·論著·

靜脈滴注聯(lián)合不同口服藥物治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及安全性

王超群，鄒俊杰，湯瑋，盧曉曉，劉子毓，劉志民*(第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003)

[摘要]目的：探討糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)在靜脈給藥治療聯(lián)合不同口服藥物的療效維持時間及安全性。方法：將180例DPN病人予靜脈滴注甲鈷胺、前列地爾、α-硫辛酸治療15 d后，按性別分層隨機分為5個口服藥物組(A～E)和1個對照組(F)，每組30例?？诜幬锝M分別給予甲鈷胺(A)、通心絡(luò)膠囊(B)、西洛他唑(C)、貝前列素鈉(D)、舒洛地特(E)3個月。分別在靜脈滴注治療前、靜脈滴注治療后15 d，口服藥物后30、60、90 d對各組行癥狀評分[(total symptom scores(TSS)和number,severity,change(NSC)]；靜脈滴注治療前、靜脈滴注治療后15 d、口服藥物后90 d記錄各組運動、感覺神經(jīng)傳導速度，并觀察有無不良反應(yīng)。結(jié)果：在口服藥物治療60 d后，與對照組相比，貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評分改善有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；口服藥物治療90 d后，與對照組相比，通心絡(luò)、貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評分改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)?？诜幬?0 d后，所有口服藥物組與對照組相比，NSC評分、正中神經(jīng)運動和感覺傳導速度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論：治療DPN，靜脈給藥聯(lián)合口服藥物，特別是通心絡(luò)膠囊、貝前列素鈉、舒洛地特對靜脈給藥后的療效維持效果顯著，且安全性良好。

[關(guān)鍵詞]糖尿病周圍神經(jīng)病變；口服藥物；通心絡(luò)膠囊；貝前列素鈉；舒洛地特

[中圖分類號]R587.2[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150210

基金項目國家自然科學基金(81170718)，上海市自然科學基金(13ZR1414700)

作者簡介王超群(男)，碩士生.

[收稿日期]2015-01-06

Efficacy and safety of intravenous drip combined with different oral drugs in treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy

WANG ChaoQun,ZOU JunJie,TANG Wei,LU XiaoXiao,LIU ZiYu,LIU ZhiMin*(Department of Endocrinology，Changzheng Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200003,China)

ABSTRACT[]Objective：To observe the duration of efficacy and safety of intravenous infusion combined with different oral drugs in treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN).Methods：One hundred and eighty DPN patients were selected and given mecobalamine,alprostadil,α-lipoic acid by intravenous drip (ID)for 15 days.Then，according to sex bench,the patients were randomly divided into 5 oral medication groups (A-E) and one control group (F),each consisting of 30 patients.The oral medication groups were respectively given mecobalamin(A)，Tongxinluo capsules(B)，cilostazol(C)，beraprost sodium(D) and sulodexide(E) for 3 months.Total symptom scores (TSS) and number,severity and change(NSC) in each group were observed before the ID，15 days post ID，as well as 30，60 and 90 days after oral medication.Motor and sensory nerve conduction velocities of various groups were recorded and seen if there were adverse reactions，before ID，15 days after ID，as well as 90 days after oral medication.Results：Sixty days after oral medication，TSS scores of groups D and E were lowered，as compared with those of the control group，with statistical significance (P<0.05).Ninety days after oral medication，TSS scores of groups B，D and E were also lower，as compared with those of the control group，and statistical significance could be noted when comparisons were made between the experimental groups and the control group (P<0.01).And 90 days after oral medication，NSC scores，the scores of the median nerve motor and sensory conduction velocities were increased in all the experimental groups，as compared with those of the control group (P<0.05).Conclusion： In the treatment of DPN patients，ID coupled with oral drugs，Tongxinluo capsules, beraprost sodium and sulodexide in particular，could significantly prolong treatment efficacy as a result of ID，and in the meantime，little adverse reactions could be noticed during the course of treatment.

[KEY WORDS]diabetic peripheral neuropathy；oral medication；Tongxinluo capsules；beraprost sodium；sulodexide

[Pharm Care Res，2015，15(2)：119-122]

E-mail：wangcqvip@163.com

*通信作者(Corresponding author)：劉志民，E-mail：zmliu_cz@hotmail.com

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)屬于微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病與循環(huán)障礙、代謝紊亂及氧化應(yīng)激等有關(guān)，其病理改變?yōu)槊撍枨始拜S突改變，臨床上治療較為棘手。為此，作者探索各種藥物的綜合治療，如神經(jīng)修復(fù)劑甲鈷胺(商品名 彌可保)、改善微循環(huán)藥前列地爾(商品名 凱時)、抗氧化劑α-硫辛酸，觀察療效及不良反應(yīng)。已知靜注治療停藥后往往周圍神經(jīng)病變又會復(fù)發(fā)，故再加不同口服藥物，觀察療效維持時間及不良反應(yīng)，為臨床推廣應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2009年12月至2013年7月在第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的DPN病人180例，男性102例，女性78例。年齡為40～72歲[平均(54.3±4.7)歲]。

