·論著·

測定莫西沙星和利福布汀聯(lián)合給藥后大鼠的血藥濃度及其藥動學(xué)變化

俞鑫1，黃李飛1，石磊1，黃怡1*，肖和平2*

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200433；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科，上海 200433)

[摘要]目的：建立測定大鼠血漿中莫西沙星和利福布汀濃度的HPLC法，并分別研究莫西沙星和利福布汀單獨(dú)及聯(lián)合灌胃給藥后，大鼠血漿中兩藥的藥動學(xué)。方法：血漿樣品采用甲醇沉淀蛋白，莫西沙星采用HPLC-UV法測定，利福布汀采用HPLC-MS法測定。18只大鼠隨機(jī)分為3組：莫西沙星(40 mg/kg)和利福布汀(30 mg/kg)單獨(dú)給藥組，以及莫西沙星(40 mg/kg)和利福布汀(30 mg/kg)聯(lián)合給藥組，比較聯(lián)合給藥后兩種藥品的藥動學(xué)與單獨(dú)給藥時的差異。結(jié)果：莫西沙星和利福布汀濃度在0.05～5、0.15～30 μg/ml線性關(guān)系良好(r=0.999 9)；最低定量限分別為0.05和0.15 μg/ml；兩藥提取回收率及日內(nèi)、日間RSD均符合方法學(xué)測定要求。與各自單獨(dú)給藥相比，聯(lián)合給藥時莫西沙星AUC0～t、AUC0～∞顯著升高(P<0.05)，清除率顯著降低(P<0.05)；利福布汀AUC0～t、AUC0～∞顯著升高(P<0.05)，表觀分布容積(Vd)、清除率顯著降低(P<0.05)。結(jié)論：本研究建立的兩藥血藥濃度測定方法簡單、準(zhǔn)確、可靠，適用于莫西沙星與利福布汀藥動學(xué)研究。與單獨(dú)給藥時相比，莫西沙星和利福布汀聯(lián)合給藥后兩藥的清除率降低，生物利用度增加，在體內(nèi)具有協(xié)同作用。

[關(guān)鍵詞]莫西沙星；利福布??；藥代動力學(xué)；血藥濃度；色譜法，高效液相；大鼠

[中圖分類號]R969,R978.3[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150213

基金項目國家科技重大專項項目(2013ZX10003009-004)

作者簡介俞鑫(男)，碩士生.

[收稿日期]2015-01-21

Concentration determination of moxifloxacin and rifabutin in rat plasma after co-administration and changes in pharmacokinetics

YU Xin1，HUANG LiFei1,SHI Lei1，HUANG Yi1*,XIAO HePing2*(1.Department of Respiratory Diseases,Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China；2.Department of Tuberculosis，Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200433，China)

ABSTRACT[]Objective：To establish HPLC method to determine the concentrations of moxifloxacin and rifabutin in rat plasma，and also to study pharmacokinetics of moxifloxacin and rifabutin after single and combined oral medication to rats. Methods：The moxifloxacin and rifabutin plasma samples were prepared by adding methanol for protein precipitation，and the concentrations of moxifloxacin and rifabutin in the extracted solutions were determined by HPLC-UV and HPLC-MS methods,respectively. Eighteen SD rats were randomly divided into 3 groups：the moxifloxacin group (40 mg/kg)，the rifabutin group (30 mg/kg) and the combined medication group (with dosages of 40 mg/kg moxifloxacin and 30 mg/kg rifabutin)，each consisting of 6 animals. Then，differences in pharmacokinetic parameters of moxifloxacin and rifabutin were compared between the single and combined medication groups. Results：Moxifloxacin and rifabutin at concentrations of 0.05-5 μg/ml and 0.15-30 μg/ml，showed good linearity (r=0.999 9). The lowest detection limits were 0.05 and 0.15 μg/ml. The extraction recovery rates，inter-day and intra-day RSD of the 2 drugs all complied with the requirements of methodology. As compared with those of the single medication groups，the AUC0-t and AUC0-∞ of moxifloxacin and rifabutin in the combined medication group were significantly increased (P<0.05)，while clearance rates (CL) of the 2 drugs and apparent volume of distribution (Vd) of rifabutin were significantly decreased (P<0.05). Conclusion： The established method for the detection of the 2 drugs in plasma was simple，reliable and accurate，which could be applied to pharmacokinetic research of moxifloxacin and rifabutin. As compared with those of single medication，the clearance rates of the 2 drugs after combined medication were decreased. And it was shown that combined medication could increase bioavailability and seemed to have synergistic effect in vivo.

