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B細(xì)胞免疫突觸在抗原捕獲、加工和遞呈過(guò)程中的作用①

王倩楊桂連王春鳳

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，長(zhǎng)春130118)

①本文受?chē)?guó)家“863”計(jì)劃項(xiàng)目(2013AA102806，2011AA10A215)、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31272552，31272541，81170358)、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃項(xiàng)目(NCET-10-0175)、吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20111816)和吉林省世行貸款農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全項(xiàng)目(2011-Y07)資助。

B細(xì)胞具有捕獲外部抗原的能力，B細(xì)胞將其捕獲的外部抗原在抗原加工區(qū)室中降解成肽段，然后抗原肽與進(jìn)入?yún)^(qū)室的MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合，表達(dá)于B細(xì)胞表面并提呈給CD4+T細(xì)胞，這是適應(yīng)性免疫反應(yīng)過(guò)程的一個(gè)關(guān)鍵性步驟。B細(xì)胞與T細(xì)胞之間的這種聯(lián)系被稱(chēng)為T(mén)、B細(xì)胞的合作［1］，這個(gè)過(guò)程B細(xì)胞形成生發(fā)中心，并且分化為能夠產(chǎn)生親和力更高的的漿細(xì)胞，同時(shí)發(fā)展成為記憶性B細(xì)胞亞群。B細(xì)胞通過(guò)MHCⅡ類(lèi)分子對(duì)抗原進(jìn)行遞呈的過(guò)程是十分復(fù)雜的，主要涉及以下幾個(gè)階段:第一，B細(xì)胞可通過(guò)B細(xì)胞抗原受體(BCR)識(shí)別并捕獲外部抗原;第二，捕獲后的抗原在B細(xì)胞的抗原加工室中被降解為肽段，然后被降解的肽段與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合;第三，MHCⅡ類(lèi)分子與肽段的復(fù)合物將表達(dá)于B細(xì)胞表面并提呈給CD4+T細(xì)胞，見(jiàn)圖1。

如上所述，被B細(xì)胞識(shí)別的抗原經(jīng)過(guò)特殊的抗原遞呈細(xì)胞處理后將其表達(dá)于細(xì)胞表面，形成一個(gè)免疫突觸［2］。這個(gè)動(dòng)態(tài)平臺(tái)坐標(biāo)信號(hào)與抗原的攝取和加工處理對(duì)于B細(xì)胞的完全活化過(guò)程是至關(guān)重要的。在本文中，我們將介紹B細(xì)胞突觸在抗原捕獲、加工處理與抗原遞呈的過(guò)程中所發(fā)揮的關(guān)鍵性作用。特別強(qiáng)調(diào)的是免疫突觸的形成保證了B細(xì)胞對(duì)侵入抗原反應(yīng)的同時(shí)完成它們的免疫效應(yīng)功能［3］。

1　B細(xì)胞突觸在捕獲抗原過(guò)程中所發(fā)揮的重要作用

1.1 B細(xì)胞與抗原的相遇過(guò)程在哺乳動(dòng)物中，B細(xì)胞產(chǎn)生于哺乳動(dòng)物的骨髓，隨后經(jīng)歷一系列的發(fā)育再轉(zhuǎn)移至脾臟，它們?cè)谄⑴K開(kāi)始分化為成熟的B細(xì)胞和不成熟的B細(xì)胞［4］。然后成熟的B細(xì)胞通過(guò)血液再循環(huán)遷移至脾臟和淋巴結(jié)等次級(jí)淋巴器官，次級(jí)淋巴器官能夠?yàn)锽細(xì)胞捕獲抗原和B細(xì)胞的完全活化過(guò)程提供其所需的結(jié)構(gòu)和化學(xué)微環(huán)境［5］，見(jiàn)圖2。

圖1　 B細(xì)胞通過(guò)MHCⅡ類(lèi)分子對(duì)抗原進(jìn)行遞呈的過(guò)程Fig．1 B cells through MHCⅡmolecules on antigen presenting presess

