王 曼， 謝淑媛， 孟戎茜

（太原工業(yè)學院化學與化工系，山西 太原 030008）

引 言

諾氟沙星的問世是喹諾酮類抗菌藥的重要進展。諾氟沙星是一種抗菌譜廣、抗菌活性強的合成抗菌藥物［1-3］，由于其作用機制不同于其他抗生素，故與其他藥物間無交叉耐藥現(xiàn)象。但是，因諾氟沙星存在生物利用度小、血藥濃度較低（諾氟沙星口服400mg，生物利用度為35%～45%）［4］、引起體內Ca2＋、Mg2＋、Fe2＋等金屬離子流失的缺點而影響其體內療效。因此，改善其藥代動力學性質、提高血藥濃度、增強其體內抗菌活性是當前該藥研究的重點。為此，我們依據(jù)喹諾酮類抗菌藥的構效關系，對諾氟沙星的幾種（類）衍生物形成的可行性作了較全面的理論分析，為下一步衍生物的合成奠定堅實的理論基礎。

1 構效關系［5］

諾氟沙星構效關系見圖1。

2 諾氟沙星衍生物合成可行性分析

2.1 5—NH2取代衍生物

圖1 諾氟沙星構效關系

據(jù)構效關系，諾氟沙星5位引入氨基，抗革蘭氏陰性菌活性增加。因此，設計合成5—氨基衍生物。合成的方法為芳環(huán)上的硝化還原引入氨基。苯環(huán)上的π電子為芳香取代反應供給電子，很多親電試劑E＋能與之反應。芳環(huán)的π體系也在反應中以中間體或過渡態(tài)的形式出現(xiàn)，有時是一種π絡合物，但它很快轉變成σ絡合物，后者以環(huán)上的某1個碳與親電試劑結合，這個碳也就是取代反應發(fā)生的位置。σ和π絡合物的形成和解體是可逆的，反應從絡合物上減退后才得到穩(wěn)定的芳香體系。究竟減退的是H還是E，要看哪一個易于被排除。σ絡合物是反應活性和定位的關鍵。

硝化反應作為不可逆親電取代反應的代表，機理已經(jīng)證明，親電試劑是硝基正離子N。從硝酸離解出N是決定性的步驟［6］，見反應式（1）。

在喹啉環(huán)上，2位受相鄰的吸電子的羧基、氮原子的影響，電子云密度大大降低，親核性也大大降低，同時也受到羧基和乙基空間效應的影響，使得N很難對喹啉環(huán)2位作親電進攻；8位受到相鄰雜環(huán)以及哌嗪環(huán)的空間效應和電效應的影響，使得N對8位親電進攻的可能性減弱；酸性條件下的硝化反應，N→N＋親電性增強，且和5位相鄰的氟原子為鄰對位定位基，5位比8位的空間位阻小、硝化活性高。因此，直接在喹啉環(huán)5位引入氨基是可行的。但5位相鄰的氟原子本身又是一個強的吸電子基團，使得5位的硝化存在一定困難。因此，設計在喹啉環(huán)環(huán)合前引入氨基為我們下一步研究的課題。

2.2 8位引入—Cl和—OCH3

據(jù)構效關系，8位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌濃度。因此，設計合成8—氯、8—甲氧基衍生物。由于親電試劑對喹啉環(huán)作親電進攻優(yōu)先進攻5位，因此需要對5位保護后再脫保護。我們以據(jù)2.1理論合成的5—氨基衍生物為前體，對8位進行取代，而后再脫除5位氨基。