[KEY WORDS]moxifloxacin；rifabutin；pharmacokinetics；blood concentration；chromatography,high performance liquid;rat

[Pharm Care Res，2015，15(2)：129-133]

E-mail:657572731@qq.com

*通信作者(Corresponding author)：黃怡，E-mail:huangliur@163.com；肖和平，E-mail:xiaoheping_sars@163.com

結(jié)核病是我國較為常見的傳染病，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和社會問題，在全球27個結(jié)核病高發(fā)國家中我國位居第二[1]。常規(guī)結(jié)核病治療藥物的長期使用、不合理應(yīng)用以及不規(guī)律使用，導(dǎo)致耐多藥結(jié)核(multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)以及復(fù)治肺結(jié)核病人的大量產(chǎn)生，給結(jié)核病的治療與控制帶來了諸多困難。如何選擇藥物并且制定合理、高效、低毒的方案已成為治療MDR-TB的關(guān)鍵。WHO推薦了一系列二線藥物及一線藥物替代品用于治療MDR-TB，如新一代喹諾酮類莫西沙星、利福布汀(rifabutin)等。

目前，莫西沙星和利福布汀雖然在臨床上廣泛用于MDR-TB的治療，且療效得到普遍認(rèn)可，但還未有關(guān)于兩藥聯(lián)合用藥快速血藥濃度監(jiān)測以及藥動學(xué)相互影響的報道。本研究分別采用HPLC-UV和HPLC-MS法測定莫西沙星和利福布汀在大鼠血漿中的藥物濃度，觀察其在單獨(dú)及聯(lián)合給藥后大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特點(diǎn)，以及兩藥的相互影響，為臨床血藥濃度監(jiān)測提供方法學(xué)依據(jù)，并為藥物相互作用研究提供參考。

1儀器和試藥

1.1儀器安捷倫1100高效液相色譜儀和G1946D單四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(包括ESI源、G1379A真空脫氣機(jī)、G1311A四元泵、G1367A自動進(jìn)樣器、G1316A柱溫箱和G1315B VWD檢測器，美國安捷倫公司)；KUDOS-SK2200H超聲發(fā)生器(上海科導(dǎo)超聲儀器公司)；METTLER AE240型十萬分之一電子天平(德國梅特勒公司)；DJ-04藥材粉碎機(jī)(上海淀久公司)。DAS 3.0軟件(上海博佳醫(yī)藥科技有限公司)。

1.2藥品和試劑鹽酸莫西沙星對照品(Code Y000703，ID 006YI7，純度>98.0%)，利福布汀對照品(純度>98.0%，批號 130586-200901)，加替沙星對照品(純度>98.0%，批號 150612-200804)均為中國食品藥品檢定研究院提供；積雪草酸對照品(含量>98%，批號 12022401，中國科學(xué)院成都生物研究所)；鹽酸莫西沙星片(規(guī)格 400 mg/片，批號 BJ13520，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)；利福布汀片(規(guī)格 0.15 g/片，批號 063130508，四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司)。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na,批號 1103259，上海展云化工有限公司)；甲醇(色譜純，美國Burdick & Jackson公司)；乙腈(色譜純，德國Merck公司)；甲酸(色譜純，瑞士Fluka公司)；水為超純水。

