豐 飛 宋迎春 陳慧娟 秦大強(qiáng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 急診科 神經(jīng)內(nèi)科 鎮(zhèn)江 212001

大劑量納洛酮對不同昏迷程度腦出血患者的影響

豐 飛1）宋迎春1）陳慧娟2）秦大強(qiáng)2）
江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 1）急診科 2）神經(jīng)內(nèi)科 鎮(zhèn)江 212001

目的 研究大劑量納洛酮對不同昏迷程度腦出血患者的神經(jīng)功能（Glasgow昏迷評分）是否均具有顯著的治療作用。方法 不同昏迷程度患者120例，分為輕、中、重3級，每級隨機(jī)分為常規(guī)治療組和納洛酮治療組各40例。治療1周后分別對神經(jīng)功能展開評估。結(jié)果 對于輕、中度昏迷腦出血患者，常規(guī)治療組和納洛酮治療組治療1周后神經(jīng)功能評分相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而對于重度昏迷患者，常規(guī)治療組和納洛酮治療組1周后神經(jīng)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；納洛酮治療組神經(jīng)功能評分高于常規(guī)治療組。結(jié)論 早期使用大劑量納洛酮治療對重度昏迷腦出血患者神經(jīng)功能恢復(fù)有益，而對輕、中度昏迷患者益處不明顯。

腦出血；納洛酮；昏迷

腦出血是指腦實質(zhì)的非外傷性出血，起病兇險，預(yù)后差，有較高的致殘率和病死率。最重要的病理改變一般認(rèn)為是血腫的占位效應(yīng)及其周圍腦組織的缺血缺氧和細(xì)胞毒性水腫［1］。納洛酮是人工合成的阿片類受體拮抗劑，具有拮抗內(nèi)源性阿片樣肽和和某些中樞麻醉鎮(zhèn)痛藥的作用。國內(nèi)外對其基礎(chǔ)與臨床研究越來越深入，應(yīng)用范圍也越來越廣泛，幾乎包括所有危重癥［2］。本研究在急性腦出血早期即使用大劑量納洛酮治療不同昏迷程度的患者，分別評估其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象及干預(yù) 本研究自2009-01—2013-12收治的急性腦出血患者120例，均經(jīng)頭顱CT確診為腦出血，符合1995年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按不同昏迷程度（輕、中、重）分為3級，每級40例，各級隨機(jī)分為2組：常規(guī)治療組（A1、2、3組），采取脫水、降顱壓，控制血壓，維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療方案；納洛酮治療組（B1、2、3組），在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)之上，早期（入院3h內(nèi)）即開始使用納洛酮大劑量（0.3mg·kg-1·d-1）靜脈泵入治療，每組20例。治療前、治療1d、3d、5d、7d后分別對患者意識障礙程度采用Glasgow昏迷評分標(biāo)準(zhǔn)評估，1周后各不同昏迷程度納洛酮治療組與常規(guī)治療組進(jìn)行比較。死亡病例和植物生存者未納入本研究。（1）輕度昏迷：GCS評分13～14分，40例患者隨機(jī)分為A1和B1組，每組20例。（2）中度昏迷：GCS評分9～12分，40例患者隨機(jī)分為A2和B2組，每組20例。（3）重度昏迷：GCS評分3～8分，40例患者隨機(jī)分為A3和B3組，每組20例。A1、B1、C1為常規(guī)治療組，A2、B2、C2為納洛酮治療組。

1.2 評價量表 GCS量表具體評分細(xì)則見表1。

表1 Glasgow昏迷評分量表

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，2組治療前后GCS評分采用兩樣本均數(shù)的t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組治療前與治療后1、3、5、7d分別進(jìn)行Glasgow昏迷評分，見表2、3、4。治療前2組比較GCS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療7d后，B1與A1組比較，輕度昏迷患者常規(guī)治療組和納洛酮治療組無明顯差異（P＞0.05）；B2與A2組比較，中度昏迷患者常規(guī)治療組和納洛酮治療組無明顯差異（P＞0.05）；B3與A3組比較，重度昏迷患者常規(guī)治療組和納洛酮治療組有顯著差異（P＜0.05），納洛酮治療組GCS評分高于常規(guī)治療組。治療過程中均未見對肝、腎功能有明顯影響，未出現(xiàn)難以控制的高血壓。

