南芙蓓，吳冰晶，董嬌嬌，夏云，Thomas J.Papadimos，徐旭仲

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325015；2.美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 麻醉科，俄亥俄州 哥倫布 43085）

·論 著·

左西孟旦提高脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素解救布比卡因誘導(dǎo)的心臟停搏大鼠的存活率

南芙蓓1，吳冰晶1，董嬌嬌1，夏云2，Thomas J.Papadimos2，徐旭仲1

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325015；2.美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 麻醉科，俄亥俄州 哥倫布 43085）

目的：觀察在脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素解救布比卡因誘導(dǎo)的大鼠心臟停搏時(shí)，左西孟旦對(duì)大鼠停搏心臟的復(fù)蘇效應(yīng)。方法：成年雄性SD大鼠24只，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=12）和對(duì)照組（n=12）。建立大鼠布比卡因心臟驟停模型。常規(guī)大鼠心臟按壓，用脂肪乳聯(lián)合小劑量腎上腺素進(jìn)行心肺復(fù)蘇，實(shí)驗(yàn)組給予左西孟旦，對(duì)照組給予0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行復(fù)蘇。記錄2組大鼠成功復(fù)蘇例數(shù)、45 min復(fù)蘇末存活例數(shù)，記錄首次自主心跳時(shí)間、自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)間及腎上腺素累計(jì)用量，記錄肺濕干比，平衡末、45 min末動(dòng)脈血?dú)?。結(jié)果：與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠生存率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），首次自主心跳時(shí)間和自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)間實(shí)驗(yàn)組顯著短于對(duì)照組（P＜0.05），腎上腺素累積用量實(shí)驗(yàn)組顯著少于對(duì)照組，45 min末實(shí)驗(yàn)組大鼠pH、血液堿剩余（BE）、PaCO2和PaO2顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：在脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素解救布比卡因誘導(dǎo)的大鼠心臟停搏時(shí)，同時(shí)使用左西孟旦能加速大鼠心臟的復(fù)蘇，提高大鼠存活率。

布比卡因；心臟驟停；脂肪乳劑；腎上腺素；左西孟旦；心肺復(fù)蘇；大鼠

按照指南，脂肪乳劑聯(lián)合小劑量腎上腺素是目前復(fù)蘇長(zhǎng)效酰胺類(lèi)局麻藥所致心臟毒性有效的藥物聯(lián)合。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素復(fù)蘇布比卡因?qū)е碌男呐K停搏模型大鼠，其存活率只有73.3%[1]。因此，提高復(fù)蘇率仍然是目前臨床重要的焦點(diǎn)。左西孟旦是一種新型的鈣離子增敏劑，Gokahmetoglu等[2]報(bào)道在布比卡因誘導(dǎo)的心臟毒性模型中，左西孟旦聯(lián)合脂肪乳劑比單獨(dú)脂肪乳劑有更高的復(fù)蘇率。因此，本實(shí)驗(yàn)在布比卡因誘導(dǎo)的心臟停搏模型中，以脂肪乳劑聯(lián)合小劑量腎上腺素為基礎(chǔ)治療，觀察左西孟旦對(duì)停搏心臟的復(fù)蘇作用。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和分組 成年雄性SD大鼠24只，體質(zhì)量300～350 g，由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組12只。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 動(dòng)物準(zhǔn)備：大鼠在實(shí)驗(yàn)前禁食12 h，不禁飲。采用20%烏拉坦1 600 mg/kg腹腔注射麻醉。待動(dòng)物麻醉后，分離氣管，切開(kāi)置入18 G靜脈穿留置針（18 G和22 G，Introcan-W，B.Braun公司，馬來(lái)西亞）外套管，連接動(dòng)物呼吸機(jī)（HX-300型，成都泰盟科技有限公司，中國(guó)）。呼吸參數(shù)設(shè)定：8 mL/kg，呼吸頻率80次/min，吸呼比為2∶3。開(kāi)放左側(cè)頸外靜脈并置管用于輸注脂肪乳劑；開(kāi)放右側(cè)股靜脈用于輸注布比卡因和搶救藥物；右側(cè)股動(dòng)脈置管，連接生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)（Medlab-U/4C051，南京美易科技有限公司，中國(guó)）。操作結(jié)束后，平衡15 min，使大鼠機(jī)體功能相對(duì)穩(wěn)定，并記錄平衡末大鼠心率（HR）、收縮壓（SBP），隨后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)干預(yù)階段。