1.2納入標準(1)診斷糖尿病明確，血糖控制穩(wěn)定，空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后血糖控制在10.0 mmol/L以下；(2)符合2007年中國2型糖尿病防治指南中對DPN診斷標準，且目前有DPN癥狀，如下肢麻木、刺痛感、感覺異常等；(3)停用其他治療DPN藥兩周以上；(4)肝、腎功能，血、尿常規(guī)均無明顯異常。

1.3治療方法所有病人均控制飲食、參加運動鍛煉。根據(jù)血糖情況選擇口服藥物或胰島素降糖治療。均予靜脈滴注(簡稱靜滴)甲鈷胺1.5 mg[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司]、前列地爾10 μg(北京泰德制藥股份有限公司)、α-硫辛酸 0.6 g(商品名 奧力寶，德國史達德大藥廠)，1次/d×15 d。再根據(jù)性別采用分層隨機分組法分為A～F 6組，每組30人(男性17例，女性13例)。每組予以不同口服藥物各3個月：A組予甲鈷胺500 μg，3次/d；B組予通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司) 2粒膠囊，3次/d；C組予西洛他唑(浙江大冢制藥有限公司) 50 mg，2次/d；D組予貝前列素鈉[20 μg/片，安斯泰來制藥(中國)有限公司] 20 μg,2次/d；E組予舒洛地特(意大利阿爾法韋士曼公司)25 mg，2次/d[藥品說明書中標注單位為LSU(酯酶單位)，10 LSU=1 mg]。F組為糖尿病對照組，不予口服藥物治療DPN。

1.4觀察指標周圍神經(jīng)病變癥狀采用“神經(jīng)病變主覺癥狀問卷”(total symptoms scores，TSS)和包括癥狀的數(shù)目(number)、嚴重度(severity)和變化(change)(NSC)評分進行評估[1]。靜滴治療前、靜滴治療后15 d，口服藥物后30、60、90 d對各組行TSS評分、NSC評分。在靜滴給藥前、給藥后15 d、口服給藥后3個月，檢測并記錄各組運動和感覺傳導速度。在開始試驗前和試驗結(jié)束后，檢測肝、腎功能，血、尿常規(guī)，糖化血紅蛋白等指標。治療過程中觀察和記錄不良事件的發(fā)生。

1.4.1TSS評分TSS評分包括刀割樣痛、燒灼感、針刺樣痛、麻木4個癥狀的評估，每個癥狀都進行一次TSS評分，最后對4個癥狀評分進行求和(具體標準見表1)。TSS=∑癥狀評分，范圍在0～14.64。

表1　TSS評分參考標準

1.4.2NSC評分NSC評分是基于38個問題的回答(Q1～19：肌無力；Q20～29：感覺；Q30～38：自主神經(jīng)癥狀)來計分。癥狀數(shù)目=38個問題中的陽性癥狀數(shù)；總嚴重度=癥狀數(shù)目×癥狀嚴重程度(1=輕度，2=中度，3=重度)。變化評分是病人治療后與治療前相比癥狀的變化[惡化(-1=輕度，-2=中度，-3=重度)，未變化(0)，好轉(zhuǎn)(1=輕度，2=中度，3=重度)]。NSC評分結(jié)果用每組嚴重度變化值和癥狀變化值表示，其中嚴重度變化值是指用藥后嚴重度均值與用藥前嚴重度均值的差，此分數(shù)為負值表示嚴重度減輕；癥狀變化值為每個病人變化分數(shù)之和，此數(shù)值為正數(shù)表示病情好轉(zhuǎn)。

1.4.3神經(jīng)電生理檢查以Neuropaek2型神經(jīng)電位誘發(fā)儀進行電生理檢查,包括：腓神經(jīng)、正中神經(jīng)運動傳導速度,正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺傳導速度。最終取正中神經(jīng)運動和感覺傳導速度為代表做數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

2結(jié)果

2.1靜滴治療前后TSS評分，NSC評分，正中神經(jīng)運動、感覺傳導速度的比較靜滴給藥前，各組TSS評分，NSC評分(包括癥狀數(shù)、嚴重度)，正中神經(jīng)運動、感覺傳導速度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；靜滴甲鈷胺+前列地爾+α-硫辛酸后，各組TSS評分較治療前降低，NSC評分嚴重度較前降低，正中神經(jīng)運動、感覺傳導速度均高于治療前(P<0.01)。

2.2與對照組比較與對照組相比，口服藥物治療60 d后，貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評分改善有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？诜幬镏委?0 d后，通心絡(luò)、貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評分改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2?？诜幬?0 d后，所有口服藥物組與對照組相比，NSC評分、正中神經(jīng)運動和感覺傳導速度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3糖化血紅蛋白，肝、腎功能及不良反應(yīng)各組在用藥前后糖化血紅蛋白(HbA1C)<7.0%，且前后無統(tǒng)計學差異(P>0.1)，基本排除血糖控制欠佳對療效的影響。治療前后肝、腎功能及血、尿常規(guī)均無明顯異常，治療過程中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的明顯不良反應(yīng)和嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

