通信作者:李建芬(1968-),男,博士,教授,E-mail:lijfen@163.com.
2-吲哚乙酸乙酯的合成工藝研究
陳芬1,覃宇1,李建芬2,王強(qiáng)勝2,熊志翀2
(1.武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物工程學(xué)院,湖北 武漢 430074; 2.武漢輕工大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,湖北 武漢 430023)
摘要:探究2-吲哚乙酸乙酯新的合成方法和合成工藝。以2-硝基苯乙酸和丙二酸二乙酯為原料,通過(guò)親核加成和還原環(huán)化反應(yīng),合成2-吲哚乙酸乙酯,關(guān)鍵合成步驟以不同的物料比、溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行反應(yīng),測(cè)得最終反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率,得到新的合成路線和最佳合成工藝。合成的最終產(chǎn)物為淺棕色固體,熔點(diǎn)為28—31 ℃,利用IR、1HNMR和MS等分析手段對(duì)中間體和終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征和分析,確認(rèn)最終產(chǎn)物即為目標(biāo)產(chǎn)物2-吲哚乙酸乙酯。新的合成方法反應(yīng)條件溫和,中間體產(chǎn)物無(wú)須分離,關(guān)鍵步驟最佳合成工藝為:物料配比n(2-硝基苯乙酸):n(丙二酸單乙酯鉀鹽)為1∶2,反應(yīng)溫度5 ℃,反應(yīng)時(shí)間為20 h,此時(shí)產(chǎn)品收率達(dá)87.5%,色譜檢測(cè)純度≥98%。
關(guān)鍵詞:吲哚;醫(yī)藥中間體;合成;表征;工藝
收稿日期:2015-03-26.修回日期:2015-05-11.
作者簡(jiǎn)介:陳芬(1966-),女,副教授,E-mail:chen25fen@163.com.
基金項(xiàng)目:湖北省教育廳科研項(xiàng)目(B20129202);武漢市青桐計(jì)劃項(xiàng)目(2014042407111156).
文章編號(hào):2095-7386(2015)03-0052-05
DOI:10.3969/j.issn.2095-7386.2015.03.011
中圖分類號(hào):O 626 32
Research on thesynthesis of 2-indoleacetic acid ethyl ester
CHENFen1,QINYu1,LIJian-fen2,WANGSheng-qiang2,XIONGZhi-chong2
(1.Biology Engineering Department,Wuhan Polytechnic,Wuhan 430074,China;
2. School of Chemical and Environmental Engineering, Wuhan Polytechnic University, Wuhan 430023, China)
Abstract:To explore the new method for synthesizing 2- indole acetic acid ethyl ester, and research the synthesis process. 2-indoleacetic acid ethyl ester is synthesized by the nucleophilic addition and the reductive cyclisation reactions using 2-nitrophenyl acetic acid and diethyl malonate as raw materials,a new synthetic route was obtain and the best synthesis processin were optimized, through the determination of the last reaction conversion rate and yield, with different raw material ratio, reaction temperature and reaction time reaction time and temperature of reaction in the key step of synthesis.The final product synthesis is light brown solid, the melting point of about 28-31℃, by using IR and 1HNMR, MS and other analytical methods, the structure of the intermediates and the end products were characterized and analyzed, confirming the final product is the target product 2-indoleacetic acid ethyl ester.The new synthesis method has the advantages of mild reaction conditions, intermediate products do not need to be separated,and the synthesis process of the key steps is best material ratio n (2- nitrophenyl acetic acid):n (ethyl malonate potassium salt) was 1:2, reaction temperature was 5 C, reaction time was 20h, at this condition ,the yield was 87.5%, the chromatographic purity was more than 98%.
