·論著·

手術(shù)病人丙泊酚的血藥濃度測定及靶控輸注系統(tǒng)評價

邢雷1,2,張延柳1,宮玉蕾3,周杰1,李恩有3,曲福軍1*

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部,哈爾濱 150086;2.哈爾濱市第四醫(yī)院藥劑科,哈爾濱 150026;3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科,哈爾濱 150001)

[摘要]目的：測定全身麻醉手術(shù)病人血漿中丙泊酚濃度,分析實(shí)測的病人血漿中丙泊酚濃度與靶控輸注(target controlled infusion,TCI)系統(tǒng)預(yù)測的丙泊酚濃度的相關(guān)性,對TCI系統(tǒng)進(jìn)行評價。方法：選擇20例美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)評級為ASA1～ASA2級的全身麻醉手術(shù)病人,TCI系統(tǒng)丙泊酚的誘導(dǎo)濃度為6 μg/ml;麻醉維持濃度分別為2.8、3.2、3.5、3.8 μg/ml。HPLC法測定給藥后不同時間病人血漿中的丙泊酚濃度。結(jié)果：麻醉誘導(dǎo)和維持階段病人血漿中丙泊酚實(shí)測濃度高于靶控輸注濃度,停止輸注后實(shí)測濃度低于靶控輸注濃度。TCI系統(tǒng)的偏離度(MDPE)和精密度(MDAPE)分別為6.0%和6.2%。病人腦電雙頻指數(shù)、反應(yīng)熵和狀態(tài)熵受麻醉影響明顯。結(jié)論：TCI系統(tǒng)在麻醉指標(biāo)監(jiān)測下,可為臨床用藥提供參考。

[關(guān)鍵詞]丙泊酚;血藥濃度；靶控輸注系統(tǒng);色譜法，高效液相

[中圖分類號]R969,R971.2[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150214

基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金(30972839)

作者簡介邢雷(男)，碩士，副主任藥師.

[收稿日期]2014-04-03

Determination of the plasma propofol concentrations in surgical patients and evaluation of the target-controlled infusion system

XING Lei1,2,ZHANG YanLiu1,GONG YuLei3,ZHOU Jie1,LI EnYou3,QU FuJun1*(1.Department of Pharmacy,Second Hospital Affiliated to Harbin Medical University,Harbin 150086，China；2.Department of Pharmacy，F(xiàn)ourth Hospital of Harbin City，Harbin 150026，China；3.Department of Anesthesiology,First Hospital Affiliated to Harbin Medical University,Harbin 150001，China)

ABSTRACT[]Objective：To determine the plasma concentration of propofol in surgical patients under general anesthesia，and also to analyze the relationship between actually measured concentrations and predicted concentrations of the target-controlled infusion (TCI)，so as to evaluate the effectiveness of the TCI system. Methods：Twenty surgical patients under general anesthesia with American Society of Anesthesiology (ASA) evaluation scores of ASA1-ASA2 were enrolled for the study. In the TCI system，the induction concentration of propofol was 6 μg/ml，and the maintenance concentrations of propofol were 2.8，3.2，3.5 and 3.8 μg/ml,respectively. Propofol concentrations in plasma were detected after medication at various time points by HPLC method. Results：The actually measured concentrations of propofol in plasma both at induction and maintenance stages were higher than those of the TCI. Upon completion of infusion，the actually measured concentrations were lower than those of the TCI. The median performance error (MDPE) and median absolute performance error (MDAPE) of the TCI system were 6.0% and 6.2%，respectively. Bispectral index，response entropy and state entropy of the patients were obviously affected by anesthesia. Conclusion： The TCI system with the monitoring of anesthetic indicators，could provide reference for clinical medication.