表2 輕度昏迷2組治療前后GCS評分比較 （±s）

表2 輕度昏迷2組治療前后GCS評分比較 （±s）

注：治療后7d，B1與A1組比較，t=0.81，＊P=0.21

組別GCS 評分治療前 治療后1d 治療后3d 治療后5d 治療后7d A1組 13.55±0.34 13.65±0.45 13.70±0.38 13.80±0.46 14.10±0.56 B1組 13.40±0.45 13.50±0.47 13.75±0.45 13.85±0.40 14.25±0.60＊

表3 中度昏迷2組GCS評分比較 （±s）

表3 中度昏迷2組GCS評分比較 （±s）

注：治療后7d，B2與A2組比較，t=0.09，＊＊P=0.46

組別GCS 評分治療前 治療后1d 治療后3d 治療后5d 治療后7d A2組 10.30±2.12 10.65±1.80 11.65±1.75 12.80±1.55 12.90±1.32 B2組 10.20±1.98 10.80±2.02 12.05±1.82 12.85±1.67 12.95±1.45＊＊

表4 重度昏迷2組GCS評分比較 （±s）

表4 重度昏迷2組GCS評分比較 （±s）

注：治療后7d，B3與A3組比較，t=4.075 9，＊＊＊P=0.000 1

組別GCS 評分治療前 治療后1d 治療后3d 治療后5d 治療后7d A3組 5.80±2.02 6.05±1.65 7.60±2.01 7.80±1.21 7.85±1.38 B3組 5.75±2.10 6.45±1.58 8.85±1.86 8.90±1.35 9.65±1.46＊＊＊

3 討論

近年來研究證明，在重型高血壓腦出血患者血液、腦脊液β-內(nèi)啡肽（β-EP）明顯增高，其增高程度與病情輕重呈正相關(guān)。大量的β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生廣泛的病理、生理效應(yīng)，從而參與并加重繼發(fā)性神經(jīng)功能損害。納洛酮作為非選擇性阿片受體拮抗劑，能有效競爭性結(jié)合體內(nèi)阿片受體，尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，具有促醒、解除呼吸抑制，改善患者的呼吸循環(huán)功能。納洛酮是受體非特異性的競爭性拮抗劑，其為高脂溶性，能透過血-腦屏障，對所有內(nèi)源性阿片太受體均有拮抗作用，有助于改善腦組織的氧輸送。研究表明［3］，其主要作用為：（1）拮抗阿片肽對腎上腺素的作用，重建前列腺素和兒茶酚胺的循環(huán)機(jī)制，迅速逆轉(zhuǎn)阿片肽對循環(huán)和呼吸的抑制。（2）抑制中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，減少超氧自由基，防止脂質(zhì)過氧化等非阿片受體的作用［4］，穩(wěn)定溶酶體膜，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。（3）改善細(xì)胞膜離子泵功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+和Mg2+濃度，恢復(fù)ATP的能量供給和產(chǎn)生，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，從而減輕由內(nèi)源性阿片肽異常升高導(dǎo)致的繼發(fā)性腦病理損害［5］。（4）抑制白三烯等趨化介質(zhì)的釋放，從而抑制巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞等的趨化作用，減少炎性介質(zhì)反應(yīng)。（5）降低內(nèi)皮素，提高降鈣素基因相關(guān)肽水平，保護(hù)神經(jīng)元。（6）抑制缺血區(qū)花生四烯酸（AA）的代謝，調(diào)節(jié)前列腺素和血栓索平衡，從而逆轉(zhuǎn)缺血損傷引起的神經(jīng)功能繼發(fā)障礙。

自1981年Baskin等［6］報道納洛酮能有效逆轉(zhuǎn)腦卒中病人的神經(jīng)損害，有關(guān)阿片受體拮抗劑與中樞神經(jīng)損傷的研究日漸受到重視。且早期大劑量使用0.3mg/（kg·d）能明顯降低急性腦損傷患者的病死率、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、改善患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量［7］。本研究顯示，不同程度意識障礙程度的腦出血患者中，重度昏迷患者經(jīng)大劑量納洛酮治療后GCS評分提高更加顯著，顯示重度昏迷患者在大劑量納洛酮治療后獲益明顯。

