蘭巧芬　陳秋華　謝　彤　吳　平　劉華鋒　潘慶軍(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湛江524001)

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IgG4在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的雙面性①

蘭巧芬陳秋華謝彤吳平劉華鋒潘慶軍
(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湛江524001)

①本文受國(guó)家自然科學(xué)基金(81471530)、廣東省自然科學(xué)基金(S2013010011568)和湛江市科技攻關(guān)項(xiàng)目(2013B01086)資助。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的自身免疫性疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率約0.3%～1%［1］。其特征以慢性關(guān)節(jié)炎癥為主，易反復(fù)發(fā)作最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形甚至不同程度的殘疾［2，3］，目前仍無(wú)較好的根治方法。既往發(fā)現(xiàn)RA與免疫異常、遺傳背景、環(huán)境差異、細(xì)胞凋亡、病毒感染和酶代謝異常等因素相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全解析［4-6］。

IgG主要由脾臟和淋巴結(jié)的漿細(xì)胞合成，是血清主要的抗體成分，約占血清總Ig的80%。IgG發(fā)揮重要免疫學(xué)效應(yīng)，如調(diào)理作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)及抗感染作用等。人IgG根據(jù)其分子主鏈(γ鏈)抗原性差別及二硫鍵數(shù)目和位置的不同，可分為四個(gè)亞型，分別是IgG1(占總IgG 的60%～70%)，IgG2 (15%～20%)，IgG3 (5%～10%)，IgG4(4%～6%)，各種亞型都有各自特性和不同的功能［7］。已報(bào)道IgG4在IgG各亞型中可能是最不活躍的成分，與過(guò)敏性疾病相關(guān)［8］。日本學(xué)者Hamano［9］于2001年首先報(bào)道在自身免疫性胰腺炎的患者血清中檢測(cè)出IgG4水平的顯著上升，該報(bào)道里程碑式地開啟了探索和研究IgG4相關(guān)疾病的新時(shí)期［10］。目前，IgG4相關(guān)疾病的診斷和治療日趨規(guī)范［11］，但I(xiàn)gG4在自身免疫性疾病發(fā)病中的作用和機(jī)制仍不明確。本文基于文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)IgG4 在RA發(fā)病中的可能具有“雙面性”，以期為RA的防治提供新的策略。

1　RA與IgG4　相關(guān)疾病

IgG4相關(guān)疾病是近年發(fā)現(xiàn)的一種可累及大部分器官及組織，如腦膜、眼外肌和眼球后間隙、涎腺、鼻咽、淚腺、甲狀腺、乳腺、動(dòng)脈、心包、肺、胰腺、膽管、唾液腺、腎臟、肝臟、淋巴結(jié)和前列腺等的系統(tǒng)性疾病［12］。主要以IgG4顯著升高、受累組織存在大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和不同程度纖維化為特征的慢性進(jìn)行性疾?。?3］。

已報(bào)道，RA患者炎癥部位有IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)和IgG4型抗體(包括IgG4型自身抗體)血清水平的增高，而且其水平高低與RA病情有一定的相關(guān)性，可作為疾病活動(dòng)度的新指標(biāo)［14，15］，提示IgG4可能參與了RA的發(fā)病。

2　IgG4　可封閉自身抗原在RA中起到“保護(hù)”作用

雖然RA發(fā)病機(jī)制尚未完全解析，但RA滑膜細(xì)胞及滑膜組織中浸潤(rùn)的單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥性細(xì)胞因子如IL-1、MMPS4、IL-6、IL-17、TNF-α、IL-18等參與RA的病理過(guò)程中已被廣泛認(rèn)知［16-22］。Gustavo Carbone等發(fā)現(xiàn)RA患者的初始和記憶CD4+T細(xì)胞可分泌IL-6，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-21生成，促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞并產(chǎn)生IgG4型抗體，IgG4可再與環(huán)瓜氨酸肽(Cylic cirtrulline peptide，CCP)結(jié)合，進(jìn)而形成免疫復(fù)合物［23］。

