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血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及中藥有效成分跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)研究進(jìn)展

陳陽1，朱臻宇1，洪戰(zhàn)英1，柴逸峰2*

[1.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物分析學(xué)教研室，上海市藥物(中藥)代謝產(chǎn)物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433]

[摘要]本文介紹了血腦屏障的結(jié)構(gòu)、功能及該部位的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，以及它們?cè)谘X屏障轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的作用。通過腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞模型和在體腦微透析技術(shù)，定性定量地探討了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在中藥有效成分跨血腦屏障中的作用。

[關(guān)鍵詞]血腦屏障；ATP結(jié)合盒；溶質(zhì)載體；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；中藥

[中圖分類號(hào)]R285[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150201

基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金(81173020，81373376)

作者簡介陳陽(男)，碩士生.

[收稿日期]2014-09-11

Research progress of transporter proteins and the transport process of active components of Chinese materia medica across the blood brain barrier

CHEN Yang1，ZHU ZhenYu1，HONG ZhanYing1，CHAI YiFeng2*[1.Department of Pharmaceutical Analysis，School of Pharmacy, Second Military Medical University，Shanghai Key Laboratory for Pharmaceutical (Chinese Materia Medica) Metabolites Research，Shanghai 200433，China;2.School of Pharmacy, Second Military Medical University，Shanghai 200433，China]

ABSTRACT[]This article briefly presented the structure and function of the blood brain barrier(BBB) and the transporter proteins at this site，including ATP binding cassette transporter protein，solute carrier transporter proteins and their role in the transport process of BBB. And the article also summarized the qualitative and quantitative evaluations of drug transport across the BBB，mainly through the model of brain microvascular endothelial cells in vitro and brain microdialysis techniques in vivo and their application to the study of Chinese materia medica. The function of transporter proteins in the transport of active components of Chinese materia medica across the BBB was also discussed.

[KEY WORDS]blood brain barrier；ATP-binding cassette；solute carrier；transporter proteins；Chinese materia medica

[Pharm Care Res，2015，15(2)：81-87]

E-mail：cpu09452@126.com

*通信作者(Corresponding author)：柴逸峰，E-mail:yfchai@smmu.edu.cn

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)是重要的動(dòng)態(tài)屏障層，覆蓋了整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous systems，CNS)，主要負(fù)責(zé)保護(hù)CNS免受有潛在神經(jīng)毒性的外源性物質(zhì)的侵害，使大腦能夠正常運(yùn)轉(zhuǎn)。BBB依賴特殊的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來發(fā)揮屏障功能，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)識(shí)別和外排有害物質(zhì)并吸收有利物質(zhì)，其中包括ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette,ABC) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和溶質(zhì)載體(solute carrier，SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)體。SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體又包括有機(jī)陽離子(organic cation transporter，OCT)和有機(jī)陰離子(organic anion transporter，OAT) 轉(zhuǎn)運(yùn)子，及轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)的如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(glucose transporter，GLUT) 等[1-3]。CNS疾病如阿爾茲海默癥、缺血性腦中風(fēng)等已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。 這類疾病多為慢性病，病程長，治療難度大，但目前藥物很難有效透過BBB對(duì)這類疾病進(jìn)行治療，這在一定程度上限制了新藥的開發(fā)以及對(duì)藥物作用機(jī)制的研究。傳統(tǒng)中藥具有多組分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，近年來從藥用植物中分離得到許多成分都具有優(yōu)良的生物活性，因此中藥受到越來越多的關(guān)注。中藥單體跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)CNS疾病進(jìn)行治療的機(jī)制也有了一些研究。本文將簡要介紹BBB，對(duì)BBB部位主要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及中藥有效成分跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)研究進(jìn)行綜述。

1血腦屏障(BBB)

BBB位于體循環(huán)和CNS之間，嚴(yán)格控制物質(zhì)在血與腦之間的交換。BBB主要由腦毛細(xì)血管及周圍的周皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞高度分化，它們是BBB發(fā)揮功能的物質(zhì)基礎(chǔ)[4]，主要包括3方面：(1)物質(zhì)擴(kuò)散的障礙;(2)選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)某些物質(zhì);(3)負(fù)責(zé)CNS和外周間信息的交換[5]。內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接和黏附連接，細(xì)胞上無膜孔結(jié)構(gòu)，囊泡含量低和存在降解酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等[4，6]，構(gòu)成了腦內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能。細(xì)胞間的緊密連接限制了膜蛋白徑向擴(kuò)散，維持膜蛋白的專屬性分布，使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能正常發(fā)揮作用[4]。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性地吸收和外排物質(zhì)，在 CNS正常運(yùn)轉(zhuǎn)過程中起重要作用。