2.2.1 8 位引入—Cl

用鹵化劑NCS對喹啉環(huán)作親電進攻，鹵化劑提供的Cl＋對喹啉環(huán)8位進行親電進攻。而后，脫除氨基。

2.2.2 8 位引入—OCH3

以2.1合成的5—氨基衍生物為前體，對8位進行磺?；?、堿熔，得到酚鈉。而后，再用 Me2SO4甲基化即可，見反應式（2）。最后，脫除氨基。

2.3 在N—4’位上引入脂溶性基團

諾氟沙星在體內比較穩(wěn)定，很少被代謝，影響其抗菌活性的主要因素是口服吸收度，而解決這一問題的關鍵是適當提高其脂溶性。研究表明，7位取代基對抗菌活性有很大影響，且與藥物對細菌細胞膜的滲透能力及對DNA的親和能力有關［7］。根據(jù)前藥原理，適當提高其脂溶性，以改善藥物的藥代動力學性質，在諾氟沙星7位的哌嗪環(huán)上引入脂溶性基團，并將抗菌機制不同于喹諾酮類、價格低廉的藥物或藥物中間體引入喹諾酮的哌嗪環(huán)上，有可能賦予諾氟沙星某些新的性質，期望得到抗菌譜更廣、抗菌作用更強、毒副作用更小的藥物。為此，設計出以下諾氟沙星N—4’位上引入脂溶性基團的衍生物。反應機理均為脂溶性的親電基團對哌嗪環(huán)作親電進攻，形成N—4’衍生物。

2.3.1 N—4’位上引入對氨基苯磺?；?/p>

N—4’位上引入對氨基苯磺酰基后，形成對氨基苯磺酰胺的結構，該結構為磺胺類抗菌藥的抗菌活性的藥效團，以期改善諾氟沙星的抗菌活性。同時，考察其藥代動力學性質、活性，尋找性質更優(yōu)良的新藥。見反應式（3）。

2.3.2 N—4’位上引入甲硝唑

甲硝唑為價格低廉的抗菌藥，引入到哌嗪環(huán)上，有可能改善諾氟沙星的性質。見反應式（4）。

以價格低廉的水楊酸為原料，合成衍生物。見反應式（5）。

此外，還可在諾氟沙星N—4’位引入正丁基、苯甲?；?、甲基、N，N—二甲基氨乙基等，形成系列諾氟沙星的衍生物，反應機理同上。這些衍生物均可作為備選結構，尋找性質更優(yōu)良的藥物。

3 結束語

1）諾氟沙星5位引入氨基，抗革蘭氏陰性菌活性增加。直接在喹啉環(huán)5位引入氨基是可行的。但5位相鄰的氟原子本身為強的吸電子基團，使得5位的硝化存在一定困難。因此，需要在喹啉環(huán)環(huán)合前引入氨基。

2）8 位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌濃度。引入方法：對5位保護后再脫保護。我們以據(jù)2.1理論合成的5—氨基衍生物為前體，對8位進行取代，而后再脫除5位氨基。

3）在諾氟沙星的N—4′位以烴化、?；确磻胫苄曰鶊F的可行性最大。反應機理為SN2或SN1反應，N—4′烴化、?；磻?，受到電子效應及空間效應的影響諾氟沙星中其他位置的副反應幾乎不發(fā)生，因此，體系中雜質主要為未反應完全的原材料，分離提純較簡單。實際應用價值最大。

［1］ Byrskier A.Novelties in the field of fluoroquinolone［J］.Exp Open Invest Drugs，1997，6（8）：1227-1231.

［2］ Violetta Cecchetti，Sergio Clementi，Gabriele Cruciani，et al.6-Aminoquinolones；a new class of quinolone antibacterials［J］.J Med Chem，1995，38（6）：973-982.

［3］ Chu D T W，Plattner J J，Katz L.New directions antibacterial redarch［J］.J Med Chem，1996，39（20）：3874-3878.

［4］ 郭惠元，湯云，李卓榮，等.吡酮酸類抗菌藥物的研究［J］.藥學學報，1987，22（5）：373-376.

［5］ 鄭虎.藥物化學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：284.

［6］ 裴文.高等有機化學［M］.杭州：浙江大學出版社，2006：302.

［7］ Hirosato Kondo，F(xiàn)umio Sakamoto，Kiyotaka Kawakami，et al.Studies on prodrugs 7：Synthesis and antimicrobial activity of 3-formylquinolone derivatives［J］.J Med Chem，1988，31（1）：221-227.