Key words:indole; pharmaceutical intermediates; synthesis; characterization; research on process
1引言
吲哚類化合物約占生物堿的四分之一。近年來(lái)研究表明:2-吲哚乙酸乙酯是一種重要的醫(yī)藥中間體,由2-吲哚乙酸乙酯衍生的吲哚類化合物具有多種生理作用,如抗瘧疾、抗腫瘤、抗糖尿病等,可用作5-羥色胺(HT)受體抑制劑、環(huán)氧酶抑制劑[1]。
吲哚類化合物的合成方法很多,一般是先引入所需的取代基,然后直接合成吲哚環(huán)。主要包括Fischer酸催化下σ移位重排環(huán)化反應(yīng)、Pd-Cu催化的Sonogahira反應(yīng)、Pd-zeohte催化反應(yīng)、自由基環(huán)化合成、釕催化的苯胺與環(huán)氧烷開環(huán)合成吲哚等[2-9]。但是由于這些反應(yīng)的條件較苛刻(如需要高溫、強(qiáng)堿等),原料昂貴,反應(yīng)步驟多,分離困難,且不具有廣泛的官能團(tuán)相容性,從而限制了它們?cè)诠I(yè)和醫(yī)藥等方面的應(yīng)用。
迄今為止,尚未見由2-硝基苯乙酸和丙二酸二乙酯為原料,通過(guò)親核取代和還原—縮合協(xié)同反合成2-吲哚乙酸乙酯及其衍生物的研究報(bào)道。
2材料與方法
2.1儀器與試劑
熔點(diǎn)測(cè)定儀(RY-1),紅外分光光度計(jì)(WGH-30/30A),高效液相色譜儀(島津LC-20AT),Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)為TMS,溶劑為DMSO、CDCl3)。
丙二酸二乙酯,鄰硝基苯乙酸,N,N'-羰基二咪唑(CDI)(以上原料純度均為98%以上)。
氫氧化鉀,無(wú)水乙醇,三乙胺,乙腈,二甲亞砜,三氯甲烷,丙酮,乙醚,無(wú)水氯化鎂,乙酸乙酯,碳酸氫鈉,氯化鈉,無(wú)水硫酸鈉,醋酸銨,三氯化鈦溶液(以上試劑均為分析純)。
2.2實(shí)驗(yàn)方法
2.2.1合成方法
筆者采用一鍋法合成2-吲哚乙酸乙酯,合成路線如圖1所示。
圖1 2-吲哚乙酸乙酯的合成路線
2.2.2丙二酸單乙酯鉀鹽(化合物1)的制備[7]
在250 mL圓底三頸瓶中,加入無(wú)水乙醇100 mL,攪拌下緩慢加入氫氧化鉀14.0 g(0.25 mol),溫度不超過(guò)40 ℃,開啟強(qiáng)力電動(dòng)攪拌器,調(diào)整轉(zhuǎn)速為150 r/min,攪拌冷卻至室溫,形成醇鉀懸濁液。
將丙二酸二乙酯(40.0 g, 0.25 mol)加入到三口燒瓶中,再加50 mL無(wú)水乙醇,將醇鉀懸濁液以2 mL/min滴加到三口燒瓶中,滴加完畢后,反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌3 h,得到白色沉淀物,過(guò)濾,收集并用冰的無(wú)水乙醇洗滌,真空干燥,得到白色固體41.7 g(產(chǎn)率98%)。無(wú)需純化,進(jìn)入下步反應(yīng)。
2.2.32-硝基苯乙酰乙酸乙酯(化合物2)的
制備[8-9]
溶液a:將化合物1(14.00 g, 0.082 mol)和無(wú)水氯化鎂9.32 g(0.979 mol)加入到100 mL無(wú)水乙腈中,攪拌制成懸濁液,再將三乙胺17.48 mL(0.125 mol)緩慢加入到此懸濁液中,混合物在室溫下攪拌2 h,得溶液a。
溶液b:將鄰硝基苯乙酸(7.05 g, 0.039 mol)和N, N'-羰基二咪唑(CDI) 6.97 g(0.043 mol)加入到40 mL無(wú)水乙腈中,攪拌15 min,形成溶液b。
將溶液b逐滴加入到溶液a中,反應(yīng)混合物在0—5 ℃下攪拌18 h,然后升溫至25 ℃回流2 h。反應(yīng)結(jié)束后,在低于25 ℃下滴加100 mL的鹽酸溶液(1.0 mol/L),攪拌15 min,分離出有機(jī)層,減壓濃縮。濃縮物用100 mL乙酸乙酯溶解。水層用100 mL乙酸乙酯萃取兩次,合并有機(jī)相,用180 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次,120 mL飽和的氯化鈉溶液洗滌兩次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,真空濃縮,除掉溶劑,得到油狀的化合物2粗品8.99 g(產(chǎn)率91.4%)。粗產(chǎn)物無(wú)須純化,直接用于下步反應(yīng)。
2.2.42-吲哚乙酸乙酯(化合物3)的制備
