·綜述與講座·

2010版WHO胰腺腫瘤解讀

蔣慧鄭建明

新版(2010版)WHO胰腺腫瘤較舊版(2000版)出現(xiàn)了許多變化，解決了以往一些令人困惑的問(wèn)題，正確認(rèn)識(shí)和掌握這些變化，對(duì)于診斷胰腺腫瘤、指導(dǎo)臨床治療具有十分重要的意義，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行解讀。

一、胰腺腫瘤分類(lèi)

新版WHO胰腺腫瘤包括外分泌腫瘤和內(nèi)分泌腫瘤兩部分，而舊版胰腺內(nèi)分泌腫瘤是歸類(lèi)在內(nèi)分泌腫瘤分冊(cè)中的，新版將其回歸到胰腺腫瘤是比較合理的，因?yàn)橐认賰?nèi)分泌腫瘤像消化系統(tǒng)其他器官的內(nèi)分泌腫瘤一樣，具有基本相同的病變特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法及預(yù)后，沒(méi)有必要將其分開(kāi)。

二、導(dǎo)管腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌的亞型中新增了肝樣腺癌和髓樣癌。雖然舊版在少見(jiàn)亞型中提及髓樣癌，但沒(méi)有將其單列，新版將這兩種腫瘤與腺鱗癌等亞型并列，成為胰腺導(dǎo)管腺癌11個(gè)亞型中的成員。胰腺肝樣腺癌[1,3-4]是一種非常罕見(jiàn)的惡性上皮性腫瘤，伴有明顯的肝細(xì)胞分化，可以是單一成分組成，也可以與導(dǎo)管腺癌、腺泡癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌混合組成。腫瘤細(xì)胞為大的多邊形細(xì)胞，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，排列成梁索或腺泡狀結(jié)構(gòu)，其間被血竇分隔，類(lèi)似于肝細(xì)胞癌。免疫組化顯示腫瘤大部表達(dá)AFP,但AFP也可在沒(méi)有肝樣分化特征的胰母細(xì)胞瘤、腺泡癌、神經(jīng)內(nèi)分泌和導(dǎo)管腺癌中表達(dá)。肝特異性抗原1對(duì)肝樣腺癌診斷具有更高的特異性。此外，CEA、CD10在鑒別診斷中也有一定幫助。胰腺轉(zhuǎn)移的或由異位肝組織產(chǎn)生的肝細(xì)胞癌均需要排除，特別是胰腺轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌遠(yuǎn)多于胰腺原發(fā)的肝樣腺癌。有關(guān)胰腺肝樣腺癌的資料還有待于進(jìn)一步積累。胰腺髓樣癌[1,5]也是一種惡性上皮性腫瘤，很少形成腺管、分化差，具有推擠式邊界，合體性生長(zhǎng)方式是其特征，一些病例中存在CD3陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。由于其形態(tài)學(xué)與腺泡細(xì)胞癌有重疊，因此必須進(jìn)行鑒別。免疫組化胰酶標(biāo)記有助于兩者的鑒別，髓樣癌表達(dá)角蛋白(CK)，但缺乏DNA修配基因的表達(dá)。髓樣癌可以是偶發(fā)或發(fā)生于Lynch綜合征患者。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺髓樣癌較導(dǎo)管腺癌更常有癌家族史，在年齡、性別上與導(dǎo)管腺癌相似，大多數(shù)髓樣癌具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI(+)及B-raf基因突變，而無(wú)K-ras基因突變。胰腺髓樣癌的預(yù)后好于導(dǎo)管腺癌，但推測(cè)其對(duì)5氟尿嘧啶治療不敏感。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.020

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院病理科

通信作者：鄭建明，Email:jmzheng1962@163.com

三、癌前病變

對(duì)于癌前病變，新版[1,6]明確了導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變3級(jí)(PanIN-3)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)伴低-中、高異型增生，導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasms，ITPN)，黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)伴低-中、高異型增生均為癌前病變，新版更加突出了PanIN-3作為癌前病變的重要性，將其單列，標(biāo)明為8148/2，并去除了部分良性及交界性腫瘤，將其歸類(lèi)于惡性前病變(表1)。

表12000、2010版WHO部分胰腺腫瘤的分類(lèi)及病變性質(zhì)

病變性質(zhì)2000版2010版良性漿液性囊腺瘤漿液性囊腺瘤黏液性囊腺瘤腺泡細(xì)胞囊腺瘤導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤成熟性畸胎瘤交界性(2000版)/黏液性囊腺瘤伴伴有輕-中度、高度異型惡性前病變中度不典型增生增生的胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭(2010版)狀黏液性腫瘤導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏伴有輕-中度、高度異型液瘤伴中度不典增生的黏液性囊性腫瘤型增生實(shí)性假乳頭狀瘤導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤胰腺上皮內(nèi)瘤變3級(jí)(PanIN-3)惡性實(shí)性假乳頭狀癌實(shí)性假乳頭狀腫瘤黏液性囊腺癌伴有浸潤(rùn)性癌的黏液性囊性腫瘤非侵襲性侵襲性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏伴有浸潤(rùn)性癌的導(dǎo)管內(nèi)液腺癌乳頭狀黏液性腫瘤非侵襲性侵襲性

