都芳鵑，盧 燕，楊茂梧，李之慧

1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬山東省聊城市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 聊城252601;2.聊城市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)臨床少見，而并發(fā)單純骨髓紅系抑制者尚未見報(bào)道，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)1 例報(bào)道如下。

病例 患者，女，21 歲，因“腹脹、尿黃、皮膚鞏膜黃染7 d，發(fā)熱3 d”于2013 年10 月18 日入院?；颊哂? 周前無明顯誘因出現(xiàn)納差、腹脹、惡心，嘔吐胃內(nèi)容物，腹瀉，大便不成形，2次/d，2 d 后腹瀉停止，同時(shí)發(fā)現(xiàn)尿黃，皮膚鞏膜黃染，在家按“胃病”治療，上述癥狀進(jìn)行性加重，3 d 前發(fā)熱，體溫最高達(dá)38 ℃，但無咳嗽、咳痰，無鼻塞、流涕、頭疼、胸悶等癥狀，按“感冒”治療無效。2013 年10 月18 日來我院就診，門診肝功:ALT 921 U/L，AST 2 230 U/L，TBIL 191. 2 μmol/L，CBIL 141. 3 μmol/L，總蛋白58.2 g/L，白蛋白31.9 g/L，前白蛋白78 mg/L，GGT 210 U/L，ALP 327 U/L，總膽汁酸186.0 μmol/L;腎功:正常;血常規(guī);WBC 19.99×109/L，N%76.9，L% 13.8，HB 110 g/L，PLT 196×109/L;JP 大便OB(+)，尿膽紅素(+ + +)，降鈣素原0.74，血氨120 μmol/L，甲、乙、丙、丁、戊肝炎標(biāo)志物均陰性。腹部B 超:肝臟增大、回聲不均，膽囊不充盈，脾大，腹腔積液，右側(cè)胸腔積液。自發(fā)病以來，體質(zhì)量增加約4 kg?；颊? 年前曾因蕁麻疹于我院皮膚科就診，經(jīng)治療痊愈;7 個(gè)月前再次出現(xiàn)蕁麻疹，于當(dāng)?shù)乜诜兴帨珓?0 余劑，皮疹消退，于3 d 前停藥。入院查體:全身皮膚黏膜、鞏膜重度黃染，心臟無異常，右下肺呼吸音消失，肝臟上緣在右鎖骨中線第4 肋間，下緣肋下1 cm，劍突下2 cm，脾未及，腹水征陽性，雙下肢凹陷性水腫。入院后反復(fù)多次化驗(yàn)(各項(xiàng)指標(biāo)在住院期間的變化幅度如下所示)，肝功:ALT 636 ～208 U/L，AST 1 210 ～87 U/L;TBIL 289 ～33.1 μmol/L;直接膽紅素:172 ～24.5 μmol/ L，白蛋白26.3 ～43.7 g/L，前白蛋白2 ～236 mg/L，γ-GT 379 ～42 U/L，ALP 327 ～144 U/L，PT 29 ～10.2 s，纖維蛋白原1.67 ～2.276 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.41 ～0.87，血氨93 ～193 μmol/ L;血常規(guī):白細(xì)胞(21.76 ～3.01)×109/L，中性粒細(xì)胞90.6% ～正常，紅細(xì)胞(4.13 ～1.95)×1012/L，血紅蛋白110 ～55 g/L，血小板(246 ～99)×109/L;胸片:左下肺感染;腹水常規(guī)檢查:單核細(xì)胞0.7%，多核細(xì)胞0.3%，李凡他實(shí)驗(yàn)可疑，細(xì)胞計(jì)數(shù)230 ×106/L;腹水生化:腹水蛋白19.5 g/L，腹水GS 5. 34 mmol/L，腹水LDH 215 U/L，腹水膽固醇0.76 mmol/L。腹水甘油三酯0.55 mmol/L，腹水涂片未查到抗酸桿菌;上腹部CT:符合SOS 改變，腹水，雙側(cè)胸腔積液，脾大，膽囊壁厚(見圖1 ～4)。促甲狀腺激素:1.01 μIU/ml;游離三碘甲狀腺原氨酸:2.27 μmol/L，游離甲狀腺素:18.07 μmol/L;貧血三項(xiàng):VB12、葉酸正常，鐵蛋白＞2 000 ng/ml。

入院后給予天晴甘美、思美泰、促肝細(xì)胞生長素、優(yōu)斯佛、甲潑尼龍(40 mg，2 次/d)、白蛋白、球蛋白、胸腺肽、控制感染等綜合治療，同時(shí)行血漿置換3 次(每次置換血漿2 000 ml)，患者肝酶、血膽紅素逐漸下降，血凝逐漸正常，胸腹水逐漸變?yōu)樯倭?，激素逐漸減量。入院第17 天(11 月3 日):血常規(guī)示白細(xì)胞4.41 ×109/L，紅細(xì)胞2.30 ×1012/L，血紅蛋白64 g/L，血小板99 ×109/L;11 月4 日血常規(guī):白細(xì)胞3.01 ×109/L，血紅蛋白59 g/L↓，紅細(xì)胞2.09 ×1012/L，血小板103 ×109/L;11 月5日血常規(guī):白細(xì)胞6.08×109/L，血紅蛋白60 g/L，紅細(xì)胞2.15×1012/L，血小板123 ×109/L;11 月9 日血常規(guī):白細(xì)胞11.31 ×109/L，血紅蛋白55 g/L，紅細(xì)胞1.95 ×1012/L，血小板125 ×109/L，發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞、血小板迅速恢復(fù)正常，呈一過性降低，而血紅蛋白呈進(jìn)行性下降，11 月9 日行骨髓穿刺(見圖5)，示紅系比例降低，考慮與肝功能損傷、高膽紅素血癥致骨髓抑制有關(guān)，加用再造生血片、補(bǔ)充葉酸、B12、右旋糖苷鐵等造血原料。11 月11 日血常規(guī):白細(xì)胞12.37×109/L，血紅蛋白62 g/L，紅細(xì)胞2.14 ×1012/L，血小板222 ×109/L;PT 10.2 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.87，纖維蛋白原1.67 g/L，活化部分凝血酶時(shí)間26.6 s，凝血酶時(shí)間21 s。于2013 年11 月14 日患者出院，出院后繼續(xù)口服降酶、祛黃、生血藥物，激素逐漸減量至停用。2013 年12月10 日，復(fù)查肝功、血常規(guī)、血凝均正常，胸腹水消失。最后診斷:SOS 并骨髓紅系抑制。