表2　各組TSS評分比較

*P<0.05，**P<0.01,與對照組比較

表3　各組NSC評分比較

*P<0.05，與對照組比較

表4各組正中神經(jīng)運動和感覺傳導速度比較

Table 4Comparisons of motor and sensory conduction velocities of median nerve in each group

組 別運動傳導速度靜滴給藥前靜滴給藥后15d口服藥物后90d感覺傳導速度靜滴給藥前靜滴給藥后15d口服藥物后90d對照組40±545±640±5 40±546±542±6 甲鈷胺組40±745±550±6*40±545±648±5*通心絡(luò)膠囊組41±744±551±6*43±546±650±5*西洛他唑組40±645±649±5*39±546±650±6*貝前列素鈉組39±746±553±6*40±647±553±7*舒洛地特組41±545±553±6*39±645±653±6*

*P<0.05，與對照組比較

3討論

針對神經(jīng)營養(yǎng)障礙學說、氧化應(yīng)激學說的神經(jīng)修復(fù)劑甲鈷胺和抗氧化劑α-硫辛酸的療效已形成共識，被廣泛應(yīng)用于臨床。既往臨床研究表明，聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺、前列地爾、α-硫辛酸靜脈給藥治療DPN能明顯改善病人癥狀，增加病變神經(jīng)組織的傳導速度，療效優(yōu)于其他傳統(tǒng)方案且安全性良好[5]。但靜滴治療停藥后，DPN往往又有復(fù)發(fā)趨勢。本次試驗的無口服藥物對照組靜滴停藥后3個月TSS評分回升及神經(jīng)傳導速度下降也印證了這一事實。

目前口服藥物治療聯(lián)合靜滴給藥的應(yīng)用療效與安全性缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。本試驗將口服藥分為5組，從緩解癥狀(TSS評分)看，甲鈷胺、通心絡(luò)膠囊、西洛他唑、貝前列素鈉及舒洛地特均有改善作用，通心絡(luò)膠囊、貝前列素鈉、舒洛地特作用更明顯。從NSC評分結(jié)果及神經(jīng)肌電圖恢復(fù)數(shù)值表明5種藥品作用相似，均有明顯改善作用，雖然貝前列素鈉及舒洛地特作用更強，但與其他給藥組間無統(tǒng)計學差異。

神經(jīng)修復(fù)劑甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，對神經(jīng)元髓鞘和軸突起營養(yǎng)作用。通心絡(luò)膠囊、西洛他唑、貝前列素鈉、舒洛地特均有不同機制的擴血管作用。通心絡(luò)膠囊是以益氣活血、通絡(luò)止痛為治療原則研制的，以人參、水蛭、全蝎、赤芍等組成的中藥復(fù)方制劑，國內(nèi)研究認為它既能更有效地保護血管內(nèi)皮功能，解除血管痙攣[6]，又能消除氧自由基，改善氧化應(yīng)激[7]。西洛他唑是一個磷酸二酯酶-3A(PDE-3A)的抑制劑，它通過選擇性可逆抑制PDE-3A,提高細胞內(nèi)cAMP，從而發(fā)揮擴血管、抗血小板及抗血栓形成的作用[8]。貝前列素鈉是活化型PGI2類似物，能促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達[9]。而eNOS合成減少導致血管舒張功能減弱是內(nèi)皮功能障礙的主要原因之一[10]，因此貝前列素鈉能通過對eNOS的作用，改善血管舒張功能[11]。舒洛地特是氨基葡聚糖(包括低分子肝素)和硫酸皮膚素的混合物，它們均具有抗血栓及促纖溶作用，主要應(yīng)用于心腦血管、外周血管等有血栓形成的疾病[12]。本研究中通心絡(luò)膠囊、西洛他唑、貝前列素鈉、舒洛地特(特別是后兩者)能明顯降低TSS評分，神經(jīng)傳導速度明顯加快，這可能與它們通過各自機制，改善局部血供和微循環(huán)障礙，保護血管內(nèi)皮功能，從而減少神經(jīng)損傷和退變有關(guān)。研究中肝、腎功能及血、尿常規(guī)未出現(xiàn)明顯異常，未見明顯與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，靜滴硫辛酸、前列地爾及甲鈷胺后，繼續(xù)口服擴血管藥物，特別是通心絡(luò)膠囊、貝前列素鈉、舒洛地特對療效維持效果顯著，且安全性好。目前舒洛地特對DPN的作用研究尚不多，本臨床研究提示舒洛地特可能成為治療DPN的新藥。擴血管藥對DPN的作用也進一步說明循環(huán)障礙學說的可能性。

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(5) 通過地下二層結(jié)構(gòu)板上的預(yù)留孔，繼續(xù)向下開挖車站基坑土方至地下三層結(jié)構(gòu)板處，施作地下三層底板和側(cè)墻。

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[修回日期]2015-02-25

[本文編輯]吳銘權(quán)