1.2.2 停跳方案：在平衡末，測(cè)血?dú)猓?%鹽酸布比卡因（批號(hào)100995995，Sigma有限公司，美國(guó)）15 mg/kg經(jīng)右側(cè)股靜脈在15 s內(nèi)注射完畢，大鼠心臟停跳，并記錄該時(shí)間點(diǎn)為0 min。

1.2.3 復(fù)蘇方案：大鼠心臟停跳后（0 min）立即在胸骨中下部實(shí)施300次/min的人工胸外按壓，直至自主循環(huán)恢復(fù)（restoration of spontaneous circulation，ROSC）或45 min末，按壓幅度保證胸骨下陷約1 cm。各組于停搏后立即注射20%長(zhǎng)鏈脂肪乳劑（批號(hào)H19993197，華瑞制藥有限公司，中國(guó)無(wú)錫）負(fù)荷量5 mL/kg，15 s注射完畢，注射完畢后采用微量輸液泵（Graseby 3500，Graseby公司，英國(guó)）經(jīng)頸外靜脈以1 mL/（kg·min）的速度維持輸注5 min。同時(shí)2組分別于長(zhǎng)鏈脂肪乳劑負(fù)荷量后注射鹽酸腎上腺素（批號(hào)H12020526，天津金耀藥業(yè)有限公司，中國(guó)天津）2 μg/kg，隨后實(shí)驗(yàn)組立即注射左西孟旦（批號(hào)H20100043，齊魯制藥有限公司，中國(guó)濟(jì)南）150 μg/kg（6 mL/kg），對(duì)照組注射0.9%氯化鈉溶液6 mL/kg。2組在藥物注射后若自主循環(huán)未恢復(fù)，則在藥物注射完畢后每隔2 min追加腎上腺素1 μg/kg，直至大鼠ROSC或45 min觀察期滿；若ROSC，則視為復(fù)蘇成功，停止心外按壓。復(fù)蘇成功后再次發(fā)生心臟停搏大鼠再次實(shí)施心肺復(fù)蘇操作，但不再用任何藥物。通過(guò)可調(diào)節(jié)電熱毯保持大鼠體溫維持在38～39 ℃。所有靜脈輸注藥物均由1位不參與后續(xù)動(dòng)物復(fù)蘇的人員提前準(zhǔn)備，雙盲給予的藥物只是在注射器上標(biāo)注3（按搶救藥物順序是第3個(gè)給予藥物）。所有藥物在輸注前預(yù)熱至37 ℃。復(fù)蘇過(guò)程按照我們自己團(tuán)隊(duì)的協(xié)作模式：操作者1負(fù)責(zé)脂肪乳劑及復(fù)蘇藥物的輸注；操作者2實(shí)施胸外按壓；操作者3在復(fù)蘇期維持氣道通暢，并評(píng)估收縮壓心率乘積（RPP）指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)采取盲法，操作者均不知大鼠所處組別。實(shí)驗(yàn)觀察45 min，45 min末處死大鼠。取大鼠右肺中葉，稱濕質(zhì)量，后置于70 ℃烘箱中24 h，取出稱干質(zhì)量，濕質(zhì)量除以干質(zhì)量所得的比值即為肺濕干比。

首次自主心電活動(dòng)時(shí)間為大鼠心臟停搏至出現(xiàn)第一個(gè)自主心跳的時(shí)間；ROSC時(shí)間為心臟停搏至RPP超過(guò)基礎(chǔ)值20%并維持1 min的時(shí)間。