上述病變性質(zhì)的改變，意味著部分IPMN、MCN沒(méi)有了完全良性的病變，也沒(méi)有非侵襲性囊腺癌的概念，而將其歸入惡性前病變的范疇。將侵襲性囊腺癌重新命名為伴有浸潤(rùn)性癌的IPMN或伴有浸潤(rùn)性癌的MCN。對(duì)于這些改變，我們都比較認(rèn)同，但新版將實(shí)性假乳頭狀腫瘤直接歸入惡性腫瘤中多少令我們感到費(fèi)解，因?yàn)?5%～95%的患者完整切除腫瘤后，不需要做進(jìn)一步治療，預(yù)后良好，只有極少數(shù)(10%～15%)會(huì)出現(xiàn)局部擴(kuò)散、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，把該病變放入惡性腫瘤內(nèi)，有可能會(huì)導(dǎo)致臨床過(guò)度治療，有必要提醒臨床醫(yī)師。

四、漿液性囊腺瘤

胰腺漿液性囊腺瘤中增加了巨囊型、實(shí)性漿液性腺瘤、Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤以及混合性漿液性-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤4個(gè)亞型。巨囊型漿液性囊腺瘤在大體及影像學(xué)上均相似于黏液性囊腺瘤，顯微鏡下見(jiàn)囊內(nèi)襯上皮常脫落，囊腔內(nèi)為漿液性或黏液性液體，在巨囊壁內(nèi)的小囊腔是診斷此類(lèi)腫瘤的依據(jù)。實(shí)性漿液性腫瘤[7]是邊界清楚的實(shí)性結(jié)節(jié)，細(xì)胞呈腺泡狀排列，細(xì)胞學(xué)和免疫組化特征與普通漿液性囊腺瘤相同。VHL綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤及混合性漿液性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是發(fā)生在VHL綜合征的患者，其病理形態(tài)學(xué)及免疫組化特征同普通漿液性囊腺瘤。

五、導(dǎo)管內(nèi)腫瘤

在胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤中增加了ITPN，這是一類(lèi)導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見(jiàn)的上皮性腫瘤，形成腺管狀結(jié)構(gòu)，上皮伴有重度異型增生，局部可有管狀乳頭狀生長(zhǎng)，無(wú)過(guò)度的黏液分泌。它與IPMN的區(qū)別在于IPMN有大量黏液產(chǎn)生并聚集在管腔內(nèi)，以囊內(nèi)乳頭狀生長(zhǎng)為主，免疫組化MUCIN5AC(+)，腸型MUCIN2(+)，而ITPN腔內(nèi)無(wú)過(guò)度黏液聚積、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，以管狀生長(zhǎng)為主，很少形成囊，偶爾可見(jiàn)類(lèi)似粉刺樣癌改變，免疫組化MUCIN5AC和MUCIN2均(-)、而MUCIN1 90%(+)等，但兩者仍有一定程度的重疊。

六、腺泡細(xì)胞腫瘤

在腺泡細(xì)胞腫瘤中，新版增加了腺泡細(xì)胞囊腺瘤，這是一類(lèi)良性上皮性囊性腫瘤，由形態(tài)學(xué)類(lèi)似腺泡細(xì)胞的瘤細(xì)胞內(nèi)襯于囊壁，細(xì)胞產(chǎn)生胰腺外分泌酶。病變分為兩類(lèi)：臨床上可識(shí)別大體的可見(jiàn)病變和偶然鏡下發(fā)現(xiàn)的。文獻(xiàn)報(bào)道的所有腺泡細(xì)胞囊腺瘤[8-9]臨床行為均為良性，無(wú)惡性轉(zhuǎn)化或與腺泡細(xì)胞癌有關(guān)的證據(jù)。事實(shí)上，部分專(zhuān)家質(zhì)疑腺泡細(xì)胞囊腺瘤是否能看作是腫瘤，尤其是偶發(fā)病例。此外，新版還增加了導(dǎo)管內(nèi)和乳頭狀亞型的腺泡細(xì)胞癌，此類(lèi)腫瘤類(lèi)似腺泡細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞形成息肉狀突入擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，部分表面可被覆一層正常的導(dǎo)管上皮，有纖維血管軸心的真性乳頭罕見(jiàn)。

