林夢(mèng)娟，余保平

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430060

克羅恩病(Crohn's disease，CD)是消化道的慢性非特異性炎癥，其主要特征是病程進(jìn)展過程中可出現(xiàn)復(fù)發(fā)與緩解交替現(xiàn)象，并可出現(xiàn)腸梗阻、腸瘺及膿腫等并發(fā)癥。2009 年美國(guó)胃腸病學(xué)相關(guān)指南推薦使用5-氨基水楊酸及糖皮質(zhì)激素類藥物為一線治療方案，當(dāng)一線治療方案失敗時(shí)可選用免疫抑制劑治療，以上傳統(tǒng)治療方案均失敗時(shí)可考慮使用英夫利昔(Infliximab，IFX)［1］?，F(xiàn)已證實(shí)，免疫抑制劑，如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)及英夫利昔在誘導(dǎo)和維持CD 的緩解中均有明顯療效，兩者均屬于有效的二線治療方案。然而，當(dāng)英夫利昔和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其療效及安全性與單一用藥相比是否更優(yōu)，還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)［1］。目前尚缺乏比較兩種方案療效及安全性的Meta 分析。本研究的目的是在基于有相似試驗(yàn)設(shè)計(jì)的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta 分析，以評(píng)估英夫利昔和免疫抑制劑聯(lián)合治療方案在誘導(dǎo)和維持CD 緩解中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Medline、EMBASE、ISI、SCI/SSCI/A＆HCI 及Collaboration Controlled Trial Register 等英文數(shù)據(jù)庫，以及中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫，查找相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。檢索時(shí)間均為建庫至2014 年8 月。文獻(xiàn)語種限定為英文和中文。英文數(shù)據(jù)庫的檢索策略為:Infliximab and azathioprine or 6-mercaptopurine or methotrexate， immunosuppresives or immunomodulator and Crohn's disease。中文數(shù)據(jù)庫的檢索策略為:“英夫利西”與“硫唑嘌呤”或“6-巰基嘌呤”或“甲氨蝶呤”或“免疫抑制劑”或“免疫調(diào)節(jié)劑”與“克羅恩病”。檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以全面收集該方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。通過瀏覽題目及摘要，確定符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并進(jìn)一步查找及瀏覽全文確定是否納入該文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為成年CD 患者，且設(shè)有隨機(jī)對(duì)照組，組間基線相似，組間研究對(duì)象具有可比性;(2)研究對(duì)象分組應(yīng)包括英夫利昔和免疫抑制劑聯(lián)合治療組和單藥治療組;(3)結(jié)局測(cè)量指標(biāo):必須包含一定時(shí)間節(jié)點(diǎn)的臨床緩解率，可包含內(nèi)鏡下黏膜愈合情況、生化指標(biāo)改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況;(4)可以獲取文獻(xiàn)全文。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象年齡＜18 歲者、妊娠者、對(duì)英夫利昔高敏者、患有較嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病及曾接受生物治療的患者;(2)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(3)非同期對(duì)照和無對(duì)照試驗(yàn);(4)同一文章的重復(fù)發(fā)表;(5)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不正確;(6)數(shù)據(jù)處理有誤、可靠性低、質(zhì)量較差的文章。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.2 版對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)［2］。質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)隨機(jī)分配方法;(2)分配方案的隱藏;(3)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，隨訪有無失訪、退出或丟失，收集的資料是否完整，結(jié)果是否同時(shí)采用意向性分析方法;(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;(6)其他偏倚來源?？傊陨厦枋隹梢詺w結(jié)為以下3 個(gè)原則:(1)隨機(jī)，體現(xiàn)在對(duì)產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法的描述;(2)雙盲，體現(xiàn)在對(duì)雙盲方法的描述;(3)對(duì)退出和失訪的描述，體現(xiàn)在對(duì)有退出和失訪進(jìn)行比較積極的描述，如闡述退出和失訪的患者數(shù)目及其原因。按照上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，被納入文獻(xiàn)被分為3 個(gè)質(zhì)量等級(jí):A級(jí):低度偏倚，完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);B 級(jí):中度偏倚，部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);C 級(jí):高度偏倚，完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行ITT分析，即除將具有有效試驗(yàn)結(jié)果的受試者包含在試驗(yàn)終點(diǎn)的結(jié)果分析中之外，還應(yīng)包括失訪、退出、丟失和收集資料不完整的受試者。用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)驗(yàn)證所納入臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性，如果各試驗(yàn)同質(zhì)(P ＞0.10或I2＜50%)則可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)處理;如果各試驗(yàn)具有異質(zhì)性(P ＜0.10 或I2＞50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。將各研究的數(shù)據(jù)合并，計(jì)算不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)總臨床緩解率及黏膜愈合率，并得到合并的OR 值及其95%CI，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析［3］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出182 篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、病例報(bào)道后，共納入20篇。通過進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入8 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共涉及9 篇［4-12］文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)2 篇［4-5］，英文文獻(xiàn)7 篇［6-12］。共納入研究對(duì)象1 286 例，其中接受英夫利昔治療的患者517 例，接受免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氨甲喋呤)治療的患者344 例，接受聯(lián)合治療的患者425例。所有納入研究對(duì)研究對(duì)象的選擇均制定了明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，組間基線資料包括年齡、性別等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。納入研究的一般情況及有效性指標(biāo)如表1 所示。