1.3實驗動物SD大鼠18只，雄性，4～6周齡，體重220～250 g，購自上海斯萊克研究動物有限責(zé)任公司，動物生產(chǎn)許可證編號：SCXK(滬)2008-0016，合格證編號：2007000514232。

2方法和結(jié)果

2.1色譜條件(1)利福布?。篈gilent ZOBAX色譜柱 (150 mm×4.6 mm，5.0 μm)，流動相為乙腈∶水(含0.1%甲酸)=65∶35(V/V)；流速：0.4 ml/min，分析時間12 min，柱溫：25 ℃，進(jìn)樣量:5 μl，內(nèi)標(biāo)為積雪草酸。(2)莫西沙星:色譜柱同上，流動相為乙腈∶水(含0.1%甲酸)=25∶75(V/V)；流速：0.8 ml/min，分析時間8 min，柱溫：30 ℃，進(jìn)樣量：5 μl，內(nèi)標(biāo)為加替沙星。

2.2質(zhì)譜條件和紫外檢測條件(1)質(zhì)譜條件:采用ESI源負(fù)離子模式，毛細(xì)管電壓3500 V，干燥氣流速10 L/min，霧化氣壓力241.33 kPa(35 psi,1 psi=6.895 kPa)，干燥氣溫度350 ℃。選擇離子模式(SIM)利福布汀的離子[M-H]-m/z845.4和內(nèi)標(biāo)積雪草酸的離子[M-H]-m/z487.3，碎片電壓100 eV。(2)紫外檢測條件:在295 nm波長下進(jìn)行檢測。

2.3溶液的配制

2.3.1莫西沙星對照品溶液及其內(nèi)標(biāo)溶液的配制精密稱取莫西沙星對照品10.0 mg至10 ml量瓶中，加甲醇定容，得濃度為1.0 mg/ml的莫西沙星對照品儲備液，臨用時用甲醇稀釋成相應(yīng)的濃度。稱取內(nèi)標(biāo)加替沙星對照品10.0 mg，用甲醇溶解，制得濃度為1.0 mg/ml的加替沙星對照品儲備液,用甲醇稀釋后制得濃度為2 μg/ml的加替沙星內(nèi)標(biāo)溶液。

2.3.2利福布汀對照品溶液及其內(nèi)標(biāo)溶液的配制精密稱取利福布汀對照品10.0 mg至10 ml量瓶中，加甲醇定容，得濃度為1.0 mg/ml的利福布汀對照品儲備液，臨用時用甲醇稀釋成相應(yīng)濃度。稱取內(nèi)標(biāo)積雪草酸對照品10.0 mg，置100 ml量瓶中，加甲醇溶解并定容，得濃度為100 μg/ml的積雪草酸內(nèi)標(biāo)溶液。

2.3.3大鼠灌胃用溶液的配制取鹽酸莫西沙星2片(800 mg)，用刀輕輕去除包衣，藥材粉碎機(jī)充分研磨，精密稱取400.0 mg，加入0.5%的CMC-Na無菌注射用水40 ml溶解，制得濃度為10.0 mg/ml的莫西沙星混懸液。取利福布汀2片(300 mg)，同法去除包衣并研磨，精密稱取150.0 mg，加入0.5%的CMC-Na無菌注射用水20 ml溶解，制得濃度為7.5 mg/ml的利福布汀混懸液。分別取利福布汀4片(600 mg)，莫西沙星2片(800 mg)，同法去除包衣并研磨，分別精密稱取莫西沙星和利福布汀400.0、300.0 mg，粉末混合均勻，加入0.5%的CMC-Na無菌注射用水40 ml溶解，制得利福布汀(7.5 mg/ml)與莫西沙星(10.0 mg/ml)混合溶液。