[KEY WORDS]propofol;plasma concentration;target controlled infusion system;chromatography,high performance liquid

[Pharm Care Res，2015，15(2)：134-137]

E-mail：ok1941@163.com

*通信作者(Corresponding author)：曲福軍，E-mail：fujunqu88@126.com

丙泊酚(propofol) 又名異丙酚,是外科手術(shù)中常用的一種新型靜脈麻醉劑,具有誘導(dǎo)迅速、體內(nèi)代謝快、維持時間短、停藥后蘇醒快、恢復(fù)平穩(wěn),且蘇醒后病人意識清晰,無嗜睡、無眩暈,劑量易于掌握等特點(diǎn),已廣泛用于麻醉誘導(dǎo)、維持及硬膜外麻醉[1]。目前臨床上多采用靶控輸注(target controlled infusion, TCI)的方法給藥,通過計算機(jī)程序控制藥物輸入,通過調(diào)整TCI濃度來控制臨床麻醉的深淺。TCI使用方便,能增加靜脈麻醉的精確性和可控性。本研究采用RP-HPLC法測定全身麻醉手術(shù)病人血漿中丙泊酚濃度，并與設(shè)定的TCI濃度比較，對TCI進(jìn)行評價，在給藥的同時監(jiān)測臨床麻醉指標(biāo)，以利于給藥方案的選擇，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1材料

1.1儀器Waters 2010 HPLC儀(包括600泵、717進(jìn)樣器、996PAD紫外檢測器、在線脫氣機(jī)、柱溫箱，美國Waters公司)；TCI系統(tǒng)(包括Orchestra麻醉輸注工作站和注射器泵,法國Fresenius Kabi公司)；CAY型液體快速混合器(北京長安儀器廠)； LD4-2型低速離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)；Librorael-40SM 十萬分之一天平(日本島津公司)。

1.2試藥丙泊酚對照品(純度≥97%,批號10120MD,美國Sigma公司)；百里酚對照品(純度≥99%,批號1337666,瑞士Fluka公司)；咪達(dá)唑侖對照品(純度99.5%,批號171250-201002)，維庫溴銨對照品(純度99.9%,批號100813-200501，中國食品藥品檢定研究院)；25%四甲基氫氧化銨(TMAH，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)； 甲醇(山東禹王實(shí)業(yè)有限公司化工分公司 )和環(huán)己烷(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)為色譜純； 異丙醇(天津市津東六正精細(xì)化學(xué)試劑廠)和磷酸二氫鈉(汕頭市金砂化工廠)為分析純。 注射用鹽酸瑞芬太尼(商品名 瑞捷，規(guī)格 1 mg/瓶， 宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)； 咪達(dá)唑侖注射液(商品名 力月西， 規(guī)格 5 mg/1 ml，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)； 注射用維庫溴銨(商品名 萬可松，規(guī)格 4 mg/瓶， 荷蘭歐加農(nóng)公司)。

1.3臨床資料選擇美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)評級為ASA1～ASA2級的甲狀腺手術(shù)和乳腺手術(shù)、且手術(shù)時間為1.5 h的全身麻醉手術(shù)病人20例。術(shù)前檢查排除肺疾病史,嚴(yán)重心腦血管疾病史,肝、腎功能異常,嚴(yán)重高脂血癥病人。病人資料:女13例,男7例,年齡(52.9±9.0)歲,身高(161.9±10.3) cm,體重(66.3±11.8) kg。實(shí)施雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)8例,雙側(cè)甲狀腺大部分切除術(shù)7例,甲狀腺全切術(shù)4例,右乳腫物切除術(shù)1例。全部病人簽署知情同意書，并經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

2方法和結(jié)果

參考文獻(xiàn)2.1色譜條件見[2]。

2.2麻醉方法與監(jiān)測指標(biāo)采用血漿TCI方式給予丙泊酚和瑞芬太尼,藥動學(xué)模型參數(shù)分別選用Marsh和Minto,丙泊酚的誘導(dǎo)靶濃度設(shè)為6 μg/ml,同時給予咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg靜脈注射。誘導(dǎo)麻醉持續(xù)10 min后,調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)按鈕將丙泊酚靶濃度調(diào)整為2.8 μg/ml,進(jìn)入麻醉維持階段,然后根據(jù)病人的血壓、心率監(jiān)測結(jié)果調(diào)整丙泊酚靶濃度,分別至3.2、3.5、3.8 μg/ml。手術(shù)結(jié)束,停止輸注丙泊酚后5和10 min，丙泊酚預(yù)測濃度分別為2.1和1.5 μg/ml。