1.3 指標(biāo)測(cè)定 ①記錄2組大鼠成功復(fù)蘇例數(shù)、死亡例數(shù)、復(fù)蘇成功后再死亡例數(shù)和45 min復(fù)蘇末存活例數(shù)。計(jì)算復(fù)蘇率、死亡率、復(fù)蘇后再死亡率和末期生存率。復(fù)蘇率=大鼠復(fù)蘇成功例數(shù)/大鼠總數(shù)；死亡率=大鼠死亡例數(shù)/大鼠總數(shù)；復(fù)蘇后再死亡率=復(fù)蘇后再死亡大鼠例數(shù)/大鼠總數(shù)；存活率=存活至45 min末的大鼠例數(shù)/大鼠總數(shù)。②全程記錄2組的SBP和HR。③記錄首次自主心跳時(shí)間、ROSC時(shí)間及腎上腺素累計(jì)用量。④平衡末和觀察期末的動(dòng)脈血?dú)夥治觥?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以表示。計(jì)數(shù)資料以率表示。計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)，方差齊性者采用LSD法，方差不齊者采用Dunnett T3檢驗(yàn)。非正態(tài)資料采用Kruskal-Wallis H驗(yàn)方法。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠的體質(zhì)量、血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)夥治龌A(chǔ)值比較 見(jiàn)表1。2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 大鼠復(fù)蘇結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各有12只和11只大鼠復(fù)蘇成功，復(fù)蘇率分別為100%和91.6%，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。復(fù)蘇后發(fā)生再死亡例數(shù)分別為0只和4只，對(duì)照組再死亡率顯著高于實(shí)驗(yàn)組（P＜0.05）。45 min存活至末期的分別為12只和7只，存活率分別為100%和58.3%，實(shí)驗(yàn)組復(fù)蘇末期存活率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 大鼠SBP和HR變化 2組大鼠SBP和HR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血壓各時(shí)間點(diǎn)之間進(jìn)行兩兩比較，可見(jiàn)2組2 min的SBP值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1-2。

表1 2組大鼠的體質(zhì)量、血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)夥治龌A(chǔ)值（n=12，）

表1 2組大鼠的體質(zhì)量、血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)夥治龌A(chǔ)值（n=12，）

組別體質(zhì)量（g）基礎(chǔ)血流動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)血?dú)夥治鲋礢BP（mmHg）HR（次/min）RPPpHBEPaCO2PaO2實(shí)驗(yàn)組321±12136±20409±46 56 588±12 4637.420±0.050-1.0±2.038.6±3.5321±103對(duì)照組320±12134±15406±4254 899±9 8357.396±0.027-1.0±2.036.8±2.5279±840

2.4 大鼠首次自主心跳時(shí)間和ROSC時(shí)間比較 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的首次自主心跳恢復(fù)時(shí)間分別為（44± 13）s和（132±105）s；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組ROSC時(shí)間分別為（108±46）s和（313±177）s。實(shí)驗(yàn)組首次自主心跳恢復(fù)時(shí)間和ROSC時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.5 腎上腺素累積用量 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腎上腺素累計(jì)用量分別為（2.5±0.5）μg和（5.7±2.2）μg，實(shí)驗(yàn)組顯著少于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.6 觀察末期的動(dòng)脈血?dú)夥治?實(shí)驗(yàn)組的pH值、PaO2顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），而B(niǎo)E顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），PaCO2顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 2組觀察末期的動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^（n=12，）

表2 2組觀察末期的動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^（n=12，）

與對(duì)照組比：aP＜0.05，bP＜0.01

組別pHBEPaCO2PaO2實(shí)驗(yàn)組7.410±0.040b-1.6±2.1a38.0±4.0b261±133b對(duì)照組7.110±0.260b-10.0±10.0 68.0±33.0117±777b

2.7 觀察末期肺濕干比 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組觀察末期肺干濕比分別為5.2±0.5、6.3±0.4，實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.8 心肌血漿布比卡因濃度比較 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組心肌布比卡因濃度分別為（2 298±2 075）ng/g、（12 065±13 239）ng/g，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

