患者易患高血壓，其高血壓的患病率高達(dá)40％～80％，二者并存是冠心病致死的最危險(xiǎn)因素[18]。英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）顯示，收縮壓每下降10 mm Hg，糖尿病相關(guān)的任何并發(fā)癥、死亡、心肌梗塞、微血管并發(fā)癥均可以下降10％以上[19]。達(dá)格列凈對(duì)血壓的作用提示糖尿病合并高血壓患者可能會(huì)從中獲益，但能否明顯降低冠心病和心血管不良事件還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

由于本次研究為二次評(píng)價(jià)，其論證強(qiáng)度受到納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量等因素的影響，因此本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性：（1）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)并未對(duì)達(dá)格列凈在單獨(dú)服用和聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析。（2）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的病例中，2型糖尿病患者的用藥療程還不夠長(zhǎng)，多數(shù)未超過(guò)52周，缺乏長(zhǎng)期的安全數(shù)據(jù)。（3）將二甲雙胍作為陽(yáng)性對(duì)照藥，因納入研究有限，結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，應(yīng)進(jìn)一步明確達(dá)格列凈與血壓的相互作用機(jī)制，這將有助于2型糖尿病合并高血壓患者的干預(yù)，指導(dǎo)治療方案的制定。

綜上所述，達(dá)格列凈能夠明顯降低2型糖尿病患者的血壓，同時(shí)由血容量不足引起的低血壓事件風(fēng)險(xiǎn)低，這些將有可能給2型糖尿病合并高血壓患者提供一種新的藥物治療手段。

[1]張祥溢，孫先英.糖尿病并高血壓患者心、腎、腦終點(diǎn)事件觀察[J].實(shí)用糖尿病雜志，2007，3（3）：21-22.

[2]Meng W，Ellsworth B A，Nirschl A A，et al.Discovery of dapagliflozin：a potent，selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2（SGLT2） inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].J Med Chem，2008，51（5）：1145-1149.

[3] Higgins J P T，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions [M].The Cochrane Collaboration，2011：1-6.

[4] Wilding J P，Norwood P，T’joen C，et al.A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers：applicability of a novel insulin-independent treatment[J]. Diabetes Care，2009，32（9）：1656-1662.

[5] List J F，Woo V，Morales E，et al.Sodium-glucose cotransort inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2009，32（4）：650-657.

[6] Ferrannini E，Ramos S J，Salsali A，et al.Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Diabetes Care，2010，33（10）：2217-2224.

[7] Strojek K，Yoon K H，Hruba V，et al.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemiccontrol with glimepiride：a randomized，24-week，double-blind，placebocontrolled trial[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（10）：928-938.

[8] Henry R R，Murray A V，Marmolejo M H，et al.Dapagliflozin，metformin XR，or both：initial pharmacotherapy for type 2 diabetes，a randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract，2012，66（5）：446-456.

[9] Wilding J P，Woo V，Soler N G，et al.Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin：a randomized trial[J].Ann Intern Med，2012，156（6）：405-415.

[10] Rosenstock J，Vico M，Wei L，et al. Effects of dapagliflozin， an SGLT2 inhibitor，on HbA（1c），body weight，and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy[J].Diabetes Care，2012，35（7）：1473-1478.

[11] Bailey C J，Iqbal N，T’joen C，et al.Dapagliflozin monotherapy in drug-naive patients with diabetes：a randomized-controlled trial of low-dose range[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（10）：951-959.

[12] Bailey C J，Gross J L，Hennicken D，et al.Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin：a randomized，double-blind，placebo-controlled 102-week trial[J]. BMC Med，2013，1（11）：43.

[13] Kaku K，Inoue S，Matsuoka O，et al.Efficacy and safety of dapagliflozin as a monotherapy for type 2 diabetes mellitus in Japanese patients with inadequate glycaemic control：a phaseⅡmulticentre，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（5）：432-440.

[14] Kohan D E，F(xiàn)ioretto P，List J，et al.Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment[J].J Am Soc Nephrol，2011，22（Suppl）：232A-233A.

[15] Ljunggren O，Bolinder J，Johansson L，et al.Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin[J].Diabetes Obes Metab，2012，4（11）：990-999.

[16] Calado J.Dapagliflozin，an oral sodium glucose cotransporter type 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs，2009，12（12）：785-798.

[17] Francis J，Zhang J，F(xiàn)arhi A，et al.A novel SGLT2 mutation in a patient with autosomal recessive renal glucosuria[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（11）：2893-2895.

[18] Sowers J R，Epstein M，F(xiàn)rohlich E D.Diabetes，hypertension，and cardiovascular disease：an update[J].Hypertension，2001，37（4）：1053-1059.

[19] Paromita K，Ian P，Richard D.The UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）：clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes[J].Br J Clin Pharmacol，1999，48（5）：643-648.

The System Review of Effects of Dapagliflozin on Blood Pressure in Patients with Type 2 Diabetes

CHEN Li，YANG Xu-ping，HUANG Yi-lan，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：027-031

【Abstract】 Objective：To assess systematically the effects of Dapagliflozin on blood pressure in patients with type 2 diabetes contrast to the placebo.Method：The databases such as Pubmed，Embase，medline，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP and CBM were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） of Dapagliflozin versus placebo or other antidiabetic agents.Quality of each RCT was assessed.All outcomes were performed by using Revman 5.2 software. Result：13 RCTs involving 4914 patients were included.The result of Meta-analysis showed that Dapagliflozin relative to placebo or Metformin provided higher reduction in systolic blood pressure [WMD=-3.31，95％CI（-4.10，-2.51），P＜0.00001；WMD=-3.01，95％CI（-4.48，-1.44），P=0.0002] and diastolic blood pressure [WMD=-1.50，95％CI（-1.99，-1.01），P＜0.00001；WMD=-1.88，95％CI（-2.87，-0.89），P＜0.00001]；there were no significant differences between them in risk of hypotension（P＞0.05）.Conclusion：Based on current research evidences，compared with placebo or Metformin，Dapagliflozin lead to a significant higher reduction in either systolic or diastolic blood pressure，the risk of Hypertension is similar with Dapagliflozin relative to the control group.

Dapagliflozin； Blood pressure； Type 2 diabetes； Systematic review； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.009

2014-12-30） （本文編輯：歐麗）

①瀘州醫(yī)學(xué)院 四川 瀘州 646000

②瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

③四川省自貢市第三人民醫(yī)院

黃毅嵐

First-author’s address：Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China