圖2　 B細(xì)胞的來(lái)源及分化Fig．2 Sources of B cells

當(dāng)B細(xì)胞遇到可溶性抗原或顆粒性抗原時(shí)，它們通常吸附于鄰近的細(xì)胞表面，如巨噬細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞或者樹(shù)突狀細(xì)胞［6，7］。小的可溶性抗原可以通過(guò)輸入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)，并且可能直接獲得進(jìn)入B細(xì)胞濾泡的機(jī)會(huì)從而對(duì)細(xì)胞的抗原遞呈起到調(diào)節(jié)作用［8，9］。

盡管可溶性抗原具有迅速進(jìn)入濾泡B細(xì)胞的能力，在體內(nèi)研究結(jié)果表明病毒團(tuán)聚體，免疫復(fù)合物或抗原包被的微球體等大分子抗原只能有限地進(jìn)入濾泡，到達(dá)B細(xì)胞區(qū)并觸動(dòng)B細(xì)胞的活化［10］。此外，B細(xì)胞濾泡包含濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞，而濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞也具有向B細(xì)胞遞呈抗原的能力。與B細(xì)胞相互作用后的抗原將表達(dá)于鄰近細(xì)胞的次級(jí)淋巴器官表面，從而觸發(fā)免疫突觸的形成，免疫突觸的形成能夠促進(jìn)膜抗原的高效捕獲和遞呈。

1.2 B細(xì)胞免疫突觸的形成B細(xì)胞在BCR與抗原銜接時(shí)能夠形成免疫突觸，并且這些抗原必須是結(jié)合在專(zhuān)職性抗原遞呈細(xì)胞的表面。B細(xì)胞所形成的這種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)反映了免疫突觸的經(jīng)典特征，它是由BCR形成一個(gè)被一群黏附分子所包圍的中樞簇，其中包括淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1［11］。整合素能夠提高B細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞的黏附力，并且當(dāng)抗原親和力較低時(shí)，與整合素結(jié)合能夠降低B細(xì)胞活化的閾值［12］。BCR是由血漿膜免疫球蛋白與傳遞抗原信號(hào)的Igα和Igβ形成的二聚體，內(nèi)含免疫受體酪氨酸活化基序(ITAMs)的酪氨酸殘基在與抗原結(jié)合后，會(huì)被SRC家族磷酸激酶迅速磷酸化［13，14］。這會(huì)導(dǎo)致酪氨酸激酶的活化與募集，隨后是鈣信號(hào)誘導(dǎo)，鈣信號(hào)誘導(dǎo)與B細(xì)胞功能相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程是相關(guān)聯(lián)的［15］。B細(xì)胞活化的早期，能在抗原接觸位點(diǎn)處快速誘導(dǎo)一個(gè)肌動(dòng)蛋白依賴(lài)型膜擴(kuò)散反應(yīng)，這能促使與BCR相遇的抗原數(shù)量增加，同時(shí)也是形成信號(hào)微團(tuán)簇的必要過(guò)程之一［16］。在此之后，抗原都被聚集到B細(xì)胞活化輔助受體中［17］，這些B細(xì)胞活化輔助受體包括CD19、CD21、CD81、CD225［18］，以及胞漿信號(hào)組件如LYN、SYK和VAV1［19］，它們都被募集到一起以形成小信號(hào)體。緊隨其后的就是一個(gè)收縮階段，也就是說(shuō)抗原與B細(xì)胞抗原受體的復(fù)合物匯集成一個(gè)生發(fā)中心［20］。這種收縮是在ERM蛋白(ezrin/radixin/moesin，埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白)和微管運(yùn)動(dòng)蛋白的共同介導(dǎo)下完成的，ERM蛋白是連接細(xì)胞皮質(zhì)層肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架與質(zhì)膜上整合膜蛋白的橋梁分子，整個(gè)過(guò)程下ERM蛋白和微管運(yùn)動(dòng)蛋白的介導(dǎo)下肌動(dòng)蛋白重新分布，細(xì)胞骨架再建［21］，調(diào)節(jié)緊密連接功能和聚集，導(dǎo)致空泡樣結(jié)構(gòu)的形成。這能夠直接作用于突觸位點(diǎn)所聚集的大量抗原，因此，這對(duì)高效攝取抗原的過(guò)程來(lái)講是十分重要的。這些結(jié)果表明在突觸形成的過(guò)程中各信號(hào)之間是緊密協(xié)調(diào)工作的，并且這對(duì)B細(xì)胞活化過(guò)程來(lái)講也是十分重要的。