表1 納入研究的一般情況及有效性指標(biāo)Tab 1 General informations and valid indications of the studies

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本文3 個(gè)研究［6-8］均使用且具體闡明了隨機(jī)分配方案和盲法，并對(duì)失訪進(jìn)行了積極的分析，數(shù)據(jù)處理方法合理，試驗(yàn)設(shè)計(jì)較好，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，偏倚較小，完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于A級(jí)文獻(xiàn);王智云等［4］、段澤星等［5］、Schr?der 等［9］、Accent Ⅰ［10-11］和Accent Ⅱ［10-12］的研究提及隨機(jī)分配的方案，但未具體闡明，且未使用盲法，對(duì)失訪的描述較為消極，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善，存在中度偏倚，部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬B 級(jí)文獻(xiàn)。

2.3 療效比較

2.3.1 10 ～14 周誘導(dǎo)緩解率比較:有5 篇研究［4，6-9］共12 個(gè)隊(duì)列報(bào)道了10 ～14 周的誘導(dǎo)緩解率，其中聯(lián)合治療組與英夫利昔及免疫抑制劑比較時(shí)，各試驗(yàn)差異不顯著，不具有異質(zhì)性(I2=0，P ＞0.10，見圖1 ～2)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行ITT 分析。聯(lián)合治療組與單藥治療組進(jìn)行比較時(shí)，各試驗(yàn)差異顯著，具有異質(zhì)性(Chi2=7.54，P =0.11，I2=47%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行ITT 分析。10 ～14 周時(shí)聯(lián)合治療組和單藥治療組的誘導(dǎo)緩解率分別為53.4%(288/539)、36.9%(198/536)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =2.09，95%CI:1.34 ～3.27，P=0.001，見圖3)。

圖1 10 ～14 周時(shí)聯(lián)合治療組與英夫利昔組誘導(dǎo)緩解率的療效比較Fig 1 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and Infliximab group at weeks 10 ～14

圖2 10 ～14 周時(shí)聯(lián)合治療組與免疫抑制劑組誘導(dǎo)緩解率的療效比較Fig 2 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and immunosuppressants group at weeks 10 ～14

圖3 10 ～14 周時(shí)聯(lián)合治療組與單藥治療組誘導(dǎo)緩解率的療效比較Fig 3 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and monotherapy group at weeks 10 ～14

2.3.2 20 ～30 周維持緩解率比較:有5 個(gè)研究［4-5，7-9］共13 個(gè)隊(duì)列報(bào)道了20 ～30 周的臨床緩解率，各組間差異不顯著，不具有異質(zhì)性(I2=0，P ＞0.10，見圖4～6)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行ITT 分析。20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組和單藥治療組的臨床緩解率分別為57.5%(283/492)、36.8%(180/489)，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 2. 36，95% CI:1. 82 ～3. 05，P ＜0.00001，見圖6)。

——豐富內(nèi)涵，品質(zhì)發(fā)展。挖掘鄉(xiāng)村傳統(tǒng)文化和鄉(xiāng)俗風(fēng)情，加強(qiáng)鄉(xiāng)村文物保護(hù)利用和文化遺產(chǎn)保護(hù)傳承，吸收現(xiàn)代文明優(yōu)秀成果，在保護(hù)傳承基礎(chǔ)上創(chuàng)造性轉(zhuǎn)化、創(chuàng)新性發(fā)展，提升農(nóng)村農(nóng)民精神面貌，豐富鄉(xiāng)村旅游的人文內(nèi)涵，推動(dòng)鄉(xiāng)村旅游精品化、品牌化發(fā)展。