麻醉誘導(dǎo)階段,分別于TCI濃度(cp)6 μg/ml后5和10 min采集橈動脈血；麻醉維持階段,分別于cp調(diào)整為2.8 μg/ml后5 min(累計給藥15 min)和15 min(累計給藥25 min)，為3.2 μg/ml后5 min(累計給藥30 min)和15 min(累計給藥40 min)，為3.5 μg/ml后5 min(累計給藥45 min)和15 min(累計給藥55 min)，為3.8 μg/ml后5 min(累計給藥60 min)和15 min(累計給藥70 min)及25 min(累計給藥80 min)采集橈動脈血。手術(shù)結(jié)束,分別于5和10 min采橈動脈血。每次采血3 ml,于肝素化的10 ml試管內(nèi),以805×g離心10 min分離血漿,用于丙泊酚血漿濃度測定。

麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持階段同時監(jiān)測病人收縮壓、舒張壓、心率、腦電雙頻指數(shù)、反應(yīng)熵、狀態(tài)熵。采血的同時記錄上述監(jiān)測指標(biāo)。

2.3血藥濃度測定方法學(xué)[2]

2.3.1溶液配制(1)百里酚內(nèi)標(biāo)溶液精確稱取干燥至恒重的百里酚對照品50.0 mg，置于100 ml容量瓶中，用流動相溶解并定容，得濃度為500 μg/ml百里酚內(nèi)標(biāo)儲備液。精密量取該儲備液1 ml，置于10 ml 容量瓶中，用流動相定容，得濃度為50 μg/ml百里酚內(nèi)標(biāo)溶液。(2)丙泊酚對照品溶液丙泊酚對照品儲備液的制備方法同百里酚內(nèi)標(biāo)儲備液。精密量取該儲備液適量，逐級稀釋成濃度為10、25、50、100、250、500 μg/ml丙泊酚對照品系列溶液。

2.3.2血漿處理取血漿1 ml,置于具塞試管中,加入濃度為50 μg/ml的內(nèi)標(biāo)百里酚對照品溶液20 μl，混勻,再加入0.1 mol/L磷酸二氫鈉溶液1 ml,混勻。5 ml環(huán)己烷渦漩振蕩萃取后,805×g離心10 min。吸出上清液置于尖底試管中,加四甲基氫氧化銨-異丙醇稀釋液20 μl, 805×g離心5 min,50 ℃水浴,氮?dú)獯蹈伞堄辔镉?00 μl流動相復(fù)溶,取20 μl進(jìn)樣分析。

2.3.3方法專屬性考察分別取含丙泊酚和百里酚的對照品溶液，空白血漿，含丙泊酚、瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖與維庫溴銨的血漿，病人應(yīng)用丙泊酚0.5 h后的血漿。分別按2.3.2項(xiàng)方法處理,按2.1項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣。結(jié)果內(nèi)標(biāo)百里酚和丙泊酚的保留時間分別為5.426 min和7.484 min,與相鄰色譜峰的分離度(R)>1.5。血漿中丙泊酚和內(nèi)標(biāo)色譜峰峰形良好,雜質(zhì)、瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖和維庫溴銨無干擾,見圖1。

圖1　丙泊酚的HPLC譜圖 Figure 1　HPLC photograms of propofol A:空白血漿；B:空白血漿+丙泊酚+內(nèi)標(biāo)百里酚；C:病人應(yīng)用丙泊酚0.5 h后血漿；1:內(nèi)標(biāo)百里酚；2:丙泊酚