應(yīng)用納洛酮不僅起到中樞神經(jīng)元的保護(hù)作用，還具有促醒作用及明顯改善神經(jīng)功能的作用，快速逆轉(zhuǎn)意識障礙。既往臨床常規(guī)劑量為0.8～1.2mg/d，雖有一定療效，但尚不理想，與小劑量納洛酮主要作用于與呼吸有關(guān)的μ受體有關(guān)，而大劑量納洛酮作用于與神志、體溫等有關(guān)的κ受體，逆轉(zhuǎn)β-內(nèi)啡肽對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害［9］。Hayes研究發(fā)現(xiàn)，大劑量的納洛酮可改善神經(jīng)功能，具有更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用。重度昏迷腦出血患者收益更多可能與重癥腦出血患者腦水腫較嚴(yán)重，血液、腦脊液β-內(nèi)啡肽值較高，納洛酮的拮抗作用更加明顯有關(guān)。國內(nèi)外大量研究表明，重型高血壓腦出血的急性期，應(yīng)用納洛酮能有效阻斷急性腦出血后內(nèi)源性阿片肽含量升高所致的繼發(fā)性腦損害，能有效維持腦出血后的血壓和腦灌注壓、控制顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、改善腦代謝［9］。

本研究采用大劑量納洛酮治療急性腦出血，結(jié)果顯示大劑量納洛酮治療急性腦出血不僅能縮短患者昏迷時間，而且明顯改善神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)程度，與正常對照組比較有顯著差異。表明大劑量納洛酮治療急性腦出血能夠提高患者生存質(zhì)量，減少致殘率，療效確切。至于存在納洛酮治療的這種量效關(guān)系的具體機(jī)制目前尚不清楚，估計與急性腦出血應(yīng)激狀態(tài)下阿片類物質(zhì)升高的時間、速度、幅度、持續(xù)時間及不同劑量納洛酮與幾種受體親和力不同有關(guān)。因此，大劑量納洛酮具有多途徑、多位點的腦保護(hù)作用，重度昏迷腦出血患者經(jīng)治療神經(jīng)功能恢復(fù)獲益更加明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Kenneth Butcher，John Laidlaw著.腦出血治療現(xiàn)狀［J］.陳志，邢學(xué)民，譯.國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊，2004，12（4）：241.

［2］馮亞民，許文明，李志敏，等.納洛酮在急危重癥搶救中的臨床應(yīng)用［J］.醫(yī)師進(jìn)修雜志，2000，23（2）：18-22.

［3］王明禮，朱曉峰.腦出血患者血漿和腦脊液阿片肽含量的變化及納絡(luò)酮的干預(yù)作用［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2009，19（3）：182-184.

［4］古金華，何世娟.納洛酮輔助治療重型顱腦損傷臨床觀察［J］.臨床合理用藥，2010，3（3）：8.

［5］明宗毅.納洛酮對急性重型顱腦損傷患者的保護(hù)作用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（18）：181.

［6］Baskin DS，Hosobuch IY.Naloxone and focal cerebral ischemia［J］.Neurosurg，1984，60（5）：1 328-1 331.

［7］王文宜，袁紅，王月芳，等.大劑量納洛酮持續(xù)微泵注入在重型顱腦損傷中的早期應(yīng)用［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2009，16（12）：18-19.

［8］馬永春，張慧鋒.大劑量納洛酮治療腦出血的療效觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2007，10（4）：110-111.

［9］江基堯.β-內(nèi)啡膚與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊，1998，15（5）：239.

（收稿2014-07-26）

Effect of large dose of naloxone on cerebral hemorrhage patients with different degrees of coma

Feng Fei＊，Song Yingchun，Chen Huijuan，Qin Daqiang
＊Department of Emergency，Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang212001，China

Objective To study whether large dose of naloxone has a prominent therapeutical effect on the neurologic function（Glasgow coma scale）of cerebral hemorrhage patients with different degrees of coma.Methods According to different degrees of coma，patients were divided to 3grades（mild，moderate and severe coma），and each grade was further divided into two groups randomly：conventional therapy group and naloxone therapy group.Each group had 20patients.Neurologic function was estimated after a week.Results For mild and moderate coma patients，there were no significant differences in neurologic function score between the conventional therapy group and naloxone therapy group（P＞0.05）.But for severe coma patients，there were significant differences in neurologic function score between the conventional therapy group and naloxone therapy group（P ＜0.05）.The neurologic function score of naloxone therapy group was higher than that of conventional therapy group.Conclusion In the early stage of cerebral hemorrhage，large dose of naloxone is beneficial to restore the neurologic function of cerebral hemorrhage patients with severe coma，but this treatment has inapparent benefit for the patients with mild，moderate coma.

Cerebral hemorrhage；Naloxone；Coma

R743.33

A

1673-5110（2015）11-0008-02

江蘇省鎮(zhèn)江市科技局社會發(fā)展項目（FZ2012039）