本研究建立大鼠布比卡因心臟驟停模型，觀察經(jīng)典脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素作為基礎(chǔ)復(fù)蘇，增加左西孟旦對(duì)大鼠心臟停搏的復(fù)蘇效應(yīng)。結(jié)果顯示，應(yīng)用左西孟旦增加了布比卡因誘導(dǎo)的心臟驟停經(jīng)典復(fù)蘇的存活率，減少ROSC時(shí)間，減少腎上腺素用量，減輕肺水腫，支持左西孟旦在脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素解救布比卡因所致心臟毒性中的治療作用。

圖1 2組大鼠SBP

圖2 2組大鼠HR

在Hiller等[3]報(bào)道的大鼠在體實(shí)驗(yàn)中，脂肪乳劑之后給予大于10 μg/kg的腎上腺素會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺水腫及酸中毒，對(duì)復(fù)蘇結(jié)果有害。而給予1 μg/ kg、2.5 μg/kg腎上腺素組最后的存活率相當(dāng)，并且都大于10 μg/kg腎上腺素組。因此，在我們的實(shí)驗(yàn)中，首次劑量選擇2 μg/kg腎上腺素。

在我們的團(tuán)隊(duì)中，Liu等[4]報(bào)道布比卡因中毒導(dǎo)致的心臟停搏的離體心臟模型中，脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素復(fù)蘇后的血流動(dòng)力學(xué)和冠脈流量均高于單純脂肪乳劑組。而腎上腺素作為搶救的一線藥物，對(duì)自主循環(huán)的恢復(fù)是必不可缺的。但Weinberg等[5]也曾報(bào)道布比卡因誘導(dǎo)的大鼠心臟停搏單獨(dú)使用腎上腺素可產(chǎn)生嚴(yán)重的肺水腫。我們的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)腎上腺素累積用量越多，肺水腫越嚴(yán)重，肺氧合功能越差，這與布比卡因抑制心肌、腎上腺素強(qiáng)力收縮外周血管導(dǎo)致急性左心衰有關(guān)，表現(xiàn)在肺濕干比增加與肺氧分壓降低。

左西孟旦是新型的強(qiáng)心藥，主要是通過(guò)鈣離子增敏使心肌收縮力顯著增強(qiáng)[6]，與其他強(qiáng)心藥比較，臨床使用中較少發(fā)生心律失常。Stehr等[7]報(bào)道左西孟旦能夠逆轉(zhuǎn)離體豚鼠羅哌卡因心肌毒性的負(fù)性肌力作用；Aittomaki等[8]等報(bào)道在體豬布比卡因誘導(dǎo)的心臟抑制實(shí)驗(yàn)中，左西孟旦對(duì)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)作用明顯。這些文獻(xiàn)證明左西孟旦對(duì)局麻藥抑制的心臟存在強(qiáng)心作用。在我們的實(shí)驗(yàn)中，2組大鼠在2 min時(shí)的SBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這為實(shí)驗(yàn)組首次心跳和ROSC的提早恢復(fù)提供條件。Leonardo等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)心肌梗死后的左室功能不全的患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，顯示左西孟旦可以提高血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，增加冠脈流量。Michaels等[10]報(bào)道左西孟旦能使冠脈流量增加，心肌灌注增加。另有文獻(xiàn)報(bào)道在急性心力衰竭的患者，左西孟旦能夠增加左室射血分?jǐn)?shù)[11]。我們?cè)诓急瓤ㄒ蛘T導(dǎo)的心搏停止復(fù)蘇模型中，采用標(biāo)準(zhǔn)心臟按壓、藥物脂肪乳劑和腎上腺素治療基礎(chǔ)上，輔助左西孟旦使得冠狀動(dòng)脈血流量增加，從而使得心肌供血、供氧增加，同時(shí)血中的脂肪乳劑帶走更多心肌中的布比卡因，使心肌布比卡因濃度迅速下降，這也使得心臟能夠早期復(fù)跳。最近的報(bào)道在布比卡因誘導(dǎo)的心臟毒性模型中，左西孟旦聯(lián)合脂肪乳劑比單獨(dú)脂肪乳劑有更高的復(fù)蘇率[2]，這個(gè)動(dòng)物布比卡因誘導(dǎo)心臟停搏復(fù)蘇的在體模型文獻(xiàn)也支持我們的觀點(diǎn)。