2.3.4標(biāo)準(zhǔn)曲線制備配制丙泊酚系列濃度血漿樣本(0.2、0.5、1、2、5、10 μg/ml)，分別按2.3.2項(xiàng)方法處理,按2.1項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣。結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=1.649X-0.079,r=0.999 7,丙泊酚血漿在0.2～10 μg/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，最低定量限為0.2 μg/ml。

2.3.5回收率實(shí)驗(yàn)配制0.2、1、10 μg/ml低、中、高濃度的丙泊酚血漿樣本,每種濃度5個平行樣本，處理方法和色譜條件同上,記錄丙泊酚峰面積(A1)和內(nèi)標(biāo)百里酚峰面積(A2)。將A1/A2帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,計算方法回收率，結(jié)果為98.37%～100.26%。再配制2、10、100 μg/ml 低、中、高濃度的丙泊酚對照品溶液和濃度為10 μg/ml的百里酚對照品溶液,分別按2.1項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣,記錄丙泊酚和百里酚的峰面積。以相應(yīng)濃度的兩者峰面積比計算提取回收率。結(jié)果丙泊酚的提取回收率為83.47%～92.11%，內(nèi)標(biāo)百里酚的提取回收率為(78.65±3.40)%(n=5)。

2.3.6精密度實(shí)驗(yàn)配制2.3.5項(xiàng)3種濃度的丙泊酚血漿樣本,處理方法和色譜條件同上。分別于1 d內(nèi)5次測定和5 d連續(xù)測定。結(jié)果日內(nèi)和日間RSD均<10%(n=5)。

2.3.7血漿樣本放置穩(wěn)定性配制2.3.5項(xiàng)3種濃度的丙泊酚血漿樣本,于室溫條件下放置0、2、4、8、12 h(n=5)、-20 ℃冰箱放置14 d(n=6)、反復(fù)凍融3次(n=4)。結(jié)果表明，3種濃度的血漿樣本在上述條件下丙泊酚含量穩(wěn)定,RSD<8%。

由表1可知,在麻醉誘導(dǎo)階段實(shí)測濃度顯著高于cp(P<0.01)。麻醉維持階段,大多數(shù)時間點(diǎn)cm高于cp(P<0.05)。停止輸注后cm與cp比較,差異不具有顯著性，但cm均值略低于cp?？傮w看,cm與cp接近。

表1丙泊酚實(shí)測濃度和靶控輸注濃度的比較

Table 1Comparisons of measured concentrations and

target controlled infusion concentrations of propofol

采血時間(t/min)靶控輸注濃度實(shí)測濃度給藥56.07.03±1.25**給藥106.06.61±0.48**給藥152.82.97±0.56給藥252.83.04±0.51*給藥303.23.57±0.69*給藥403.23.33±0.46給藥453.53.83±0.65*給藥553.53.66±0.29*給藥603.83.78±0.79給藥703.84.12±0.46*給藥80(停藥0)3.83.70±0.64停藥52.11.97±0.80停藥101.51.47±0.54

*P<0.05,**P<0.01,與同時間靶控輸注濃度比較

2.5TCI系統(tǒng)性能評價TCI系統(tǒng)的執(zhí)行情況采用系統(tǒng)偏離度和精密度的方法評價[3]。偏離度:即給藥系統(tǒng)偏離cp的程度,用執(zhí)行誤差(PE)中位數(shù)(MDPE)表示。本研究指cm與cp的誤差,用PE絕對值的中位數(shù)(MDAPE)表示。對于第k個病例:MDAPE=median{|PE|k；k=1,2,3,4,5,…n}。n為第k個病人的血藥濃度標(biāo)本總數(shù)。

丙泊酚TCI期間,TCI系統(tǒng)偏離度為6.0%,精密度為6.2%。TCI的系統(tǒng)性能要求偏離度<15%,精確度<30%[4],即可應(yīng)用于臨床。本研究的相關(guān)參數(shù)滿足臨床應(yīng)用要求。