BBB對(duì)于維持CNS的平衡至關(guān)重要，一旦發(fā)生紊亂將導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生，尤其是CNS疾病。目前，對(duì)這類疾病的治療和機(jī)制研究也有了一定進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能通過減輕炎癥反應(yīng)和BBB破壞，對(duì)大鼠腦缺血/再灌注損傷起保護(hù)作用[7]。該保護(hù)作用可能與降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的表達(dá)有關(guān)。在體外氧糖剝奪條件下模擬腦缺血狀態(tài)，給予姜黃素，發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cells，BMECs)位置的血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)能增加緊密連接蛋白質(zhì)的量，從而減輕BBB的功能紊亂[8]。給予黃芩苷也能達(dá)到類似效果[9]。研究發(fā)現(xiàn)，松屬素能減輕全腦缺血/再灌注大鼠的腦微血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的改變，這表明它能緩和腦缺血/再灌注引起的BBB破壞[10]。另有報(bào)道BBB具有分泌功能，在接受物質(zhì)作用的同時(shí)它也會(huì)分泌物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和CNS。一些內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病會(huì)引起B(yǎng)BB的功能紊亂，BBB功能紊亂也會(huì)引發(fā)上述疾病[11]。

2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其在BBB轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用

很多藥物進(jìn)出腦組織都依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，往往一些針對(duì)CNS疾病的藥物就因?yàn)橥馀抛饔锰珡?qiáng)，很難達(dá)到治療濃度。因此,了解轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特性顯得尤為重要。目前，已鑒別了多種位于BBB部位的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[12]，按轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)是否耗能可分為ATP依賴型的 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族和不耗能的SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的動(dòng)力一般來源于H+、Na+等的跨膜運(yùn)動(dòng)[13]。

2.1ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白全稱為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，該類蛋白依賴ATP水解釋放的能量逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)底物跨膜。目前，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族是已發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中最大的一支，它們分布廣泛。該類蛋白可以轉(zhuǎn)運(yùn)多種底物，包括：糖、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、金屬離子等[14]。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族共由49個(gè)基因組成，根據(jù)跨膜域和氨基酸序列的同源性又分為7個(gè)亞族。這些基因在維持脂質(zhì)雙分子層的功能及轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸和甾體類物質(zhì)等方面都發(fā)揮了重要作用[15]。

2.1.1P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)1976年有研究發(fā)現(xiàn)，突變的中國倉鼠卵巢細(xì)胞具有多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)，其原因是一種相對(duì)分子質(zhì)量為170 ku的含糖基蛋白降低了藥物的滲透性，這種蛋白被稱為P-gp。20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)，在正常的分泌細(xì)胞和屏障組織，如肝、腎和小腸中也有P-gp，1989年在人BMECs上也發(fā)現(xiàn)了P-gp[16]。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),P-gp屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其底物廣泛，通常是非極性、弱兩性的物質(zhì)，分子體積變化范圍較大，且存在結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)性。目前越來越多的物質(zhì)被證明經(jīng)由P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)且與BBB有關(guān)，如長春花生物堿(如長春新堿)、紫杉醇、多柔比星及鈣、鈉離子通道阻斷劑(如維拉帕米、奎尼丁)[17-20]等。同時(shí)還有許多轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(多藥耐藥蛋白和乳腺癌耐藥蛋白等[19])與P-gp共同發(fā)揮作用。

P-gp在CNS疾病的發(fā)展中起重要作用，調(diào)節(jié)P-gp的活性，能改善CNS疾病的治療效果，目前開發(fā)的P-gp抑制劑中,代表性的有：第一代的環(huán)孢素、維拉帕米；第二代的環(huán)孢素類似物伐司樸達(dá)(valspodar，PSC833)、右旋維拉帕米，及第三代的粉防己堿等[20]。這些抑制劑與P-gp底物競(jìng)爭(zhēng)，改變這些藥物的動(dòng)力學(xué)行為從而影響藥效。但因其劑量不易控制，臨床上還很難應(yīng)用。

2.1.2多藥耐藥輔助蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)MRP主要負(fù)責(zé)從細(xì)胞中排出外源性物質(zhì)，有9種亞型[14],其中BBB部位MRP1、MRP2、MRP4、MRP5較多[21,22]。1998年，Regina等[22]在CNS部位發(fā)現(xiàn)了MRP1，并證明在體外培養(yǎng)的BMECs中有該蛋白和P-gp，并使細(xì)胞對(duì)許多具有細(xì)胞毒性的疏水藥物產(chǎn)生耐藥性。它還可以和谷胱甘肽(glutathione，GSH)形成GSH-S共軛物轉(zhuǎn)運(yùn)泵，間接轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿類抗癌藥物[23]。有報(bào)道MRP4參與了前列腺素E2 (prostaglandin E2)在BBB部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，靜脈內(nèi)給予頭孢菌素類藥物能抑制該作用[24]。