將化合物2(4.00 g, 0.159 mol)溶解于50 mL丙酮溶夜,并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,往其中加入400 mL的醋酸銨水溶液(4 mol/L)和120 mL 的TiCl3水溶液(15%,W/V),將混合物振搖7 min,形成深綠色溶液,再用400 mL乙醚萃取4次,合并有機(jī)相,分別用50 mL蒸餾水和50 mL的氯化鈉溶液(10 %,W/V)洗滌,再用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮,剩余物除去有機(jī)溶劑,用石油醚—乙酸乙酯重結(jié)晶,得到白色結(jié)晶的目標(biāo)化合物3 2.79 g(產(chǎn)率87.5%,純度99.0%)。(HPLC歸一化法:色譜柱Phecda C18柱(4.6 mm×150 mm, 3 μm);流動(dòng)相0.02 mol/L磷酸二氫鉀溶液(pH 6.0)—乙腈(65∶35);檢測(cè)波長(zhǎng)212 nm;柱溫30 ℃;流速0.5 mL/min)。
2.2.5合成工藝條件研究
在目標(biāo)化合物的合成中,我們首先用丙二酸二乙酯與KOH在無(wú)水乙醇中,在室溫下攪拌下反應(yīng),TLC嚴(yán)格跟蹤反應(yīng),在此條件下化合物1合成比較完全,得到較純產(chǎn)品。第二步,在三氯化鈦的的催化作用下,化合物2進(jìn)行還原—縮合成環(huán)得目標(biāo)化合物3,反應(yīng)速度快,反應(yīng)完全。第三步,2-硝基苯乙酸與化合物1進(jìn)行親核加成生成中間產(chǎn)物化合物2,反應(yīng)條件不同,對(duì)產(chǎn)品的收率影響大。
在本研究中筆者主要從物料比n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間三個(gè)因素進(jìn)行考慮,考察它對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。
3結(jié)果與討論
3.1目標(biāo)產(chǎn)物及中間產(chǎn)物的表征分析
3.1.1化合物2的表征結(jié)果及分析
粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶(結(jié)晶產(chǎn)率87%),得到淺褐色的粉末,m.p.54.8—57 ℃(理論熔點(diǎn):56 ℃)(Found:C, 57.1; H, 5.1; N, 5.5. Calc. for C12H13NO5: C, 57.4; H, 5.2; N, 5.6%); νmax(Nujol)1 745 (ester C=O), 1 718(ketone C=O), 1 611,1 568,1 525 (aromatic NO2), 1 406, 1 339 (aromatic NO2), 1 305, 1 271, 1 203, 1 150, 1 050, and 1 027 cm-1; δH(400 MHz; CDCl3) 1.31(3 H, t, J 7 Hz, ethoxy CH3), 3.58 (2 H, s, CH2COOEt), 4.20 (2 H, q, J 7 Hz ethoxy, CH2), 4.21 (2 H, s, benzyl CH2), 7.28 (1 H, dd, J 8.6 1.6 Hz), 7.43 (1 H, td, J 8.6, 8.6, 1.6 Hz); 7.65 (1 H, td, J 8.6, 8.6, 1.6 Hz), and 8.06 (1 H, dd, J 8.6, 1.6 Hz); m/z 251.4 (M+, 1.4%), 163.9(21), 137.1(45), 120.09(53), 114.8(100), 87.3(32), 43.0(41), and 29.11(73)。檢測(cè)結(jié)果證明所合成的物質(zhì)為化合物2。
3.1.2目標(biāo)化合物3的表征結(jié)果及分析
m.p.28—31 ℃; νmax(film)3 461 (NH), 1 725(C=O), 1 524,1 447,1 218, and 1 023 cm-1; δH(400 MHz; CDCl3) 1.49(3 H, t, J 7 Hz, ethoxy CH3), 3.72 (2 H, s, CH2COOEt), 4.20 (2 H, q, J 7 Hz ethoxy, CH2), 6.13 (1 H, s, 3-H), 7.07 (1 H, t, J 8 Hz), 7.13 (1 H, t, J 8 Hz); 7.34 (1 H, t, J 8 Hz), and 7.43(1 H, d, J 8 Hz), and 8.04(1H, br, NH); m/z 203.15 (M+, 45%) and 130.09(100)。測(cè)試數(shù)據(jù)表明所合成的物質(zhì)即為目標(biāo)產(chǎn)物,色譜純度達(dá)98%。2-吲哚乙酸乙酯HNMR譜圖如圖2所示。