類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor，RF)是RA患者血清中發(fā)現(xiàn)的一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體，是針對(duì)IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異抗體，有IgM-RF(為主)、IgG-RF、IgA-RF等類型［24］。Mi-Hua Tao［25］等發(fā)現(xiàn)Fc片段的CH2區(qū)域可以決定不同亞型IgG的激活補(bǔ)體情況。RF抗自身IgG重鏈第2穩(wěn)定區(qū)(CH2)上抗原決定簇的抗體，這一決定簇只有在IgG類抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物(Immune complex，IC)時(shí)才暴露。因此，在體內(nèi)出現(xiàn)大量(循環(huán))免疫復(fù)合物的患者中，常伴有RF的產(chǎn)生。由于RF在關(guān)節(jié)中沉著，可引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其他自身免疫病，如全身性紅斑狼瘡，也有RF參與。而且，現(xiàn)已證實(shí)IgG分子重鏈的CH2功能區(qū)富含有天冬酰胺交聯(lián)形成的寡糖，該糖蛋白表位是與RF反應(yīng)的抗原結(jié)合表位。Mi-Hua Tao等［25］還發(fā)現(xiàn)在CH2的COOH末端的糖基292到340的區(qū)域，IgG1和IgG4激活補(bǔ)體的能力不同，IgG4的甘氨酸殘基的靈活性更大，可能改變C1q結(jié)合部位附近的構(gòu)象，因此影響補(bǔ)體的激活。在各種免疫復(fù)合物形成時(shí)CH2暴露被RF識(shí)別而激活補(bǔ)體進(jìn)而介導(dǎo)組織損傷。RF與變性不嚴(yán)重的IgG的Fc段起反應(yīng)后，即形成IgM(RF) -IgG免疫復(fù)合物［26］。不斷形成的IgM(RF) -IgG復(fù)合物，可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)組織損傷［24］。

IgG4型抗體的特點(diǎn)有:①與抗原的結(jié)合力和IgG1、IgG2、IgG3相同;②不結(jié)合或極弱地結(jié)合補(bǔ)體C1q，不會(huì)激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的組織損傷;③與Fcγ受體的親和力較低，不會(huì)活化效應(yīng)細(xì)胞，如嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。這些特點(diǎn)使IgG4被認(rèn)為是一種非致病性的抗體［27，28］，而且其結(jié)合自身抗原后可封閉自身抗原，抑制其他抗體(如IgG1、IgG2，IgG3等)形成的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷，起到“保護(hù)”作用。另有研究發(fā)現(xiàn)IgG4可以與IgG1、IgG2、IgG3的Fc段結(jié)合，值得注意的是，IgG4是通過(guò)它的Fc段而不是Fab與其他IgG亞型Fc段結(jié)合的，推測(cè)IgG4Fc-Fc這種結(jié)合作用可能有助于IgG4封閉IgG1、IgG3的Fc受體介導(dǎo)的各種效應(yīng)(如IgG1-自身抗原形成的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷)，減緩炎癥反應(yīng)［29］。

綜上，IgG4可競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合自身抗原形成免疫復(fù)合物但不能激活補(bǔ)體，進(jìn)而抑制自身抗原和其他抗體亞型(如IgG1、IgG2、IgG3等)所形成的免疫復(fù)合物通過(guò)激活補(bǔ)體進(jìn)而介導(dǎo)的組織損傷。以及通過(guò)IgG4Fc-Fc這種結(jié)合作用有助于IgG4封閉IgG1、IgG3的Fc受體介導(dǎo)的各種效應(yīng)(如IgG1-自身抗原形成的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷)，減緩炎癥反應(yīng)，即起到“保護(hù)”作用。