由于人免疫缺陷病毒-1 (human immunodeficiency virus-1，HIV-1)在CNS中會(huì)頑固殘留，使有效治療艾滋病面臨巨大挑戰(zhàn)。位于BMECs上的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白會(huì)外排HIV-1蛋白酶抑制劑，阻礙該類藥物進(jìn)入CNS。研究表明，HIV-1與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物沙奎那韋(saquinavir)同時(shí)作用于體外人BMECs模型時(shí)，會(huì)增加P-gp的量[25]。另外，有研究用電磁場(chǎng)對(duì)體外人BMECs與人星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)模型進(jìn)行處理，探索電磁場(chǎng)對(duì)P-gp和MRP轉(zhuǎn)運(yùn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物沙奎那韋、齊多夫定(azidovudine)的影響[26]。發(fā)現(xiàn)一定強(qiáng)度的電磁場(chǎng)能抑制P-gp和MRP1的活性，并增加沙奎那韋及齊多夫定在BMECs中的透過率。也許抑制P-gp等外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，能有效增加抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的BBB透過率，實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。

2.1.3乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)最初尋找克服MDR表型的方法時(shí)，在MCF-7/AdrVp乳腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了BCRP[27]。盡管該細(xì)胞沒有過表達(dá)P-gp或MRP1，但它們對(duì)蒽環(huán)霉素類抗癌藥物的蓄積卻較少。后經(jīng)克隆實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該細(xì)胞系中存在一種新的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP，它對(duì)多柔比星、道諾霉素、米托蒽醌等存在耐藥性，在人乳腺癌細(xì)胞的外源性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。

研究顯示慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)會(huì)影響腎、小腸等部位轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量，而這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也存在于腦細(xì)胞和BBB部位，限制藥物進(jìn)入腦組織[28,29]。當(dāng)發(fā)生CRF時(shí)，腦組織中的藥物分布可能會(huì)受到一定程度影響，甚至產(chǎn)生中樞藥物毒性。Naud等[30]考察了CRF對(duì)BBB部位轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響，并用同位素標(biāo)記的青霉素、地高辛、多柔比星和維拉帕米等進(jìn)行處理后，評(píng)估BBB的通透性，發(fā)現(xiàn)Bcrp、Mrp2、Mrp3、Mrp4和P-gp及相關(guān)信使RNA在大鼠腦組織切片中都明顯減少；體外大鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)模型，用CRF大鼠血清處理也得到類似結(jié)果。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)BBB通透性僅在青霉素作用時(shí)有變化，其他條件下變化不明顯，表明盡管CRF大鼠腦部轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量發(fā)生變化，但是BBB完整性和功能得到了保持。這為該類疾病的治療提供了一定的參考。

2.2溶質(zhì)載體(SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC基因超家族負(fù)責(zé)編碼SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[31]。該超家族有55個(gè)亞族，至少362個(gè)成員。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子和逆向運(yùn)輸?shù)鞍?，分布于?xì)胞膜和細(xì)胞器膜上。底物也很廣泛，研究較多的有GLUT、OAT和OCT等。GLUT、OAT、OCT在BBB部位主要負(fù)責(zé)將CNS外的葡萄糖和有機(jī)陰/陽離子，通過載體介導(dǎo)的方式轉(zhuǎn)入CNS。

Miyajima等[32]用脫氫表雄酮硫酸鹽(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)作為探針研究BBB部位OAT的外排作用。通過基因缺陷小鼠與正常小鼠比較，并用OAT抑制劑，如：丙磺酸、青霉素等處理，發(fā)現(xiàn)DHEAS的外排受到抑制。在Oat3基因缺失的小鼠體內(nèi)，DHEAS的外排存在延遲，表明Oat3參與了小鼠BBB外排類固醇結(jié)合物，同時(shí)可能還存在其他未知的OAT參與該過程。

Lin等[33]用BMECs模型和在體微透析技術(shù)研究BBB部位的OCT，發(fā)現(xiàn)OCT1和OCT2主要位于BMECs的腔側(cè)，OCT抑制劑會(huì)減少細(xì)胞對(duì)N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine,MPTP)的吸收，OCT1和OCT2蛋白缺失的細(xì)胞對(duì)MPTP的吸收明顯少于正常細(xì)胞，其中MPTP是一種神經(jīng)毒物，作用于多巴胺能神經(jīng)元并引起類似帕金森病的癥狀，常用于帕金森病造模。金剛烷胺是MPTP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是OCT的底物，常用于帕金森病的治療，在它的作用下細(xì)胞對(duì)MPTP及其產(chǎn)物的吸收減少，能緩解MPTP引起的多巴胺能神經(jīng)元中毒，因此OCT1和OCT2可能參與了MPTP跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)。SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族龐大，種類繁多，為CNS提供營養(yǎng)物質(zhì)，參與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，但之前的關(guān)注較少，值得進(jìn)一步研究以期開辟出CNS疾病治療的新策略。

3中藥跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)的定性定量評(píng)價(jià)模型與應(yīng)用

目前，對(duì)藥物跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)研究大體分為體外評(píng)價(jià)和在體研究[34]。體外評(píng)價(jià)多利用與BBB結(jié)構(gòu)有共同特征的細(xì)胞模型，來考察BBB的特性及藥物的作用規(guī)律，主要有BMECs模型。在體研究主要是測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織及腦脊液中的化學(xué)成分，側(cè)重定量分析，主要有微透析法。腦微透析技術(shù)結(jié)合了灌流取樣和透析技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)活體腦內(nèi)細(xì)胞外液物質(zhì)(包括內(nèi)源性和外源性物質(zhì))動(dòng)態(tài)變化的連續(xù)、在線監(jiān)測(cè)，適用于研究藥物在BBB部位的分布特征。