圖2 2-吲哚乙酸乙酯 1HNMR譜圖
3.2合成2-吲哚乙酸乙酯工藝的研究
3.2.1物料比(2-硝基苯乙酸∶化合物1)對(duì)產(chǎn)品收率的影響
實(shí)驗(yàn)條件:反應(yīng)溫度5 ℃,反應(yīng)20 h,見表1。
表12-硝基苯乙酸:化合物1配比對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
序號(hào)n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)產(chǎn)品轉(zhuǎn)換率/%產(chǎn)品收率/%11∶168.562.521∶288.586.431∶392.582.641∶493.180.5
由表1所知,隨著化合物1用量的增加,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率逐漸增大,當(dāng)化合物1的用量過(guò)多時(shí),可能是苯環(huán)上的取代反應(yīng)增加,副產(chǎn)物增多,導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降,而且也會(huì)影響后一步產(chǎn)物的純度,也增加反應(yīng)的成本。因此當(dāng)n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)=1∶2時(shí)比較合適。
3.2.2反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響
實(shí)驗(yàn)條件:物料比n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)=1∶2,反應(yīng)時(shí)間20 h。
在N,N'-羰基二咪唑(CDI)作用下,為減少副反應(yīng)的發(fā)生,應(yīng)盡可能在低溫下進(jìn)行。由表2數(shù)據(jù)表明,反應(yīng)溫度為5 ℃時(shí),反應(yīng)效果最好,產(chǎn)品的收率達(dá)到最大。反應(yīng)溫度只要低于10 ℃,反應(yīng)溫度對(duì)該反應(yīng)的影響不大。
表2溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
序號(hào)溫度/℃產(chǎn)品轉(zhuǎn)換率/%產(chǎn)品收率/%1082.580.22589.087.231090.279.642093.575.3
3.2.2反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響
實(shí)驗(yàn)條件:物料比n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)=1∶2,反應(yīng)溫度5 ℃。
表3數(shù)據(jù)表明,產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率隨反應(yīng)時(shí)間的增加而增大,但反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)降低主反應(yīng)的選擇性,副反應(yīng)增多,使收率下降。故反應(yīng)時(shí)間在20 h左右比較合適。
表3反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
序號(hào)反應(yīng)時(shí)間/h產(chǎn)品轉(zhuǎn)換率/%產(chǎn)品收率/%11668.266.321881.579.132089.987.142291.383.5
3.2.3合成工藝的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
綜上結(jié)論,根據(jù)確定的幾個(gè)影響因素進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),結(jié)果如表4和表5所示.
