通信作者：李杭(1959-)，男，主任醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的綜合治療研究。E-mail：skyline_zyu@yahoo.com.cn

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧單藥治療老年晚期胃癌的臨床比較研究

張瑜，倪婷婷，張漢群，李馨，李杭

(貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

[摘要]目的比較替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧單藥治療老年晚期胃癌的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法70例晚期胃癌老年患者隨機(jī)分為2組，聯(lián)合組37例予以替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療，單藥組33例僅接受替吉奧治療。結(jié)果與單藥組比較，聯(lián)合組治療有效率和疾病控制率均顯著提高(P<0.05)，但不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高患者生活質(zhì)量(P>0.05)；同時(shí)，聯(lián)合組毒副反應(yīng)也相應(yīng)增加，骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率均明顯升高(P<0.05)。結(jié)論與單用替吉奧比較，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌可提高臨床療效，但安全性、耐受性及生存獲益仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]替吉奧；奧沙利鉑；晚期胃癌；老年患者；療效

基金項(xiàng)目：貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：黔科合J字[2013]2181號(hào))

作者簡(jiǎn)介：張瑜(1984-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)與臨床及腫瘤的生物治療研究。E-mail:248634489@qq.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.006

[中圖分類號(hào)]R735.2；R730.53

收稿日期：(2015-01-14)

Clinical Comparison Research of Chemotherapy Regimen of S-1 plus Oxaliplatin and S-1 for Elderly Patients with Advanced Gastric Cancer

Zhang Yu,Ni Tingting,Zhang Hanqun,Li Xin,Li Hang

(DepartmentofOncology,GuizhouProvincePeople’sHospital,Guiyang550002,China)

Abstract[]ObjectiveTo compare the efficacy and toxicities of S-1 plus oxaliplatin and S-1 for elderly patients with advanced gastric cancer.MethodsSeventy elderly patients with advanced gastric cancer were divided into two groups,S-1 plus oxaliplatin chemotherapy was administered to the S-1 plus oxaliplatin group (n=37),and the S-1 group (n=33) received S-1 only.ResultsCompared with the S-1 group,the effective rate and the disease control rate of the S-1 plus oxaliplatin group were significantly higher (P<0.05); the survival time was no longer and the quality of life was no better in the S-1 plus oxaliplatin group (P>0.05).The incidences of marrow depression and peripheral neurotoxicity in the S-1 plus oxaliplatin group were significantly higher than those in the S-1 group (P<0.05).ConclusionS-1 plus oxaliplatin can improve the clinical efficacy,but whether it can increase the safety,tolerance and quality of life need the further study.

[Key words]S-1; oxaliplatin; advanced gastric cancer; elderly patients; efficacy

胃癌發(fā)病率及病死率位居消化道腫瘤第1位，其中，65歲以上的胃癌占62.4%，80～84歲是發(fā)病高峰[1-2]。老年胃癌起病隱匿、早期癥狀不典型，確診時(shí)大都處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是其主要治療措施。但是，老年胃癌患者常常合并多種并發(fā)癥、體質(zhì)弱、化療耐受性差，如何制定實(shí)施安全、有效、耐受性佳的治療方案迄今臨床上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。替吉奧是替加氟、奧替拉西鉀和吉美拉西復(fù)方制劑，各組成摩爾比為110.4。在日本，進(jìn)展期胃癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量方案的S-1治療后總有效率為44%，1 a生存率為36%，顯示了良好耐受性和治療效果[5]。本研究采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比單藥替吉奧化療方案治療進(jìn)展期老年胃癌，探討其對(duì)老年胃癌患者的化療療效、耐受性及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料入組2011年1月至2014年1月貴州省人民醫(yī)院腫瘤科收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診的老年胃癌患者共131例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥60歲；2)經(jīng)病理及影像學(xué)確診為Ⅳ期胃癌患者；3)因腫瘤分期或臨床狀況不能手術(shù)者；4)根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能再行手術(shù)切除的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)因體力狀況或重要臟器功能不全不能耐受化療者；2)既往接受過(guò)化療者；3)復(fù)發(fā)者，如既往使用過(guò)氟尿嘧啶類藥物或奧沙利鉑，距末次化療時(shí)間間隔小于4周；4)合并其他腫瘤者；5)不能按計(jì)劃治療、復(fù)查及隨訪者。

1.2治療方案聯(lián)合組給予替吉奧(60 mg·m-2·d-1，分早晚2次餐后口服，連用14 d，間隔7 d)+奧沙利鉑(130 mg·m-2，第1天靜脈滴注2 h以上)；單藥組給予替吉奧(60 mg·m-2·d-1，分早晚2次餐后口服，連用14 d，間隔7 d)，2組均21 d為1周期。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果，按照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[6]，近期療效分為部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