3.1BMECs模型BMECs是BBB發(fā)揮作用的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物作用的靶細(xì)胞也是效應(yīng)器。BMECs模型能較好地模擬體內(nèi)的BBB狀態(tài)，有利于藥物作用機(jī)制研究和新藥開發(fā)。近來，為增加BBB模型的穩(wěn)定性，研究人員建立了多細(xì)胞共培養(yǎng)的BMECs模型。

Xue等[35]將原代BMECs、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞共同培養(yǎng)，并與兩種細(xì)胞共培養(yǎng)或單細(xì)胞的模型進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)3種細(xì)胞共培養(yǎng)，P-gp和緊密連接蛋白1含量顯著增加，之后進(jìn)行缺氧復(fù)氧實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該模型的病理變化基本與體內(nèi)的BBB和腦細(xì)胞的變化一致，且鈣離子拮抗劑尼莫地平能減輕這種病理變化。因此認(rèn)為3種細(xì)胞共培養(yǎng)模型基本反映了BBB的結(jié)構(gòu)、功能和細(xì)胞間相互作用，能作為一個(gè)更合適的BBB模型用于腦疾病研究和藥物篩選。

王艷等[36]用原代的BMECs和星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)建立BBB模型研究川芎嗪對(duì)體外BBB通透性的影響。發(fā)現(xiàn)川芎嗪能引起緊密連接開放，并能直接透過體外BBB，透過量隨給藥量增加而增加。其增強(qiáng)BBB通透性可能與降低內(nèi)皮細(xì)胞上咬合蛋白(occludin)及閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)有關(guān)。郭虹等[37]用原代培養(yǎng)的大鼠BMECs建立BBB模型，探究了千葉素A對(duì)細(xì)胞缺氧損傷狀態(tài)下BBB通透性的保護(hù)作用及機(jī)制。發(fā)現(xiàn)千葉素A能增加緊密連接蛋白復(fù)合體中重要的結(jié)構(gòu)蛋白ZO-1的基因和蛋白表達(dá)，降低缺氧導(dǎo)致的BBB通透性升高，維持BBB穩(wěn)定性。為千葉素A神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2在體腦微透析技術(shù)在體腦微透析技術(shù)：腦細(xì)胞外液中的可溶性小分子能通過半透膜管的微小孔徑順濃度梯度擴(kuò)散，并和管中的灌流液發(fā)生交換，從而實(shí)現(xiàn)待測(cè)物質(zhì)取樣。灌流前須經(jīng)過立體定位技術(shù)將透析針植入腦部特定位置，取樣后對(duì)透析液中的成分進(jìn)行在線定量分析，以檢測(cè)腦內(nèi)細(xì)胞外游離藥物的含量,并檢測(cè)它們隨時(shí)間的變化。該技術(shù) “實(shí)時(shí)、在線、活體、微量、高效”，對(duì)腦組織損傷小，透析液中雜質(zhì)較少，因此適用于腦靶向藥物的研究[38]。

Wei等[39]通過給正常大鼠和失眠癥大鼠灌胃五味子提取物后，用UFLC-MS/MS方法同時(shí)測(cè)定大鼠腦微透析液和腦組織勻漿中的6種木脂素類成分。發(fā)現(xiàn)失眠大鼠對(duì)這類成分的吸收集中在下丘腦，因此推測(cè)這類物質(zhì)存在腦靶向性，且能通過BBB。下丘腦有豐富的神經(jīng)遞質(zhì)受體，部分解釋了這些物質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠功效的機(jī)制。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，失眠癥大鼠對(duì)這類物質(zhì)的吸收明顯優(yōu)于正常大鼠，而代謝則慢于正常大鼠，可以為臨床使用五味子治療失眠癥提供參考。

梔子廣泛用于神經(jīng)保護(hù)作用，其主要有效成分是梔子苷，又稱京尼平苷。Yu等[40]報(bào)道用在體微透析耦合UPLC-MS方法研究清醒大鼠皮層、海馬、紋狀體和下丘腦中冰片對(duì)京尼平苷的影響。結(jié)果冰片顯著增加了京尼平苷在海馬和下丘腦部位的透過，而皮層部位則有些降低。該研究認(rèn)為在特定腦區(qū)給予冰片，選擇性地增加BBB通透性，可能開發(fā)出新的CNS給藥方式，用于某些疾病的治療。

研究表明，中藥刺五加對(duì)帕金森病有一定治療作用，異嗪皮啶是刺五加的主要活性成分之一。劉樹民等[41]基于在體微透析技術(shù)，考察了異嗪皮啶在大鼠腦紋狀體細(xì)胞外液的藥動(dòng)學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)經(jīng)口服后能迅速透過BBB，到達(dá)作用位點(diǎn)紋狀體，且呈現(xiàn)劑量依賴性。

