·短篇論著·

局部晚期胰腺癌新輔助化療有效性及安全性的Meta分析

賈燕華楊蘭平

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，預(yù)后差，死亡率與發(fā)病率之比為0.99，中位生存時(shí)間僅為5～8個(gè)月，5年生存率低于5%[1]。由于臨床上約30%～40%患者在確診時(shí)已屬局部晚期，無(wú)手術(shù)指征。對(duì)這些患者進(jìn)行新輔助治療，有可能使腫瘤降期，重新獲得根治性切除的機(jī)會(huì)。目前對(duì)應(yīng)用新輔助化療或聯(lián)合放、化療方式存有爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外的研究以聯(lián)合放、化療的方式為多，但因其血液毒性和胃腸毒性等不良反應(yīng)較大，致患者不能得到足夠的化療劑量，從而影響療效；同時(shí)對(duì)未發(fā)現(xiàn)已有微小轉(zhuǎn)移灶而誤診為局部晚期的患者，聯(lián)合放、化療是弊大于利的。為此，本研究Meta分析近20年局部晚期胰腺癌患者采用新輔助化療臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，以期為胰腺癌治療方式的選擇提供一定的參考依據(jù)。

一、資料與方法

1．納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)局部晚期胰腺癌患者先行單一靜脈化療，而后重新分期，選中合適病例予以手術(shù)探查或切除的前瞻性臨床試驗(yàn)，且經(jīng)注冊(cè)或倫理委員會(huì)會(huì)審查通過(guò)；(2)化療采用癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network, NCCN)推薦的以5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他濱(GEM)為基礎(chǔ)的不同藥物、不同劑量的靜脈化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療前接受了放療、免疫治療、生物治療的研究以及個(gè)案報(bào)道。參照PRISMA清單[2]，主要觀察終點(diǎn)為手術(shù)切除率，R0切除率；次要觀察終點(diǎn)為腫瘤反應(yīng)率(CR、PR、SD、PD)，中位生存期(OS)，綜合分析局部晚期胰腺癌患者新輔助化療療效。

2．檢索策略：使用中文檢索詞“胰腺癌”、“新輔助化療”、“術(shù)前化療”、“誘導(dǎo)化療”、“手術(shù)”；英文檢索詞“neoadjuvant chemotherapy”or “preoperative chemotherapy”，“pancreatic cancer” or “pancreatic neoplasm” or “pancreatic carcinoma”，“clinical trial” or “study”在CNKI 中國(guó)期刊全文、萬(wàn)方、維普、Google學(xué)術(shù)、 PubMed、EBSCO及Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，檢索限制語(yǔ)種為中文和英文?？紤]到部分文獻(xiàn)可能未被收錄，在閱讀文獻(xiàn)時(shí)詳細(xì)閱讀參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充可能遺漏的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為1994年1月1日至2014年6月30日。

3．質(zhì)量評(píng)價(jià)：參照Cochrane圖書館提供的工作手冊(cè)中關(guān)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.012

作者單位：545600柳州，廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院(柳州腫瘤醫(yī)院)腫瘤內(nèi)科

通信作者：賈燕華，Email: 13633095654@163.com

于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)的介紹，并采用質(zhì)量指數(shù)(quality index，QI)，即用Downs & Black文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]，最高為32分，≥15分表示該文獻(xiàn)質(zhì)量較好，否則較差。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用R 2.15(R foundation for statistical computing)軟件包的metaprop計(jì)算百分率[4]，計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。各試驗(yàn)組間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。若同質(zhì)性好(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)行Meta分析；若同質(zhì)性不好(P≤0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)行Meta分析；若各研究提供的數(shù)據(jù)不能行Meta分析，則只對(duì)其作描述性的定性分析。

二、結(jié)果

1．文獻(xiàn)檢索結(jié)果：納入6篇文獻(xiàn)共201例患者。各文獻(xiàn)均為前瞻性、單臂研究，患者中位年齡、腫瘤分期相近(表1)。

2．腫瘤治療反應(yīng)：6篇文獻(xiàn)均統(tǒng)計(jì)了完全緩解(CR)、部分緩解(PR)例數(shù)。CR為1%(3/201)，95%CI為0～3%；PR為23%(48/201)，95%CI為17%～30%(圖1)。5篇文獻(xiàn)報(bào)道了疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)例數(shù)。SD為57%(90/163)，95%CI為39%～75%；PD為11%(18/163)，95%CI為6%～16%。

3．手術(shù)切除率和R0切除率：6篇文獻(xiàn)均統(tǒng)計(jì)了手術(shù)切除率。經(jīng)新輔助化療后獲得手術(shù)的人數(shù)占接受新輔助化療總?cè)藬?shù)的33.8%，95%CI為17.9%～51.6%(圖2)。5篇文獻(xiàn)報(bào)道了R0切除率。R0切除率為82%，95%CI為69%～93%(圖3)。