3　RF因子結(jié)合IgG4　-自身抗原免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體在RA中起到“致病”作用

RA患者血清中存在多種自身抗體［30］，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cylic cirtrulline peptide antibody，CCP)對(duì)RA的診斷具有特異性，類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor，RF)是RA血清中出現(xiàn)的抗人變性免疫球蛋白的主要自身抗體，可分為IgM、IgA、IgG、 IgD、IgE五型(注:在臨床內(nèi)科學(xué)中描述為4型，沒(méi)有IgD型;但在實(shí)驗(yàn)室診斷學(xué)中描述為5型)，其滴度的高低與疾病活動(dòng)度相關(guān)［31-35］。在RA患者外周循環(huán)的RF型免疫復(fù)合物(RF-circulting immune complexes，RF-CIC)中IgG4和IgG1是主要成分［36，37］。同時(shí)，RA是一種慢性進(jìn)行性炎癥疾病，具有較長(zhǎng)的病理過(guò)程，體內(nèi)通常受到抗原(包括自身抗原)長(zhǎng)期反復(fù)的免疫刺激［38］，進(jìn)而誘導(dǎo)高水平的IgG4-RF型免疫復(fù)合物［39］。提示，盡管IgG4可結(jié)合自身抗原，形成的免疫復(fù)合物結(jié)合補(bǔ)體，不能激活補(bǔ)體介導(dǎo)損傷，但RF因子可再結(jié)合IgG4型免疫復(fù)合物，進(jìn)而激活補(bǔ)體，介導(dǎo)組織損傷，在RA的慢性進(jìn)行性炎癥中起到“致病”作用。

免疫球蛋白分子(如IgG)肽鏈可被蛋白酶(如木瓜蛋白酶)水解為抗原結(jié)合片段(Fab)和可結(jié)晶片段(Fc)，IgG的Fc結(jié)構(gòu)域不僅與補(bǔ)體和Fc受體相互作用的區(qū)域結(jié)合，且在RA中是RF自身抗體的識(shí)別的靶標(biāo)［40，41］。Zack等使用一系列嵌合抗體的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)c結(jié)構(gòu)域的特異性反應(yīng)定位在IgG4的恒定區(qū)，包括鉸鏈、CH2和CH3［42］。Newkirk和Lemmo等發(fā)現(xiàn)，RF與IgG3和IgG4的特異性結(jié)合優(yōu)于IgG1和IgG2［43］。另外，Persselin和Stevens等報(bào)道在RA患者總抗Fab自身抗體(Anti-Fab antibody，aFABA)中IgG4占顯著比例(25%)。同時(shí)，RA患者血清IgG4-aFABA水平升高是由于血清中有更高水平的IgG4，而非廣義的多克隆丙球蛋白病或自身抗體水平廣義增加的結(jié)果，且一些aFABA在RA滑膜組織中沉積可能在RA的發(fā)病中起著重要作用［44］。因此，RA中RF因子可識(shí)別IgG4的Fc和Fab結(jié)構(gòu)域，形成RF-IgG4-(自身抗原)免疫復(fù)合物進(jìn)而激活補(bǔ)體，介導(dǎo)組織(如滑膜)損傷，推測(cè)IgG4水平的增加可能是RA發(fā)病的一個(gè)機(jī)制，即在RA的慢性進(jìn)行性炎癥中起到“致病”作用。

目前，抗瓜氨酸蛋白抗體(Anti-citrullinated protein autoantibodies，ACPA)是RA診斷的敏感性和特異性指標(biāo)，包括抗CCP抗體、抗角蛋白微絲聚集蛋白抗體(Anti-profilaggrin antibody，AFA)、抗突變型瓜氨酸波形蛋白(Mutated citrullinated vimentin，MCV)抗體和抗角蛋白抗體(Anti-keratin antibody，AKA)等，其中以CCP抗體應(yīng)用最廣泛［45］。在類風(fēng)濕滑膜液中亞氨化(瓜氨酸)形式的纖維蛋白是IgG 型ACPA的主要靶抗原，所以Chapuy-Regaud運(yùn)用ELISA法分析RA特異性的瓜氨酸纖維蛋白自身抗體的IgG亞型時(shí)發(fā)現(xiàn)IgG4型抗人纖維蛋白原自身抗體(Anti-human fibrinogen autoantibodies，AhFibA)比IgG3型或IgG2型AhFibA有更高的滴度和頻率［46］。另有報(bào)道RA患者中IgG1型抗CCP抗體是主要的IgG抗體同種型，第二個(gè)高頻率出現(xiàn)的抗體是IgG4［47，48］。Whbos等還提出，在RA患者中長(zhǎng)時(shí)間的抗原(包括自身抗原)刺激，可能會(huì)導(dǎo)致IgG1 和IgG4中的比率改變，進(jìn)而導(dǎo)致IgG4占主導(dǎo)地位。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)在RA發(fā)病中IgG4是顯著增加的，用TNF阻斷劑治療后IgG4型抗CCP抗體顯著降低［49］。推測(cè)IgG4水平的增加可能是RA發(fā)病的一個(gè)機(jī)制，即在RA的慢性進(jìn)行性炎癥中起到“致病”作用。