4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在中藥跨BBB中的作用

傳統(tǒng)中藥在“整體觀”和“辨證論治”的理論下針對(duì)不同病癥從整體出發(fā)對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)理，因此在治療復(fù)雜的CNS疾病方面可能有意想不到的功效，但是中藥成分復(fù)雜，很多作用機(jī)制尚不明確。近年來，研究人員用BMECs模型和在體微透析技術(shù)探究部分中藥單體的作用機(jī)制，初步闡明轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在中藥跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)方面起關(guān)鍵作用。

有研究對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行了比較。Helms等[42]用體外牛腦內(nèi)皮細(xì)胞與大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，測(cè)定了同位素標(biāo)記的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物地高辛、雌酮-3-硫酸酯和依托泊苷跨BBB的定向轉(zhuǎn)運(yùn)，結(jié)果表明該模型能較好地模擬BBB的功能，并分別針對(duì)P-gp、MRP和BCRP加入抑制劑進(jìn)行處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地高辛主要通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)，雌酮-3-硫酸酯通過MRP和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)，依托泊苷通過P-gp和MRP轉(zhuǎn)運(yùn)，證明該模型適用于小分子跨BBB的體外研究。

Wang等[17]分別通過用Mrp1、Mdr1a和Mdr1b單基因缺失的小鼠及3種基因同時(shí)缺失的TKO小鼠與野生型小鼠進(jìn)行對(duì)比，研究BBB外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)長春新堿在腦和腦腫瘤部位分布的影響。發(fā)現(xiàn)較低和較高濃度的長春新堿在TKO小鼠正常腦組織中的分布系數(shù)均高于野生型小鼠，而P-gp基因缺失的小鼠與正常組小鼠相比則無明顯變化，這可能與Mrp1的補(bǔ)償作用有關(guān)。與長春新堿不同的是P-gp缺陷的小鼠對(duì)紫杉醇的吸收遠(yuǎn)高于正常小鼠[18]。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，P-gp和Mrp1參與了長春新堿代謝，表明長春新堿在CNS的分布可能與P-gp和Mrp1有關(guān)。長春新堿在腦腫瘤中含量明顯高于正常小鼠，顯示腫瘤對(duì)BBB的破壞可能影響了BBB對(duì)長春新堿的滲透性[17]。

冰片為芳香開竅類藥物，其開放BBB及促進(jìn)某些藥物通過BBB的作用已得到證實(shí)，但其作用機(jī)制比較復(fù)雜[43-45]。有研究認(rèn)為，冰片通過抑制MDR 信使RNA的表達(dá)，下調(diào)P-gp的水平，從而促進(jìn)藥物跨BBB。Yu等[46]通過藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)探索了冰片開放BBB的機(jī)制，并探索該過程與P-gp、Mrp和Bcrp的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)冰片提高了海馬和下丘腦區(qū)域BBB的通透性，可能與對(duì)腦組織超微結(jié)構(gòu)及Mdr1a、Mdr1b、Mrp1等基因的調(diào)節(jié)有關(guān)。因此，針對(duì)海馬和下丘腦給藥時(shí)可以配合使用冰片，使其發(fā)揮協(xié)同作用，從而提升藥物作用的有效性。

5小結(jié)與展望

BBB依靠內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等主要成分的協(xié)同作用，在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與下為CNS提供最佳的生理環(huán)境，保證神經(jīng)元正常地發(fā)揮作用。由于BBB的存在，很難有效地對(duì)CNS疾病進(jìn)行治療。隨著發(fā)病機(jī)制的逐漸清晰，針對(duì)CNS疾病進(jìn)行靶向治療越來越得到重視。靶標(biāo)之一為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。其中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，目前已經(jīng)開發(fā)一些相應(yīng)的抑制劑，可以提高某些藥物的BBB通透性，但由于該類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在生物機(jī)體內(nèi)分布廣泛且具體作用尚不明確，在使用這類抑制劑時(shí)可能存在較強(qiáng)副作用，因此臨床上還較少使用。而BBB部位的SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要負(fù)責(zé)吸收營養(yǎng)成分進(jìn)入CNS，為腦組織提供能量等，也可以設(shè)計(jì)藥物增加SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力，從而促進(jìn)藥物進(jìn)入CNS。

近年來，多細(xì)胞共同培養(yǎng)，進(jìn)行多靶標(biāo)研究在闡明復(fù)雜疾病機(jī)制研究方面體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但由于BBB本身結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)較復(fù)雜，目前所建立的多細(xì)胞共培養(yǎng)模型缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞種類的增加也提高了培養(yǎng)的難度，該技術(shù)還值得進(jìn)一步研究，在未來可能會(huì)成為復(fù)雜疾病機(jī)制的探索方向。微透析技術(shù)可以動(dòng)態(tài)分析動(dòng)物給藥后藥物濃度與藥理效應(yīng)間的關(guān)聯(lián)，具有在線、高效、多種給藥方式等特點(diǎn)。但是還存在透析液量少、相對(duì)回收率低等問題亟待解決。