1.3 B細(xì)胞突觸中肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的作用B細(xì)胞通過(guò)其內(nèi)部的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)改變來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞擴(kuò)散，從而促進(jìn)突觸的形成以及膜結(jié)合抗原的聚集和提取。一些位于下游的B細(xì)胞抗原受體效應(yīng)蛋白能夠調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的重新分布和細(xì)胞骨架的再建。其中包括鳥(niǎo)苷三磷酸激酶RAC1和RAC2，它們能夠促進(jìn)激動(dòng)蛋白的聚合，并且對(duì)細(xì)胞擴(kuò)散反應(yīng)也起著十分重要的作用［22］。特別是RAC2，它能夠與RAP1鳥(niǎo)苷三磷酸激酶共同發(fā)揮作用，并且RAC2在突觸形成過(guò)程中淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1所調(diào)節(jié)的膜擴(kuò)散反應(yīng)來(lái)說(shuō)是十分重要的。但是，RAP1鳥(niǎo)苷三磷酸激酶也能在淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1缺席的情況下促進(jìn)B細(xì)胞的擴(kuò)散反應(yīng)［22］，它能夠通過(guò)切斷肌動(dòng)蛋白纖絲的活動(dòng)使肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架迅速的發(fā)生重排反應(yīng)從而促進(jìn)B細(xì)胞的擴(kuò)散反應(yīng)［23］。事實(shí)上，起初我們認(rèn)為B細(xì)胞抗原受體能夠快速地誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生解聚反應(yīng)，隨后通過(guò)極化作用重新聚合［23］。

總之，通過(guò)肌動(dòng)蛋白骨架的重排反應(yīng)對(duì)受體擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)進(jìn)行控制對(duì)B細(xì)胞來(lái)說(shuō)是十分重要的［24，25］，它能夠協(xié)調(diào)B細(xì)胞抗原受體信號(hào)，并在突觸形成過(guò)程中促進(jìn)抗原的攝取。

1.4在B細(xì)胞突觸形成過(guò)程中微管依賴(lài)性分子運(yùn)輸?shù)闹匾饔弥挥蠦細(xì)胞抗原受體的流動(dòng)性在分子馬達(dá)定向運(yùn)動(dòng)的作用下增強(qiáng)時(shí)，才會(huì)形成突觸［26，27］。最近的研究結(jié)果表明微管網(wǎng)對(duì)B細(xì)胞突觸的形成起著突出的重要作用。研究結(jié)果表明動(dòng)力蛋白是一種向微管負(fù)端運(yùn)輸?shù)鸟R達(dá)蛋白，它與細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸密切相關(guān)，并且動(dòng)力蛋白是突觸聚集抗原受體微團(tuán)簇的必要條件。此外，我們最初在自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞所建立的免疫突觸也得到了相似的結(jié)果［28］，我們發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞能夠快速調(diào)動(dòng)它們的微管組織中心至抗原位點(diǎn)與其相遇［29］。在B細(xì)胞中，位于免疫突觸的微管組織中心重新定位，同時(shí)因?yàn)镸HCⅡ類(lèi)分子內(nèi)含有溶酶體，溶酶體能夠根據(jù)遞呈攝入抗原所需的MHCⅡ類(lèi)分子量來(lái)控制MHCⅡ類(lèi)分子的局部濃度［29］。此外，在突觸處含有溶酶體的MHCⅡ類(lèi)分子的分泌是十分必要的，因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)結(jié)合抗原的攝取和遞呈［30］。