圖4 20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組與英夫利昔組維持緩解率的療效比較Fig 4 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and Infliximab group at weeks 20 ～30

圖5 20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組與免疫抑制劑組維持緩解率的療效比較Fig 5 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and immunosuppressants group at weeks 20 ～30

圖6 20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組與單藥治療組維持緩解率的療效比較Fig 6 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and monotherapy group at weeks 20 ～30

2.3. 3 48 ～52 周維持緩解率比較:有6 個(gè)研究［6-9，10-11，10-12］共15 個(gè)隊(duì)列報(bào)道了48 ～52 周的臨床緩解率，各試驗(yàn)差異不顯著，不具有異質(zhì)性(I2=0，P ＞0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行ITT 分析。聯(lián)合治療組與英夫利昔治療組比較，其臨床緩解率分別為45.2%(147/325)、37. 1% (176/474)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.29，95%CI:0.95 ～1.73，P=0.10，見圖7)。聯(lián)合治療組與免疫抑制劑組比較時(shí)，其臨床緩解率分別為41.9%(129/308)、22.3%(67/301)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 2. 53，95% CI:1. 78 ～3. 61，P ＜0.00001，見圖8)。48 ～52 周時(shí)聯(lián)合治療組和單藥治療組的臨床緩解率分別為43.6%(276/633)、31.4%(243/775)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =1.66，95%CI:1.32 ～2.07，P ＜0.00001，見圖9)。

圖7 48 ～52 周時(shí)聯(lián)合治療組與英夫利昔組維持緩解率的療效比較Fig 7 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and Infliximab group at weeks 48 ～52

圖8 48 ～52 周時(shí)聯(lián)合治療組與免疫抑制劑組維持緩解率的療效比較Fig 8 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and immunosuppressants group at weeks 48 ～52

圖9 48 ～52 周時(shí)聯(lián)合治療組與單藥治療組維持緩解率的療效比較Fig 9 Comparison of clinical remission rates of combination therapy group and monotherapy group at weeks 48 ～52

2.3.4 20 ～30 周時(shí)黏膜愈合情況比較:有4 個(gè)研究［4-5，7-8］共11 個(gè)隊(duì)列報(bào)道了20 ～30 周時(shí)黏膜愈合情況，各組間差異不顯著，不具有異質(zhì)性(I2=0，P ＞0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行ITT 分析(見圖10 ～12)。20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組和單藥治療組的黏膜愈合率分別為48.0%(135/281)、27.3%(73/267)，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.62，95%CI:1.81 ～3.81，P ＜0.00001，見圖12)。

圖10 20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組與英夫利昔組促進(jìn)黏膜愈合療效的比較Fig 10 Comparison of mucosal healing rates of combination therapy group and Infliximab group at weeks 20 ～30

圖11 20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組與免疫抑制劑組促進(jìn)黏膜愈合療效的比較Fig 11 Comparison of mucosal healing rates of combination therapy group and immunosuppressants group at weeks 20 ～30

圖12 20 ～30 周時(shí)聯(lián)合治療組與單藥治療組促進(jìn)黏膜愈合療效的比較Fig 12 Comparison of mucosal healing rates of combination therapy group and monotherapy group at weeks 20 ～30

2.3.5 生化指標(biāo)改善情況:王智云等［4］研究顯示，26周末時(shí)聯(lián)合治療組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C 反應(yīng)蛋白明顯低于其他兩組，而血清白蛋白、血清總蛋白明顯高于其他兩組。段澤星等［5］研究顯示，26 周末時(shí)聯(lián)合治療組血紅蛋白較治療前顯著升高(P ＜0.05)，血沉和C反應(yīng)蛋白較治療前均顯著降低(P ＜0.05)。而Feagan等［6］研究卻顯示聯(lián)合治療組與英夫利昔組相比并不能降低C 反應(yīng)蛋白水平。

2.4 安全性比較 為了比較其安全性，同樣的8 個(gè)試驗(yàn)［4-12］被納入此項(xiàng)研究。然而，AccentⅠ［10-11］和Accent Ⅱ［10-12］中免疫抑制劑的單一藥物治療方案的有關(guān)安全性的數(shù)據(jù)未給出，除此之外，共有12 個(gè)比較兩者安全性的研究。有關(guān)的安全性指標(biāo)包括:不良反應(yīng)總例數(shù)、嚴(yán)重不良反應(yīng)的例數(shù)、感染、嚴(yán)重感染的例數(shù)、輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、手術(shù)及惡性腫瘤的例數(shù)。Lemann 等［8］研究是按發(fā)生的例數(shù)計(jì)算的，而不是按患者數(shù)計(jì)算的。盡管不能收集完整的納入研究的安全性指標(biāo)，但是從可獲取的數(shù)據(jù)中可以觀察到，聯(lián)合治療方案并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。王智云等［4］、段澤星等［5］、Feagan 等［6］、Colombel 等［7］、Lemann 等［8］、Schr?der 等［9］研究均認(rèn)為聯(lián)合治療并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，是一個(gè)較為安全的治療方案(見表2)。