中藥有效成分跨BBB的研究目前已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有些中藥跨BBB是通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的，例如芳香開竅藥冰片，可以在選擇性增加BBB通透性的同時(shí)降低藥物的副作用，使用更少的治療藥物就能達(dá)到藥效濃度。未來在明確中藥作用機(jī)制的前提下，通過研究藥物配伍來使芳香開竅的中藥改善對(duì)CNS疾病的治療。也可以針對(duì)作用于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物，設(shè)計(jì)合適的給藥路徑，提高CNS疾病治療藥物的療效。但目前，研究轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在中藥跨BBB中作用相關(guān)的成果主要發(fā)表在中文雜志上，影響力較小，期望將來這方面的工作能得到更多關(guān)注。

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[修回日期]2014-12-28

[本文編輯]吳銘權(quán)

“第六屆全國藥學(xué)服務(wù)與研究學(xué)術(shù)論壇”紀(jì)要

4月的漳州氣候宜人，鳥語花香，處處彌漫著春的氣息。由《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志社主辦，解放軍第一七五醫(yī)院承辦的“第六屆全國藥學(xué)服務(wù)與研究學(xué)術(shù)論壇”于2015年4月10日至14日在福建省漳州市漳州賓館隆重召開。來自國內(nèi)軍地各醫(yī)院、高校、科研院所、制藥企業(yè)、藥品監(jiān)督管理及相關(guān)領(lǐng)域逾200名醫(yī)藥工作者及師生參加了本次學(xué)術(shù)論壇。

本次論壇分五個(gè)部分，第一部分是開幕式及海峽聯(lián)通站成立揭牌儀式。首先，解放軍第一七五醫(yī)院林村河院長、福建省漳州市食品藥品監(jiān)督管理局林紹穩(wěn)副局長分別代表承辦方、漳州市藥學(xué)會(huì)，對(duì)論壇的隆重召開表示祝賀，對(duì)各位專家、代表的到來表示歡迎。爾后，雜志社胡晉紅主編介紹了《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志的概況，宣布成立《藥學(xué)服務(wù)與研究》海峽聯(lián)通站，任命解放軍第一七五醫(yī)院藥學(xué)科主任藥師杜青云教授為聯(lián)通站站長，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科宋洪濤主任、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥學(xué)部歐陽華主任和解放軍第一七五醫(yī)院藥學(xué)科陳錦珊主任為聯(lián)通站副站長，并舉行聯(lián)通站揭牌和聘書頒發(fā)儀式。同時(shí)，胡晉紅教授對(duì)解放軍第一七五醫(yī)院以及杜青云老主任、陳錦珊主任帶領(lǐng)的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)，為本次論壇成功舉辦所作的努力和貢獻(xiàn)給予了高度的評(píng)價(jià)。

第二部分是大會(huì)報(bào)告，分4個(gè)半場(chǎng)共20個(gè)報(bào)告，來自國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的19名專家，分別圍繞國家政策法規(guī)、新藥創(chuàng)制、學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)、醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐等方面，進(jìn)行了多視角、深層次的探討和交流。中國科學(xué)院陳凱先院士、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)馬強(qiáng)副會(huì)長、上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科技教育處張勘處長圍繞國內(nèi)外新藥創(chuàng)制的現(xiàn)狀、趨勢(shì)、策略和方法，我國醫(yī)療衛(wèi)生和藥品管理制度，我國衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和人才培養(yǎng)等，從宏觀角度對(duì)相關(guān)政策法規(guī)進(jìn)行了闡述。

陳凱先院士在報(bào)告中介紹了國內(nèi)外新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀和趨勢(shì)。隨著世界疾病譜的變化，目前新藥研發(fā)重心主要集中在腫瘤、慢性病、老年疾病的治療領(lǐng)域，雖然化學(xué)藥仍然是市場(chǎng)主導(dǎo)，但是近年來生物技術(shù)藥物市場(chǎng)份額不斷擴(kuò)大，已占到了全球醫(yī)藥市場(chǎng)的22%。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨著藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加、投入產(chǎn)出比持續(xù)降低、品牌產(chǎn)業(yè)模式下滑等問題。在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)下，美國FDA加快了新藥審批程序，企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)的合作加強(qiáng)，新藥研發(fā)向治療新機(jī)制轉(zhuǎn)變，個(gè)性化醫(yī)學(xué)技術(shù)市場(chǎng)快速增長。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和政府部門對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重視，新藥研發(fā)迎來了“最好的時(shí)代”。我國創(chuàng)新藥物研究發(fā)展迅速，創(chuàng)新能力不斷提高，創(chuàng)新體系建設(shè)成績顯著，創(chuàng)新藥物研究取得了一批優(yōu)異成果，但還存在藥物研發(fā)投入少，科技創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化能力薄弱，藥物研發(fā)仍以跟蹤仿制為主，原始創(chuàng)新能力不足，產(chǎn)業(yè)集中度低，缺乏具有國際影響力的企業(yè)等問題。針對(duì)我國新藥研發(fā)的現(xiàn)狀，應(yīng)制定全面推進(jìn)的創(chuàng)新策略，基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)和臨床需求進(jìn)行新藥研究，同時(shí)重視個(gè)體化治療、生物標(biāo)志物與新藥研究，重視以天然產(chǎn)物和中藥為基礎(chǔ)的新藥研究，瞄準(zhǔn)國際前沿，加強(qiáng)原始創(chuàng)新，突出需求導(dǎo)向，解決重大問題，努力實(shí)現(xiàn)“十二五”藥物創(chuàng)新發(fā)展目標(biāo)。