有相關(guān)研究應(yīng)用激光消融技術(shù)對(duì)微管組織中心進(jìn)行處理，并分析對(duì)比了處理前后的溶酶體分布情況，從而對(duì)微管組織中心的極化和溶酶體向B細(xì)胞突觸運(yùn)輸?shù)臓顩r進(jìn)行了判定。結(jié)果表明，經(jīng)處理后溶酶體仍然保持分散的分布狀態(tài)，并且當(dāng)微管組織中心被中斷時(shí)溶酶體沒(méi)有在免疫突觸聚集成簇［31］。這個(gè)結(jié)果表明，微管網(wǎng)會(huì)指揮溶酶體向突觸處運(yùn)輸，而運(yùn)輸形式由B細(xì)胞抗原受體所結(jié)合的固定抗原決定。

2　B細(xì)胞免疫突觸在的抗原加工所發(fā)揮的重要作用

2.1 B細(xì)胞免疫突觸所分泌的溶酶體的重要作用

免疫突觸是內(nèi)吞和胞吐過(guò)程發(fā)生的一個(gè)動(dòng)態(tài)平臺(tái)。事實(shí)上，輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞都能夠分泌一些效應(yīng)分子，如細(xì)胞因子和溶酶顆粒，這些效應(yīng)分子在經(jīng)過(guò)免疫突觸時(shí)，能夠有選擇的進(jìn)行激

活或摧毀相互作用的靶細(xì)胞［32，33］。研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的胞吐作用往往發(fā)生在肌動(dòng)蛋白聚合水平較低的子域［34］，這些子域能夠促進(jìn)分子的局部分泌過(guò)程［35］。皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白能夠起到聚合屏障的作用，從而阻礙上皮細(xì)胞細(xì)胞膜胞吐進(jìn)程［36］。已有研究利用全內(nèi)反射熒光顯微鏡(TIRFM)來(lái)觀(guān)察B細(xì)胞內(nèi)溶酶體在突觸表面的募集過(guò)程。招募到的溶酶體逐漸趨于穩(wěn)固，這表明細(xì)胞膜上的囊泡對(duì)接過(guò)程已經(jīng)完成。此外，我們可以測(cè)量細(xì)胞外突觸間隙的局部酸化情況并且可以通過(guò)全內(nèi)反射熒光顯微鏡(TIRFM)來(lái)監(jiān)視細(xì)胞外的胞吐情況，這些研究結(jié)果表明突觸能夠分泌溶酶體。

2.2 B細(xì)胞免疫突觸所分泌的蛋白酶的重要作用

溶酶體被運(yùn)輸?shù)娇乖嘤鑫恢?，并在該抗原相遇位點(diǎn)進(jìn)行胞吐過(guò)程。這也表明，游離細(xì)胞膜栓系抗原與抗原遞呈細(xì)胞作用時(shí)免疫突觸局部釋放胞外蛋白酶的活性是必需的。有趣的是，巨噬細(xì)胞也涉及類(lèi)似的細(xì)胞機(jī)制，巨噬細(xì)胞的溶酶體分泌是在一個(gè)封閉的酸性胞外區(qū)，這和酸性胞外區(qū)的作用主要是能夠利用酯酶和蛋白酶促進(jìn)聚合脂蛋白的消化［37］。但是B細(xì)胞突觸在與膜栓系抗原結(jié)合時(shí)是否會(huì)在B細(xì)胞突觸形成一個(gè)緊密封閉的區(qū)域還是未知的。此外，目前尚未進(jìn)行一些關(guān)于B細(xì)胞生物學(xué)方面的調(diào)查，也就是可能免疫突觸所分泌的溶酶體酶能夠提高膜結(jié)合抗原的能力。另外，B細(xì)胞能夠在細(xì)胞間進(jìn)行信息交流的過(guò)程中攝取膜結(jié)合抗原［38，39］。很有可能的是，這種機(jī)制也需要依靠于細(xì)胞支架的重排反應(yīng)產(chǎn)生的力，從而促進(jìn)攝取抗原以及水解酶和脂肪酶的分泌。