綜上，RA患者體內(nèi)抗IgG4型RF因子可通過(guò)結(jié)合IgG4型免疫復(fù)合物，進(jìn)而激活補(bǔ)體，介導(dǎo)組織損傷，在RA的慢性進(jìn)行性炎癥中起到“致病”作用。

圖1　 IgG4在RA發(fā)病中的“兩面性”假說(shuō)Fig．1 　Hypothesis of‘double face’of IgG4 in rheumatoid arthritis

4　RA雙特異性抗體與IgG4

雙特異抗體(Bispecial antibody，BsAb)是指含有兩個(gè)不同抗原結(jié)合位點(diǎn)的免疫球蛋白分子。近年來(lái)在腫瘤免疫治療上取得了顯著進(jìn)展［50］。近年發(fā)現(xiàn)，RA患者也存雙特異抗體。Sehuurman等發(fā)現(xiàn)一種可同時(shí)結(jié)合兩種變應(yīng)原的雙特異抗體，經(jīng)分離純化發(fā)現(xiàn)為IgG4［51］。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，雌性較雄性動(dòng)物更易產(chǎn)生雙特異抗體［31］，與RA在女性群體中發(fā)病率約為男性的3倍相符合［52，53］。對(duì)于IgG4型BsAb產(chǎn)生的可能機(jī)制，Schuurman等提出了一種“分泌后修飾”假說(shuō):認(rèn)為某種特異性的雙價(jià)IgG4抗體分子分泌到胞外后與另一種特異性的雙價(jià)IgG4分子相遇，并在適當(dāng)?shù)臈l件下發(fā)生“半分子”(一條輕鏈加上一條重鏈)互換，最后生成了一種“雜合”的雙特異性IgG4分子?！鞍敕肿印苯粨Q模型提出的理論基礎(chǔ)在于，連接IgG4兩條重鏈的二硫鍵非常不穩(wěn)定，兩個(gè)“半分子”容易發(fā)生解離［51］。而Theo Rispens等提出兩種不同特異性的IgG4通過(guò)“半分子”的Fc-Fc的CH3部分交換形成雙特異抗體的假說(shuō)，雙特異抗體可能參與誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)［31］。已知，RA患者滑膜組織內(nèi)常見白細(xì)胞浸潤(rùn)和激活、滑膜細(xì)胞增生以及細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境氧化還原狀態(tài)的改變，推測(cè)血清內(nèi)環(huán)境因素也可能是誘發(fā)雙特異抗體產(chǎn)生的原因之一。另外，在RA患者血清中鑒定出一種能同時(shí)結(jié)合兔IgG和CCP的雙特異自身抗體，并且這種雙特異自身抗體與IgG4型RF和IgG4型抗CCP抗體均顯著相關(guān)［38］。提示，雙特異IgG4抗體可能參與RA患者發(fā)病。

綜上，IgG4在RA發(fā)病中的可能具有“雙面性”(圖1)?；贗gG4在RA發(fā)病中的具有“雙面性”，如靶向IgG4治療RA，須監(jiān)測(cè)IgG4型RF因子的水平，可能為RA的防治提供新策略。當(dāng)自身抗原水平較高，RF水平較低時(shí)(也可根據(jù)疾病活動(dòng)度變化情況，如發(fā)病早期)，給予外源性(體外培養(yǎng)PBMC獲取或血液純化獲取)的抗自身抗原的IgG4型抗體對(duì)疾病治療有益。

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［收稿2014-12-25修回2015-02-02］

(編輯張曉舟)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．031

通訊作者及指導(dǎo)教師:謝彤(1967年－)，男，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫性疾病防治研究，E-mail: xt1234@ 163.com。吳平(1962年－)，男，主任技師，主要從事風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病機(jī)制研究，E-mail: wping62@ 126.com。潘慶軍(1978年－)，男，副教授，主要從事風(fēng)濕免疫性疾病基礎(chǔ)和臨床研究，E-mail: stilwapan@ gmail.com。

作者簡(jiǎn)介:蘭巧芬(1991年－)，女，主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制研究。

文章編號(hào)1000-484X(2015) 10-1430-05

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

中圖分類號(hào)R392.11