2.6TCI系統(tǒng)的臨床麻醉指標(biāo)監(jiān)測病人的收縮壓、舒張壓和心率是臨床監(jiān)測麻醉深度的常規(guī)指標(biāo)，反應(yīng)熵、狀態(tài)熵和腦電雙頻指數(shù)與上述指標(biāo)相比更能反映麻醉程度，本研究測得的麻醉參數(shù)見表2。

表2靶控輸注系統(tǒng)臨床麻醉參數(shù)變化情況

Table 2The changes in anesthesia parameters of

target controlled infusion system

時間(t/min)收縮壓(P/mmHg)舒張壓(P/mmHg)心率(次/min)腦電雙頻指數(shù)反應(yīng)熵狀態(tài)熵給藥0134±1278±771±1391±790±983±9給藥595±1559±1263±1134±1251±1045±7給藥1094±1555±1061±1026±655±949±9給藥1594±459±962±1133±1249±1146±9給藥25100±1461±862±1340±1151±950±8給藥30104±1362±1064±1242±852±1049±10給藥40107±1567±1264±1342±852±850±9給藥45111±1466±1263±1141±1153±1049±9給藥55108±1566±1262±1141±1054±1049±8給藥60112±1568±1461±1141±1151±850±10給藥70114±1568±1262±1238±851±948±9給藥80 (停藥0)117±1567±1360±1141±253±1249±10停藥5123±1573±1060±1156±1164±1458±10停藥10131±1577±1065±1276±1882±1574±15

由表2可見,麻醉誘導(dǎo)初期和麻醉維持階段,即給藥5～15 min時,病人收縮壓、舒張壓、心率、腦電雙頻指數(shù)、反應(yīng)熵和狀態(tài)熵值均下降。停藥后0 min至10 min,上述各指標(biāo)逐漸恢復(fù)。與收縮壓和舒張壓相比，腦電雙頻指數(shù)、反應(yīng)熵和狀態(tài)熵受麻醉影響更明顯。

3討論

本研究結(jié)果顯示,在麻醉誘導(dǎo)階段,實(shí)測濃度(cm)高于靶控輸注濃度(cp)。這可能由于中國人中央室分布容積小于國外報道的參數(shù),當(dāng)中國人在麻醉初期用同等劑量丙泊酚時血藥濃度易升高。MDPE等于6.0%為正值,說明丙泊酚cm多數(shù)大于cp,提示TCI系統(tǒng)應(yīng)用于臨床時,會使實(shí)際麻醉深度超過預(yù)測的麻醉深度,增加麻醉風(fēng)險。在停止輸注后,由于cm略低于cp,病人有可能比預(yù)測的蘇醒時間提前。丙泊酚TCI系統(tǒng)選用的藥動學(xué)參數(shù)模型Marsh是歐美小樣本人群藥動學(xué)參數(shù)的平均值,與中國人的丙泊酚藥動學(xué)參數(shù)不完全相同?？傮w看,cm與cp接近。TCI系統(tǒng)MDPE為6.0%,MDAPE為6.2%,滿足偏離度<15%,精確度<30%的要求,可應(yīng)用于臨床。

由于病人間存在個體差異,麻醉醫(yī)師需要監(jiān)測與麻醉效果相關(guān)的的臨床指標(biāo)，根據(jù)信息反饋調(diào)節(jié)cp以達(dá)到滿意的麻醉效果。反應(yīng)熵、狀態(tài)熵和腦電雙頻指數(shù)[5]作為重要的臨床指標(biāo)，能夠反映病人血藥濃度的變化和麻醉深度。丙泊酚TCI系統(tǒng)可安全用于臨床，但藥動學(xué)參數(shù)用于中國人尚需優(yōu)化。TCI系統(tǒng)應(yīng)用時,必須依據(jù)麻醉深度結(jié)合臨床指標(biāo)進(jìn)行cp的適度調(diào)節(jié)，克服個體間的差異，使TCI系統(tǒng)使用更安全。

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[修回日期]2015-03-09

[本文編輯]陽凌燕