表42-吲哚乙酸乙酯合成影響因子水平表
水平/因子123A∶n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物11∶11∶21∶3B∶反應(yīng)溫度/℃0510D∶反應(yīng)時(shí)間/h161820
表5正交實(shí)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)驗(yàn)號(hào)A1B2C3收率/%111160.9212265.4313367.3421278.7522387.5623172.2731375.5832166.2933271.6K164.5371.766.43K279.4773.0372.9K371.170.3776.77R14.932.6710.33
從正交表中的極差數(shù)據(jù)分析中可以看出對(duì)2-吲哚乙酸乙酯合成影響最大的因素是物料配比(因素A)、其次是反應(yīng)時(shí)間(因素C)及反應(yīng)溫度(因素B)。從極差(R)數(shù)據(jù)分析可知最佳的合成條件為A2B2C3,即物料配比n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)為1∶2,反應(yīng)溫度5 ℃,反應(yīng)時(shí)間為20 h。
在最佳合成工藝條件下,重復(fù)上述實(shí)驗(yàn),數(shù)據(jù)如表6所示。
表6最佳工藝條件穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
序號(hào)n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)反應(yīng)溫度/℃反應(yīng)時(shí)間/h收率/%11∶252087.321∶252086.831∶252087.9
實(shí)驗(yàn)證明,該合成工藝條件穩(wěn)定,條件溫和,總收率高。
4結(jié)論
4.1本合成路線無(wú)須將2-硝基苯乙酸?;脧?qiáng)反應(yīng)活性物質(zhì)N,N' -羰基二咪唑,在其作用下,通過(guò)2-硝基苯乙酸與化合物1的親核加成即可得到中間體產(chǎn)物化合物2,分離后粗產(chǎn)物不用純化,可直接在三氯化鈦的水合丙酮溶液中進(jìn)行還原環(huán)化即得到目標(biāo)產(chǎn)物2-吲哚乙酸乙酯。
4.2最佳合成工藝為物料配比n(2-硝基苯乙酸)∶n(化合物1)為1∶2,反應(yīng)溫度5 ℃,反應(yīng)時(shí)間為20 h,此條件下收率為87.5%。
4.3合成的最終產(chǎn)物為淺棕色固體,熔點(diǎn)約為28—31 ℃,經(jīng)IR、1HNMR和MS表征,確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物2-吲哚乙酸乙酯。
4.4合成的最佳工藝條件重復(fù)性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定,合成反應(yīng)在0—40 ℃條件下均可進(jìn)行,20 h內(nèi)即可完成目標(biāo)產(chǎn)物3的合成,且中間體產(chǎn)物無(wú)須分離,此外,該反應(yīng)原料易得,反應(yīng)只需3步,步驟和成本等方面則大大縮減。
參考文獻(xiàn):
[1]Cacchi S, Fabrizi G. Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions [J]. Chemical reviews, 2005, 105(7): 2873-2920.
[2]Simoneau C A, Strohl A M, Anem B G. One-pot synthesis of polysubstituted indoles from aliphatic nitro compounds under mild conditions [J]. Tetrahedron Letters, 2007, 48(10): 1809-1811.
[3]Nishiyama Y, Naitoh Y, Sonoda N. A new synthetic method of 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones:selenium-catalyzed reductive carbonylation of aromatic nitro compounds with carbon m onoxide [J]. Synlett, 2004, 1(5): 886-888.
[4]徐小軍, 尤慶亮, 余朋高, 等. Fischer法合成2,5-二甲基吲哚的工藝研究 [J]. 化學(xué)與生物工程, 2013, 30(4): 59-62.
[5]官海偉, 解正峰. 合成雙吲哚甲烷類衍生物的研究進(jìn)展 [J]. 有機(jī)化學(xué), 2012, 32(7): 1195-1207.
[6]周峰, 鄭燦輝, 朱駒, 等. 取代-1,3-二氫吲哚-2-酮化合物的合成 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2013, 44(7): 660-662.
[7]郭紅云, 田金金. 堿性離子液體催化下一鍋三組分合成螺環(huán)吲哚衍生物 [J]. 有機(jī)化學(xué), 2011, 31(5):752-756.
[8]Wenkert E, Marsaioli A J, Moeller PDR. Formal total synthesis of rosefuran and eldanolide [J]. Journal of Chromatography, 1988, 25(440): 449-453.
[9]翟帆, 麻紀(jì)斌, 胡碧榮. 6-溴-2-溴甲基-5-羥基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯的合成工藝研究 [J]. 應(yīng)用化工, 2013, 42(6):1068-1051.
[10]Attia M I, Güclü D, Hertlein B, et al. Synthesis, NMR conformational analysis and pharm- acological evaluation of 7,7a,13,14-tetrahydro-6H-cyclobuta [b] pyrimido[1,2-a:3,4-a’] di-indole analogues as melaonin receptor ligands [J]. Organic & Biomolecular Chemistry, 2007, 5(13): 2129-2137.
[11]Moody C J, Rahimtoola K F. Diels-Alder Reactivity of Pyrano [4,3-b] indol-3-ones, Indole 2,3-Quinodimethane Analogues [J]. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions1990, 2(35): 673-679.