2.4給藥方案及血漿樣品采集18只健康SD大鼠用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 3組，每組6只，禁食12 h過夜。按照莫西沙星以及利福布汀藥品說明書成人常用劑量分別為400、300 mg/d，經(jīng)體表面積折算得到大鼠給藥劑量分別為40、30 mg/d。A、B、C組分別灌胃給予莫西沙星40 mg/kg(4 ml/kg)、利福布汀30 mg/kg(4 ml/kg)、利福布汀和莫西沙星混懸液(莫西沙星40 mg/kg，利福布汀30 mg/kg)4 ml/kg。分別于給藥后0、5、10、15、30、45、60 min，2、4、6、8、12、24 h眼眶取血0.5 ml，置于1.5 ml涂有肝素鈉的EP管中，上下振搖3次，2×103×g離心5 min，取上清液，置-20 ℃冰箱中保存待用。

2.5血漿樣品的前處理取聯(lián)合給藥組大鼠血漿樣品100 μl，置1.5 ml塑料離心管中，加入200 μl濃度為2 μg/ml的加替沙星內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋混合30 s后，8×103×g離心10 min。取150 μl上清液于進(jìn)樣瓶中，進(jìn)樣5 μl，用HPLC-UV法測定莫西沙星濃度。再取上清液20 μl，加入180 μl濃度為300 ng/ml的積雪草酸內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋30 s，取150 μl上清液于進(jìn)樣瓶中，進(jìn)樣5 μl，用HPLC-MS法測定利福布汀濃度。

2.6方法學(xué)考察

2.6.1方法特異性研究在上述研究條件下，莫西沙星和利福布汀與血漿中內(nèi)源性物質(zhì)分離完全，內(nèi)源性成分不干擾分離分析，兩藥保留時間分別為7.8和6.6 min，加替沙星和積雪草酸的保留時間分別約為6和7.5 min，色譜圖見圖1和圖2。信噪比(S/N)>10時莫西沙星和利福布汀最低定量濃度分別為0.05和0.15 μg/ml；S/N>3時莫西沙星和利福布汀在血漿中的檢測限分別為0.02和0.05 μg/ml。

圖1　大鼠血漿中莫西沙星和內(nèi)標(biāo)加替沙星的HPLC譜圖 Figure 1　HPLC photograms of moxifloxacin and the internal standard gatifloxacin in plasma of rat A：空白血漿；B：空白血漿+莫西沙星+內(nèi)標(biāo)加替沙星；C：給藥后大鼠血漿樣品；1：加替沙星；2：莫西沙星

圖2　大鼠血漿中利福布汀和內(nèi)標(biāo)積雪草酸的HPLC-MS譜圖 Figure 2　HPLC-MS photograms of rifabutin and the internal standard asiatic acid in plasma of rat A：空白血漿；B：空白血漿+利福布汀+內(nèi)標(biāo)積雪草酸；C：給藥后大鼠血漿樣品；1:利福布??；2:積雪草酸

2.6.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取空白血漿 100 μl，精密加入莫西沙星、利福布汀混合對照品溶液20 μl渦旋混勻，配成含莫西沙星濃度分別為0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5 μg/ml，以及利福布汀濃度分別為0.15、0.3、0.6、1.5、6、15、30 μg/ml含藥血漿，按2.5項下方法操作，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。以待測物濃度(X)為橫坐標(biāo)，待測物峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值(Y)為縱坐標(biāo)，求得莫西沙星回歸方程:Y=8.185 2X-0.210 4 (r=0.999 9)。結(jié)果表明，莫西沙星在0.05～5 μg/ml濃度范圍線性良好。利福布汀回歸方程:Y=1.134 9X-0.042 6(r=0.999 9)。結(jié)果表明，利福布汀在0.15～30 μg/ml濃度范圍線性良好。