圖1 門靜脈右支周圍見低密度影包繞;圖2 門靜脈主干周圍見低密度影，呈“套袖征”;圖3 膽囊壁增厚，膽囊炎，脾大;圖4 雙側(cè)胸腔積液、腹水Fig 1 Low density shadow around the right branch of the portal vein;Fig 2 Low density shadow around the portal vein，as“sleeve syndrome”;Fig 3 Gallbladder wall thickening，cholecystitis，splenomegaly;Fig 4 Bilateral pleural effusion，ascites

圖5 骨髓紅系比例減少Fig 5 The proportion of bone marrow red was reduced

討論 SOS 以前被稱為肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。既往認(rèn)為該病為罕見病，目前隨著認(rèn)識的提高和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，認(rèn)為該病為少見病，但仍需引起臨床注意。該病病因較為復(fù)雜，目前公認(rèn)病因有2 大類:一是進(jìn)食含有吡咯雙烷生物堿植物或被其污染的谷類，二是抗癌的化療藥物和免疫抑制劑的應(yīng)用及骨髓移植、造血干細(xì)胞移植、肝腎移植、免疫抑制劑治療、放療后。西方發(fā)達(dá)國家以后一種為主要原因，我國及貧窮國家以前一種原因?yàn)橹?。植物中的某些生物堿中毒是導(dǎo)致SOS 的重要因素。吡咯里西啶類生物堿(PAS)是最重要的植物性肝毒成分。PAS 廣泛存在于有花植物中，如野百合、天芥菜、毛束草、款冬葉、千里光、豬屎豆、玻璃草及土三七等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，世界上約有3%的有花植物，即6 000 余種植物中含有PAS［1-2］。我國自1980 年以來報(bào)道最多的是土三七。該患者曾經(jīng)在門診長期口服中藥治療皮膚病，雖然無法知道中藥的確切成分，但可能含有某種導(dǎo)致SOS 的成分，凡長期、大量服用中藥的患者，只要臨床具備體質(zhì)量增加、肝腫大疼痛、黃疸、腹水，就應(yīng)高度警惕SOS 存在的可能。

PAS 是肝臟脫氫形成具有一個(gè)或多個(gè)高反應(yīng)(親電子)中心的吡咯樣衍生物，吡咯環(huán)與羥基、?；?、羧基端支鏈等相連，這些代謝產(chǎn)物可迅速與親核組織結(jié)構(gòu)起反應(yīng)形成“結(jié)合吡咯”，后者具有化學(xué)活性并起烷化劑作用。另外，PAS 及其衍生物需通過細(xì)胞色素P450、微粒體單氧合酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶代謝，在此代謝過程對肝臟產(chǎn)生毒性作用，引起DNA-DNA 交聯(lián)及DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，造成P53 基因突變，影響肝細(xì)胞周期，引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及周圍肝細(xì)胞損傷。隨后纖維蛋白相關(guān)抗體沉積于內(nèi)皮下，這些聚合物和血管腔內(nèi)停滯的液體、細(xì)胞碎片，逐漸阻塞了靜脈回流，導(dǎo)致肝竇高壓，后纖維組織增生進(jìn)而導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞。該病的主要病理變化是肝小靜脈的內(nèi)膜炎性改變及其纖維化。組織學(xué)雖為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但由于可能存在血小板減少、凝血異常和廣泛的腹水等肝臟活檢禁忌證，此項(xiàng)檢查經(jīng)常被推遲，且輕癥患者病變分布可能不均勻，活檢率可能不高。本文認(rèn)為以臨床特征(體質(zhì)量增加、痛性肝腫大及黃疸)為線索，以超聲、CT、MRI 及化驗(yàn)檢查為客觀依據(jù)，綜合分析，確定診斷。

該病目前無特效治療方法，輕者經(jīng)降酶、祛黃、利尿、激素治療，預(yù)后好，重者需在前述治療的基礎(chǔ)上行TIPS、人工肝甚至肝移植，預(yù)后差。該病發(fā)病過程中可以并發(fā)骨髓抑制，既可以三系均被抑制，也可以單純一系被抑制，一旦發(fā)生，應(yīng)在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上分別對待，可應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子、升白藥物、補(bǔ)充造血原料(鐵劑、葉酸、VitB12)、輸注成分血等。隨著SOS 的緩解，骨髓抑制即可逐漸緩解，但會滯后2 ～3 周的時(shí)間。

［1］ Stegelmeier BL，Edgar JA，Colegate SM，et al. Pyrrolizidine alkaloid plants，metabolism and toxicity ［J］. J Nat Toxins，1999，8(1):95-116.

［2］ Culvenor CCJ. Alkaloids and human，disease ［M］. Smith RL，Bababunini EA，eds. Toxicology in the tropics. Lon-don:Taylor and Francis Ltd，1980:1134-1140.