表2 納入研究的安全性指標(biāo)Tab 2 Safety indicators of the studies

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)圖9 中的相關(guān)研究作漏斗圖(見圖13)，圖形較對(duì)稱，且主要集中在中部，提示無明顯發(fā)表偏倚。

圖13 漏斗圖Fig 13 Funnel figure

3 討論

該Meta 分析顯示，英夫利昔和免疫抑制劑聯(lián)合治療具有更好的臨床療效，更能促進(jìn)黏膜愈合及改善生化指標(biāo)，且不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯增加。其可能的機(jī)制為:(1)免疫抑制劑可以抑制英夫利昔的免疫原性，從而減少英夫利昔抗體的產(chǎn)生，因此可以延長(zhǎng)英夫利昔的有效作用時(shí)間［13］;(2)兩種藥物可能在抑制細(xì)胞凋亡方面具有協(xié)同作用［14］;(3)硫唑嘌呤的活性代謝物6-硫代鳥嘌呤核苷酸水平的增加(每8 ×108的紅細(xì)胞中高于400 pmol)與英夫利昔的療效有很強(qiáng)的相關(guān)性［15］。

此Meta 分析可能存在的偏倚:(1)納入研究的數(shù)量有限。經(jīng)全面檢索后，本篇文章共納入8 項(xiàng)研究，納入研究的數(shù)量較少。(2)納入的研究存在B 級(jí)質(zhì)量的文獻(xiàn)。王智云等［4］、段澤星等［5］、Schr?der 等［9］、Accent I［10-11］和Accent Ⅱ［10-12］由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠完善，存在中度偏倚，屬于B 級(jí)文獻(xiàn)，將影響該研究結(jié)論的可靠性。段澤星等［5］和Schr?der 等［9］兩研究的樣本量較少，樣本量選擇的隨意性較大，沒有經(jīng)過具體的計(jì)算推測(cè)最少樣本量。(3)不同研究采用的時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同，數(shù)據(jù)收集不完整。然而只有具有同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)才具有可比性。但納入的研究中具有同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)的研究的數(shù)量較少，因此各單一比較組間納入的病例數(shù)較少，影響了結(jié)果的可靠性。(4)混雜因素在各組間不均衡。在評(píng)估聯(lián)合治療的安全性及有效性時(shí)需要考慮免疫抑制劑的種類，但是由于納入研究的數(shù)量有限，我們不能逐一分析每一種免疫抑制劑的療效及安全性。(5)納入研究的方案設(shè)計(jì)不同。王智云等［4］、段澤星等［5］、Feagan 等［6］、Accent I［10-11］及Accent Ⅱ［10-12］的研究在整個(gè)過程中均規(guī)律地使用英夫利昔，而Lemann 等［8］和Schr?der 等［9］的研究在整個(gè)試驗(yàn)的過程中分別使用了3 次和2 次英夫利昔。然而在維持疾病緩解方面兩種設(shè)計(jì)沒有明顯的差異。Lemann 等［8］認(rèn)為英夫利昔治療只是一個(gè)過渡到免疫抑制劑治療的橋梁。但是過渡方案潛在的缺點(diǎn)在于停止英夫利昔治療能促進(jìn)英夫利昔抗體的形成，當(dāng)需要再次使用英夫利昔時(shí)，其療效可能因此大打折扣。(6)納入的研究存在失訪，導(dǎo)致收集的資料不完整，此篇文章只進(jìn)行了ITT 分析，未進(jìn)行PP 分析，將導(dǎo)致各組有效率偏低。

盡管該篇研究支持聯(lián)合治療方案，但是，我們更建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)充分克服目前存在的局限性，嚴(yán)格遵守CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)［16］，進(jìn)行大樣本量的更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的隨機(jī)盲法研究，采用客觀、國(guó)際認(rèn)可的且有利于交流的終點(diǎn)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，為二次評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，以更好地評(píng)價(jià)其療效和論證其推廣價(jià)值。

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