2.6.3精密度和準(zhǔn)確度實驗制備莫西沙星和利福布汀濃度分別為0.05、0.5、5.0 μg/ml及0.15、1.5、15 μg/ml的低、中、高濃度對照品血漿(每個濃度5份)，按照2.5項下方法處理后，于1 d內(nèi)5個不同時間點(diǎn)測定，連續(xù)3 d。將待測物峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值代入當(dāng)天的隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線求得實測濃度，計算日內(nèi)、日間精密度與準(zhǔn)確度。結(jié)果日內(nèi)、日間RSD<5%(見表1)。準(zhǔn)確度以方法回收率表示，同法制備低、中、高濃度對照品血漿樣品各5份，按照2.5項下方法處理后，進(jìn)樣分析，記錄色譜峰面積，計算待測物峰面積和內(nèi)標(biāo)峰面積的比值，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計算實測濃度與加入濃度的比值即為方法回收率。結(jié)果見表1。

表1　精密度和回收率實驗結(jié)果

2.6.4基質(zhì)效應(yīng)和提取回收率同法制備低、中、高濃度對照品血漿樣品各5份，按2.5項下方法處理后，進(jìn)樣分析得峰面積作為Set3；取空白血漿，按2.5項下操作，取上清液后加入混合對照品溶液，使之濃度與Set3待測理論濃度一致，每個濃度平行操作5份，進(jìn)樣分析得峰面積作為Set2；將對照品溶液用甲醇稀釋，使之與Set3待測理論濃度一致，進(jìn)樣分析得峰面積，重復(fù)進(jìn)樣5次，作為Set1。基質(zhì)效應(yīng)為Set2/Setl，提取回收率為Set3/Set2，結(jié)果待測化合物與內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)效應(yīng)均>90%，說明基質(zhì)效應(yīng)影響較小，為可接受范圍。 待測化合物與內(nèi)標(biāo)的提取回收率均>80%(具體見表1)，結(jié)果表明回收率良好。

2.7穩(wěn)定性考察同法制備低、中、高濃度對照品血漿樣品，考察室溫(25 ℃)放置3 h、預(yù)處理后室溫放置24 h、預(yù)處理后4 ℃放置24 h、凍融3次和-40 ℃凍存30 d的穩(wěn)定性。結(jié)果待測物濃度無明顯變化，RSD均<10% (n=3)， 表明莫西沙星和利福布汀在血漿中穩(wěn)定。

2.8血樣測定按2.4項下方法采集血樣，測定18只SD大鼠灌胃給藥后各個時間點(diǎn)的血藥濃度，并繪制平均血藥濃度-時間曲線，見圖3。藥動學(xué)參數(shù)采用DAS 3.0軟件以非房室模型進(jìn)行分析，達(dá)峰濃度(cmax)和達(dá)峰時間(tmax)取實測值，對藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行處理，得到藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果見表2。

圖3　莫西沙星和利福布汀的 平均血藥濃度-時間曲線 Figure 3　The mean drug concentration-time curves of moxifloxacin and rifabutin A：莫西沙星；B：利福布??； ○：單藥組； ●：聯(lián)合用藥組；n=6， ±s

采用SPSS13.1統(tǒng)計學(xué)軟件比較藥動學(xué)參數(shù)的組間差異。對所有參數(shù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗，結(jié)果均符合正態(tài)分布。采用兩個獨(dú)立樣本的t檢驗進(jìn)行分析。 由表2可見，莫西沙星與利福布汀聯(lián)合給藥與各自單獨(dú)給藥相比，莫西沙星AUC0～t、AUC0～∞顯著升高(P=0.04)，CL顯著降低(P=0.01)；利福布汀AUC0～t(P<0.01)、AUC0～∞(P=0.04)顯著升高，Vd(P=0.01)、CL(P=0.02)顯著降低。

表2莫西沙星和利福布汀的主要藥動學(xué)參數(shù)