1.4隨訪分析末次隨訪時(shí)間為2014年8月1日。以自治療開(kāi)始之日至PD時(shí)間計(jì)算疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.5生活質(zhì)量評(píng)定以KPS評(píng)分為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，下降：KPS評(píng)分減少≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分無(wú)明顯變化；好轉(zhuǎn)：KPS評(píng)分增加≥10分，并維持4周以上。好轉(zhuǎn)+穩(wěn)定計(jì)算生活質(zhì)量改善率。

1.6化療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2結(jié)果

2.1患者臨床病理資料本研究納入的131例患者，依照排除標(biāo)準(zhǔn)排除49例，未按計(jì)劃完成治療或失訪者12例，實(shí)際納入病例70例。其中，男49例，女21例；年齡60～85歲，中位年齡72歲；治療前基線KPS評(píng)分60～80分，中位數(shù)70分。隨機(jī)分為2組，其中聯(lián)合組37例、單藥組33例。2組患者的性別、年齡、吸煙史、手術(shù)史、治療前KPS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2近期療效見(jiàn)表1。

表1　2組近期療效比較

注：2組有效率、疾病控制率比較，P<0.05

2.3生存分析結(jié)果聯(lián)合組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.0個(gè)月(95%CI6.0-9.3)，單藥組為6.8個(gè)月(95%CI5.9-8.1)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4生活質(zhì)量改善見(jiàn)表2。

表2　2組生活質(zhì)量改善情況比較

2.5毒副反應(yīng)比較2組均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡及Ⅳ度毒副反應(yīng)，以Ⅰ、Ⅱ度血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎和外周神經(jīng)毒性為主。見(jiàn)表3。

表3　2組毒副反應(yīng)比較

注：與聯(lián)合組比較，1)P<0.05

3討論

胃癌在我國(guó)發(fā)病率逐年升高，發(fā)病率在惡性腫瘤中占第2位，胃癌患者每年死亡約16萬(wàn)人，占惡性腫瘤死亡的23.0%[1-3]。老年胃癌患者常常因?yàn)槟[瘤分期較晚或合并多種復(fù)雜基礎(chǔ)疾病而失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，是臨床上比較特殊的人群，化療是其主要治療手段。但是，胃癌化療依然沒(méi)有“金標(biāo)準(zhǔn)”方案[7-8]，對(duì)老年晚期胃癌患者在考慮化療方案治療療效的同時(shí)，還應(yīng)注意降低治療毒副反應(yīng)，提高治療安全性及耐受性。

絕大多數(shù)治療胃腸道腫瘤的規(guī)范方案中均包含氟尿嘧啶或其衍生物，替吉奧是一種新型的口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，在替加氟中加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強(qiáng)抗腫瘤作用，再加入奧替拉西鉀保護(hù)胃腸黏膜，減少胃腸道反應(yīng)[9]。在日本，替吉奧是治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物[9]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%的日本晚期胃癌化療方案中包含替吉奧。晚期胃癌治療中替吉奧單藥的總有效率可達(dá)44.6%[10-12]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，其作用于DNA，與DNA鏈上的G共價(jià)鍵共價(jià)結(jié)合，形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)及DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，抑制DNA的合成及復(fù)制，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，是細(xì)胞周期非特異性藥物。研究[13-14]表明，替吉奧和奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案可以獲得較低的毒副反應(yīng)，客觀有效率約60%，生存期為7.0～12.0個(gè)月，疾病進(jìn)展時(shí)間為5.0～7.0個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ度毒副反應(yīng)，并且常見(jiàn)的Ⅲ度毒副反應(yīng)也相對(duì)較低，可見(jiàn)替吉奧和奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案在治療晚期胃癌具有臨床應(yīng)用前景。本研究觀察替吉奧單藥或替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌患者的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，與替吉奧單藥治療相比，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案的有效率和疾病控制率均顯著提高，說(shuō)明聯(lián)合化療可提高患者的近期療效，但不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，生活質(zhì)量提高也未顯示明顯優(yōu)勢(shì)，但是，聯(lián)合化療增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，其中，骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率較單藥明顯升高，提示聯(lián)合化療治療耐受性較差。

綜上所述，在老年晚期胃癌患者中，替吉奧和奧沙利鉑與替吉奧單藥比較，可以提高臨床控制率，但毒副反應(yīng)率也升高、治療耐受性差，且不能改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，在老年胃癌患者中，選擇何種治療方式仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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