馬強(qiáng)副會(huì)長的報(bào)告圍繞目前大家關(guān)心的熱點(diǎn)問題“我國醫(yī)療衛(wèi)生和藥品管理制度改革”展開。馬副會(huì)長首先介紹了

醫(yī)療衛(wèi)生改革的基本內(nèi)涵，包括公共衛(wèi)生體系建設(shè)、醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)體系建設(shè)、對(duì)醫(yī)療單位和醫(yī)生的管理機(jī)制建設(shè)、臨床醫(yī)療技術(shù)水平提升和醫(yī)療衛(wèi)生人才隊(duì)伍建設(shè)等。爾后講述了1949年至今我國醫(yī)療衛(wèi)生改革的歷史進(jìn)程。20世紀(jì)80年代改革開放后，由于國家衛(wèi)生投入嚴(yán)重不足，醫(yī)療衛(wèi)生走市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)道路，“看病難、看病貴”問題日益凸顯，醫(yī)患矛盾日趨緊張，針對(duì)上述問題，2007年國家出臺(tái)了醫(yī)療衛(wèi)生改革方案。十八大以來，醫(yī)改方案不斷完善深化。2015年醫(yī)改總體要求提出，要“加快健全基本醫(yī)療衛(wèi)生制度”，“破除以藥補(bǔ)醫(yī)，降低虛高藥價(jià)”。藥品管理改革涉及的重點(diǎn)有政府基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄的范圍、各級(jí)公立醫(yī)院基本藥品目錄的范圍、公立醫(yī)院臨床藥品遴選與采購方式和程序等。由于藥品管理政策涉及多方利益，如藥品研發(fā)方、供應(yīng)方、使用方、費(fèi)用支付方等，如何兼顧各方利益及遵守藥品管理制度中的基本倫理道德，是藥品管理改革的難點(diǎn)。馬副會(huì)長同時(shí)分析了藥品管理改革的重點(diǎn)與利弊，指出當(dāng)前的改革是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，如果能把握規(guī)律，抓住機(jī)遇，堅(jiān)守職責(zé)，一定會(huì)取得階段性的成果。

張勘處長的報(bào)告題為“推進(jìn)學(xué)科與人才建設(shè)——轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念與醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新”。張?zhí)庨L闡述了醫(yī)療行業(yè)的特質(zhì)及醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的重要性，分析了創(chuàng)新在國家發(fā)展、衛(wèi)生事業(yè)進(jìn)步以及醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中的重要地位，提出應(yīng)加強(qiáng)臨床研究體系建設(shè)，注重醫(yī)學(xué)人才的培養(yǎng)和能力提高，并指出醫(yī)學(xué)科學(xué)研究者應(yīng)重視科研綜合報(bào)告及驗(yàn)收鑒定總結(jié)報(bào)告的撰寫，報(bào)告應(yīng)包括研究目的和意義，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，主要研究內(nèi)容及方法，研究工作的結(jié)果和創(chuàng)新點(diǎn)，推廣應(yīng)用的范圍、條件和前景，存在的問題和改進(jìn)意見等內(nèi)容。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所樊賽軍副所長介紹了腫瘤放射治療增敏藥物的研究進(jìn)展。放療增敏藥物是一種可以提高腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織對(duì)放療敏感性的藥物，由該所自主研發(fā)合成的新型青蒿素衍生物青增素1號(hào)，可明顯增加體外腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)質(zhì)腫瘤對(duì)放療的敏感性，具有進(jìn)