Table 2Main pharmacokinetic parameters of moxifloxacin and rifabutin

組別AUC0～t(A/mg·h·L-1)AUC0～∞(A/mg·h·L-1)t1/2(t/h)tmax(t/h)Vd(L/kg)CL(L·h-1·kg-1)cmax(ρB/μg·ml-1)莫西沙星單藥組22.33±15.7922.52±15.923.43±2.430.67±0.479.00±6.361.78±1.264.94±3.49莫西沙星合用組35.02±9.78*35.13±9.76*2.90±0.501.25±0.404.89±2.081.15±0.34**6.03±1.27利福布汀單藥組19.38±13.7026.32±18.6112.58±8.900.58±0.4120.31±14.361.15±0.812.08±1.47利福布汀合用組34.79±3.25**47.76±8.51*12.55±2.520.75±0.2511.34±0.45*0.64±0.13*2.95±0.02

*P<0.05，**P<0.01，與單藥組比較

3討論

本研究改進(jìn)了血漿前處理方法，并未采用以往報道的固相萃取[2]和氮?dú)獯蹈蒣3]，而采用甲醇直接沉淀法。通過改進(jìn)血漿處理方法，減少了定量操作的步驟，使定量更準(zhǔn)確，效率更高，提高了實用性。該方法可以高效、準(zhǔn)確地測定血漿中莫西沙星和利福布汀的濃度，為進(jìn)一步研究其在抗結(jié)核治療多藥聯(lián)合中的藥動學(xué)提供了方法學(xué)依據(jù)。

莫西沙星作為新一代喹諾酮類藥物，對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有較強(qiáng)殺滅作用，與其他常規(guī)抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，已日益成為治療耐藥結(jié)核病的主要常規(guī)用藥。利福布汀是利福平的螺旋哌啶衍生物，對結(jié)核桿菌和鳥分枝桿菌具有較強(qiáng)作用，尤其對生長繁殖期結(jié)核桿菌的抑制作用較為明顯，與其他常規(guī)抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。莫西沙星和利福布汀在臨床上廣泛用于MDR-TB以及復(fù)治結(jié)核病人，并且取得了良好的療效。

付國萍等[4]研究發(fā)現(xiàn)，由利福布汀與莫西沙星組成的抗結(jié)核方案治療MDR-TB時其痰菌轉(zhuǎn)陰率以及病灶吸收情況，明顯優(yōu)于由利福噴丁與左氧氟沙星組成的方案，用于復(fù)治MDR-TB臨床療效肯定。此后，國內(nèi)多個類似研究再次證明，以利福布汀、莫西沙星為主的治療方案治療MDR-TB，在痰菌轉(zhuǎn)陰以及病灶吸收與空洞吸收方面具有明顯優(yōu)勢[5，6]。雖然已有臨床研究表明，莫西沙星與利福布汀兩藥聯(lián)用治療MDR-TB時，療效優(yōu)于其他不含此兩藥的方案，但是對于兩藥在體內(nèi)的藥動學(xué)相互影響還未明確。

本研究表明，與莫西沙星和利福布汀單獨(dú)用藥時相比，聯(lián)用時兩藥部分藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生了顯著變化。對于莫西沙星而言，與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥時清除率顯著下降，AUC0～t、AUC0～∞顯著升高，說明利福布汀可能通過抑制莫西沙星代謝，從而增加莫西沙星的生物利用度。同樣，聯(lián)合用藥時利福布汀在大鼠體內(nèi)清除率下降，表觀分布容積減小，同時峰濃度未發(fā)生顯著變化，說明莫西沙星可能抑制了利福布汀在大鼠體內(nèi)的代謝過程，從而增加了利福布汀在體內(nèi)的生物利用度。莫西沙星和利福布汀作為濃度依賴性抗菌藥，在體內(nèi)的藥物抗菌活性與AUC0～24 h/MIC有關(guān)，因此AUC的升高有利于在不增加劑量的同時提高體內(nèi)藥物的濃度，從而提高藥物的療效，進(jìn)一步說明莫西沙星和利福布汀聯(lián)用在藥動學(xué)上具有協(xié)同作用，為臨床兩藥聯(lián)合的抗結(jié)核方案治療提供了藥動學(xué)理論依據(jù)。

【參考文獻(xiàn)】

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[修回日期]2015-03-06

[本文編輯]陽凌燕