4．生存期：由于原始數(shù)據(jù)提供不充分，中位生存期不能進(jìn)行Meta分析。Todd等[5]報(bào)道，38例手術(shù)中6例切除腫瘤，中位生長(zhǎng)期28個(gè)月(11～53個(gè)月)；32例未切除，中位生存期13個(gè)月(1～50個(gè)月)。Isacoff等[6]報(bào)道，50例手術(shù)中6例切除腫瘤，中位生存期39個(gè)月；44例未切除，中位生存期13.8個(gè)月。Sahora等[7]報(bào)道，25例手術(shù)中8例切除，中位生存期13.6個(gè)月；17例未切除，中位生存期12.2個(gè)月，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.276)。Sahora等[8]另一報(bào)道的33例手術(shù)中13例切除，中位生存期22.3個(gè)月；20例未切除，中位生存期12.1個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。Lee等[9]報(bào)道43例手術(shù)中17例切除，中位生存期23.1個(gè)月；26例未切除，中位生存期13.2個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。Tinchon等[10]報(bào)道12例手術(shù)中10例切除，2例未切除，中位生存期11.6個(gè)月。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

注：納入的6篇文獻(xiàn)中僅Tinchon等的1篇質(zhì)量評(píng)分為10分，質(zhì)量相對(duì)較差，其余5篇評(píng)分均為16或17分，質(zhì)量較好。-：未提供數(shù)據(jù)

圖1　新輔助化療后部分緩解率的森林圖

圖2　新輔助化療后手術(shù)切除率的森林圖

5．文獻(xiàn)的偏倚和敏感分析：漏斗圖(圖3)顯示，6個(gè)圓點(diǎn)中有2個(gè)散落在漏斗外，提示文獻(xiàn)存在偏倚。將納入文獻(xiàn)逐一排除后對(duì)剩余的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果變化不大，具有一定的可靠性。

討論胰腺癌新輔助治療為近年來(lái)胰腺癌治療的研究熱點(diǎn)。當(dāng)然，理論上的優(yōu)劣必須要臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明。然而唯一一個(gè)比較胰腺癌新輔助治療和手術(shù)與單純手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT00335543)由于招募患者工作進(jìn)展太慢致研究未果而結(jié)束[11-12]。沒(méi)有胰腺癌新輔助化療高質(zhì)量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的原因可能為：(1)術(shù)前組織病理學(xué)診斷較困難；(2)缺乏標(biāo)準(zhǔn)的、廣泛接受的胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)；(3)需要多學(xué)科的參與等[13]。但是，臨床上已涌現(xiàn)出對(duì)局部晚期胰腺癌新輔助化療的各種研究試驗(yàn)，也說(shuō)明對(duì)此進(jìn)行Meta分析工作是必要的。本研究是目前對(duì)局部晚期胰腺癌新輔助化療以手術(shù)切除、R0切除為主要觀察終點(diǎn)的第一個(gè)Meta分析。

圖3　新輔助化療后手術(shù)切除率比較的倒漏斗圖

本結(jié)果證實(shí)了局部晚期胰腺癌患者可以從新輔助化療中獲益。新輔助化療的有效率(RR)為24%，疾病控制率(DCR)達(dá)80%，使1/3的局部晚期胰腺癌患者重新獲得根治性切除的機(jī)會(huì)，其中 R0切除率高達(dá)82%。至于手術(shù)患者是否較未手術(shù)患者獲得生存益處尚需進(jìn)一步研究。2010年Gillen等[14]報(bào)道，對(duì)局部晚期胰腺癌新輔助治療，給予吉西他濱、5-FU、絲裂霉素-C或鉑類化合物等不同方案治療的同時(shí)給予24～63Gy的同步放射治療，其后的腫瘤切除率為33%，其中78%獲得R0切除，手術(shù)切除者與未手術(shù)者的中位生存期分別為20.5和10.2個(gè)月。2011年Assifi等[15]對(duì)134例局部晚期胰腺癌患者選用以5-FU或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案加30～50.4Gy的放療量，結(jié)果治療后的手術(shù)切除率為31.6%， 其中80.6%獲得R0切除，手術(shù)切除者的中位生存期達(dá)22.3個(gè)月，而未手術(shù)者的中位生存期不到11.2個(gè)月。根據(jù)手術(shù)切除率和R0 切除率，單獨(dú)化療獲得了與新輔助放化療相當(dāng)?shù)氖中g(shù)切除率。當(dāng)然，單獨(dú)化療和聯(lián)合放化療孰優(yōu)孰劣，與根治性切除術(shù)后輔助性放療的地位尚未明確一樣，尚需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步明確[16]。 放療在局部晚期胰腺癌新輔助治療中的作用也需進(jìn)一步研究。

本Meta分析也存在一些局限性：(1)無(wú)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，且研究病例數(shù)較少；(2)所納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚，對(duì)于灰色文獻(xiàn)和其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)以及未發(fā)表文獻(xiàn)存有漏檢現(xiàn)象。

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收稿日期：(2014-11-18)

(本文編輯：屠振興)