分泌溶酶體的區(qū)域和分泌蛋白酶的區(qū)域位置是不同的，B細(xì)胞突觸所分泌的蛋白酶的種類(lèi)和數(shù)量能夠決定T細(xì)胞所遞呈的抗原肽片段的太小。此外，細(xì)胞外所產(chǎn)生的抗原肽片段可能也能夠直接裝載到MHC-II類(lèi)分子的細(xì)胞表面。由于B細(xì)胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于巨噬細(xì)胞內(nèi)的溶酶體蛋白酶含量［40］，這樣就能通過(guò)限制肽決定因素的完全破壞來(lái)促進(jìn)MHC-II類(lèi)分子表面的抗原肽片段的遞呈［41］。

3　B細(xì)胞免疫突觸在抗原遞呈過(guò)程中所發(fā)揮的重要作用

B細(xì)胞活化的一個(gè)關(guān)鍵步驟就是將已經(jīng)處理過(guò)的抗原遞呈給CD4+T細(xì)胞，該過(guò)程保證了B細(xì)胞能夠完全活化。在遇到抗原后，B細(xì)胞必須遷移至T細(xì)胞的邊緣，在T細(xì)胞邊緣時(shí)B細(xì)胞能夠與同源輔助性T細(xì)胞發(fā)生接觸［42］。重要的是，B細(xì)胞和T細(xì)胞之間的相互作用形成了免疫突觸，在免疫突觸處各細(xì)胞間能夠進(jìn)行信號(hào)交換。研究表明免疫突觸局部分泌能夠促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生極化表型和微管組織中心的重新定位。

4　結(jié)語(yǔ)

為了更好地了解B細(xì)胞突觸的重要作用，我們對(duì)最近研究結(jié)果進(jìn)行分析整理，從而對(duì)B細(xì)胞突觸的重要性提供了一些新見(jiàn)解。綜上所述我們可以了解B細(xì)胞突觸在B細(xì)胞搜索查找抗原過(guò)程以及抗原的攝取、加工和遞呈過(guò)程所發(fā)揮的重要作用。目前關(guān)于微管組織中心重新定位的分子機(jī)制還沒(méi)有完全弄清楚，但是微管組織中心重新定位依賴(lài)于T細(xì)胞突觸相關(guān)動(dòng)力蛋白所產(chǎn)生的作用力已經(jīng)被闡明。動(dòng)力蛋白能否對(duì)B細(xì)胞突觸處的微管組織中心的極化過(guò)程起到促進(jìn)作用，以及微管組織中心的極化是否伴隨著核運(yùn)動(dòng)，這些問(wèn)題將會(huì)是一些比較有意思的研究課題。

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［收稿2014-07-25修回2014-08-29］

(編輯許四平)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．028

通訊作者及指導(dǎo)教師:楊桂連(1978年－)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事動(dòng)物寄生蟲(chóng)免疫學(xué)研究，E-mail: yangguilian@ jlau．edu．cn。王春鳳(1972年－)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事動(dòng)物微生態(tài)與黏膜免疫的研究，E-mail: wangchunfeng@ jlau．edu．cn。

作者簡(jiǎn)介:王倩(1989年－)，女，主要從事動(dòng)物微生態(tài)與黏膜免疫的研究，E-mail: xiaowangqian1314@ 163．com。

文章編號(hào)1000-484X(2015) 10-1418-05

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

中圖分類(lèi)號(hào)Q952.5