De Witt等[12]報(bào)道人為將貓的肺血管壓力升高到一定的水平后，應(yīng)用左西孟旦能夠降低貓肺血管床的壓力。Morelli等[13]報(bào)道在急性呼吸窘迫綜合征的患者中應(yīng)用左西孟旦，能夠降低心臟的后負(fù)荷。在布比卡因誘導(dǎo)的心臟毒性中，利用左西孟旦降低心臟前后負(fù)荷和擴(kuò)張外周血管的作用來(lái)抵消腎上腺素的部分不良反應(yīng)，減少后負(fù)荷和肺靜脈壓力，從而減少肺水腫和肺出血，我們實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組大鼠肺氣體交換功能顯著好于對(duì)照組。這可以解釋使用左西孟旦組的大鼠存活率較高。

本實(shí)驗(yàn)的主要缺陷是沒(méi)有監(jiān)測(cè)冠脈流量及壓力，這個(gè)指標(biāo)對(duì)大鼠復(fù)蘇成功和存活較為重要。實(shí)驗(yàn)沒(méi)有觀察左西孟旦的劑量-復(fù)蘇效應(yīng)關(guān)系，所以左西孟旦的劑量方案未必為最佳。

總之，我們的結(jié)果表明在大鼠布比卡因誘導(dǎo)的心臟停搏復(fù)蘇模型中，左西孟旦增強(qiáng)脂肪乳劑和腎上腺素聯(lián)合治療的存活率，大鼠的ROSC早，肺水腫和代謝障礙較輕。

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（本文編輯：吳健敏）

Levosimendan improves survival rate in lipid-epinephrine based resuscitation in a rat model of bupiva-

caine-induced cardiac arrestNAN Fubei1, WU Bingjing1, DONG Jiaojiao1, XIA Yun2, Thomas J.Papadimos2, XU Xuzhong1. 1.Department of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Anesthesiology, the Medical Center of the Ohio State University, Columbus, 43085

Objective: To observe the effect of levosimendan on resuscitation using lipid combined with epinephrine in a rat model of bupivacaine-induced cardiac arrest. Methods: Twenty-four adult SD male rats were randomly divided into two groups: lipid in combination with both epinephrine and levosimendan (LLE, n=12) or lipid in combination with epinephrine (LE, n=12). Bupivacaine was injected intravenously to establish a rat model of cardiac arrest. Then regular external chest compression was started, and lipid emulsion combined with a small dose of epinephrine resuscitation was used for resuscitation. Additionally, the experimental group was treated with levosimendan, when the control group was given 0.9% sodium chloride. As our primary outcome was the survival rate at 45 mins, cases of successful resuscitation and rats survived to 45 mins were recorded. Besides, the time to the first heart beat and restoration of spontaneous circulation (ROSC), the amount of epinephrine, the wet to dry ratio of the lung, and the arterial blood gas data at the end of the balance period and at 45 min were also calculated. Results: The survival rate at 45 min in the LLE group was higher than that in the LE group (P＜0.05). The time to the first heart beat and ROSC in the LLE group was shorter than that in the LE group (P＜0.05). The amount of epinephine in LLE group was less than that in the LE group (P＜0.05). The arterial blood gas data such as PH, BE, PaCO2and PaO2in the LLE group were all better than those in the LE group at 45 mins (P＜0.05). Conclusion: In the rat model of lipid-epinephrine based resuscitation from bupivacaine-induced cardiac arrest, the combination with levosimendan improves the survival rate and accelerates the recovery.

bupivacaine; cardiac arrest; lipid emulsion; epinephrine; levosimendan; cardiopulmonary resuscitation; rats

R614

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.08.003

2015-01-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81470419）。

南芙蓓（1988-），女，浙江樂(lè)清人，碩士生。

徐旭仲，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：xuzhong@263.net。