一步研究開發(fā)的價(jià)值。胡晉紅教授對(duì)上海市碩士專業(yè)學(xué)位論文標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，并建議對(duì)藥學(xué)碩士專業(yè)學(xué)位研究生學(xué)位論文建立切實(shí)可行的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任黃仲義教授、上海市兒童醫(yī)院藥學(xué)部孫華君副主任、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科楊銘副主任藥師、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院藥劑科潘雁副主任藥師圍繞目前醫(yī)院藥學(xué)部門工作重點(diǎn)之一——處方分析和點(diǎn)評(píng)，從不同角度對(duì)相關(guān)工作進(jìn)行了介紹。黃仲義教授的報(bào)告圍繞我國臨床藥學(xué)發(fā)展情況和國內(nèi)外處方點(diǎn)評(píng)模式展開；孫華君副主任講述了大數(shù)據(jù)背景下如何進(jìn)行處方的分析及點(diǎn)評(píng)；楊銘副主任藥師介紹了如何采用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)復(fù)雜中醫(yī)藥處方用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)的挖掘；潘雁副主任藥師從自己的工作出發(fā)，舉例說明了專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)的操作步驟、干預(yù)措施及重點(diǎn)和難點(diǎn)。資深臨床藥師翟曉波、雍小蘭、齊曉漣、徐航、方潔老師通過典型病例治療過程的介紹，分享了自己多年來從事臨床藥學(xué)工作積累的經(jīng)驗(yàn)。第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科陳少萍副主任醫(yī)師從臨床醫(yī)師的角度，講述了我國高血壓人群的特點(diǎn)及抗高血壓藥物聯(lián)合治療方案的優(yōu)化。青島市市立醫(yī)院臨床藥學(xué)科孫福生主任對(duì)其建立的臨床藥師網(wǎng)進(jìn)行了全面的介紹。上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科徐峰主任講述了病人心理因素對(duì)于藥物療效的影響，指出在臨床研究和醫(yī)務(wù)人員日常工作中，應(yīng)充分重視病人的心理因素，做好用藥教育，給予一定的情感支持，幫助病人消除心理障礙， 建立戰(zhàn)勝疾病的信心。 南京軍

區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科宋洪濤主任、解放軍第一七五醫(yī)院藥學(xué)科陳錦珊主任從醫(yī)院藥學(xué)部門管理者的角度分別介紹了數(shù)字化藥房及醫(yī)院物流自動(dòng)化系統(tǒng)的構(gòu)建，以及醫(yī)院臨床藥學(xué)工作及團(tuán)隊(duì)建設(shè)的探索與實(shí)踐。大會(huì)報(bào)告的內(nèi)容十分豐富，針對(duì)性和指導(dǎo)性強(qiáng)，會(huì)場(chǎng)討論互動(dòng)熱烈，深受與會(huì)代表的好評(píng)，不愧是一場(chǎng)名副其實(shí)的藥學(xué)學(xué)術(shù)盛宴。

第三部分是為評(píng)選出的優(yōu)秀會(huì)議征文頒獎(jiǎng)和大會(huì)總結(jié)。論壇召開前期共征集到論文投稿122篇，經(jīng)專家遴選評(píng)審，最終評(píng)出優(yōu)秀論文25篇。其中，一等獎(jiǎng)1篇，二等獎(jiǎng)3篇，三等獎(jiǎng)5篇，優(yōu)秀獎(jiǎng)16篇。胡晉紅主編在論壇上宣布了優(yōu)秀論文獲獎(jiǎng)?wù)呙麊?，并組織了頒獎(jiǎng)儀式。榮獲一、二、三等獎(jiǎng)的優(yōu)秀論文將擇期在本刊發(fā)表。

第四部分是召開衛(wèi)星會(huì)議，由福建廣生堂藥業(yè)、正大天晴、康爾福盛(上海)等3家企業(yè)分別就抗乙肝病毒新藥研發(fā)、企業(yè)未來產(chǎn)品發(fā)展及醫(yī)院藥房自動(dòng)化建設(shè)等專題進(jìn)行了互動(dòng)交流。擁有50多年從事醫(yī)院藥學(xué)和臨床工作經(jīng)驗(yàn)的黃仲義教授，還利用休息時(shí)間與解放軍第一七五醫(yī)院的臨床藥師們展開座談，以互動(dòng)交流的形式為青年藥師答疑解惑，并分享了自己豐富的臨床藥學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)。

第五部分是組織參觀醫(yī)院，與會(huì)專家、代表到解放軍第一七五醫(yī)院(全國三級(jí)甲等醫(yī)院)參觀學(xué)習(xí)。該院近年來在藥師隊(duì)伍建設(shè)、臨床藥師制推行、臨床藥學(xué)實(shí)踐、教學(xué)科研工作等方面取得了長足的進(jìn)步，其中一些經(jīng)驗(yàn)做法得到了專家、代表的好評(píng)，值得進(jìn)一步推廣學(xué)習(xí)和借鑒。

本次論壇籌劃精心，組織嚴(yán)密，內(nèi)容豐富，互動(dòng)熱烈，氣氛溫馨，保障有力，得到了與會(huì)專家、代表的高度評(píng)價(jià)，并達(dá)到了與時(shí)俱進(jìn)、拓展視野、交流經(jīng)驗(yàn)、切磋技藝、提高技能的預(yù)期目的，取得了圓滿成功。

自2004年以來，全國藥學(xué)服務(wù)與研究學(xué)術(shù)論壇已成功舉辦了六屆。六屆學(xué)術(shù)論壇的召開，見證了我國醫(yī)院藥學(xué)事業(yè)的蓬勃發(fā)展，以及一大批臨床藥師骨干的快速成長，為我國臨床藥師的培養(yǎng)和醫(yī)院藥學(xué)工作的深入開展起到了積極的推動(dòng)作用。

(本刊編輯陽凌燕報(bào)道)