七、內(nèi)分泌腫瘤

對(duì)于胰腺內(nèi)分泌腫瘤，新版較舊版改變尤為顯著，新版進(jìn)一步規(guī)范了消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名，提出“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”的概念，廢除了“類(lèi)癌”這一術(shù)語(yǔ)；整合了北美和歐洲的病理學(xué)分類(lèi)；針對(duì)原有WHO 2000版進(jìn)行了改動(dòng)。新分類(lèi)[1,10]尤其強(qiáng)調(diào)了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均具有惡性潛能，而不宜分為良性和惡性?xún)深?lèi)。新版將胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌三類(lèi)，并根據(jù)組織學(xué)和增殖活性將神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分為G1和G2級(jí)(表2)；神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌?；旌闲陨窠?jīng)內(nèi)分泌癌由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，每種成分至少占30%，神經(jīng)內(nèi)分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也有可能分化差，除了腺癌成分外，也可以是鱗癌成分，但是比較罕見(jiàn)。腺癌中存在少量散在內(nèi)分泌細(xì)胞不歸入此型?；旌闲陨窠?jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后較單一成分的要差。

表2　胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)

但此分類(lèi)也存在明顯不足，無(wú)法歸類(lèi)形態(tài)學(xué)分化良好，但增殖活性高于G2的一類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此，目前又增加了一類(lèi)形態(tài)學(xué)分化良好的、具有高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，即NET G3，詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參照中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)2013版[11]。

八、混合性腫瘤

新版對(duì)于胰腺混合性腫瘤有了更加細(xì)致的描述和分類(lèi)，分別命名為混合性腺泡-導(dǎo)管癌、混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌-導(dǎo)管癌、混合性導(dǎo)管-神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。其預(yù)后與單純一種成分不同。診斷混合性腫瘤僅憑借基本病理形態(tài)是不夠的，必須有免疫組化的輔助診斷。導(dǎo)管分化可檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、黏蛋白MUCIN、角蛋白CK19陽(yáng)性，腺泡分化需要檢測(cè)到胰腺外分泌酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等)陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌分化可檢測(cè)到嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)及胰腺激素(如胰島素、胰高血糖素等)陽(yáng)性。

新版增加了細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷內(nèi)容，以往的胰膽管刷片技術(shù)雖然有所提高，但敏感性仍不夠。隨著影像學(xué)科技的發(fā)展，內(nèi)鏡超聲及細(xì)胞學(xué)穿刺的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，敏感性高，是胰腺病理診斷的發(fā)展方向。新版對(duì)每種胰腺疾病均有細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)涂片的病理學(xué)特點(diǎn)描述，充分顯示出細(xì)胞穿刺在胰腺腫瘤診斷中的作用越來(lái)越重要。

九、分子病理學(xué)進(jìn)展

胰腺癌分子病理學(xué)改變包括遺傳物質(zhì)的缺失或獲得，也包括廣泛的染色體不穩(wěn)定，其中有90%18q、17p、85%9p、60%1p和25%～50%其他十余位點(diǎn)缺失。每種腫瘤平均有5個(gè)基因突變，其中大多數(shù)是作為在腫瘤發(fā)生前或發(fā)生期間的過(guò)客突變，本身無(wú)太大意義。除了比較重要的p53、p16、DPC4、BRCA2抑癌基因外，少見(jiàn)的有絲裂原活化蛋白激酶激酶4 (MKK4)、STK11、TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ等。在癌基因中90%的胰腺癌具有12p的K-ras基因位點(diǎn)突變而活化，還有70% ERBB2突變或擴(kuò)增，以及DNA修配基因改變，4%胰腺癌存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)。髓樣癌中常有B-raf基因突變。PanIN-3期的分子改變與導(dǎo)管腺癌相似，在VHL相關(guān)性漿液性囊性腫瘤和40%散發(fā)病例中存在VHL基因位點(diǎn)3p25的雜合性缺失。與導(dǎo)管腺癌相比，漿液性囊性腫瘤沒(méi)有K-ras和p53基因突變。在胰腺黏液性囊性腫瘤中K-ras基因突變率隨上皮的異型性增加而升高，p53、p16和DPC4基因改變更常見(jiàn)于浸潤(rùn)性成分中。15%伴有低至中度異型增生的黏液性囊腺瘤存在p16基因的甲基化。在伴有肉瘤樣分化的MCN中已證明上皮和肉瘤樣間質(zhì)是同一起源，因此這些病變最好歸于未分化癌。30%～80%的IPMN存在K-ras12密碼子的點(diǎn)突變，其突變率也隨上皮異型性增加而增加。K-ras在多中心IPMN中存在雜合性突變，表明IPMN是多克隆性病變，但嗜酸細(xì)胞型IPMN中無(wú)K-ras基因突變的報(bào)道。約10%的IPMN存在PIK3CA基因突變，這在導(dǎo)管腺癌中尚未見(jiàn)報(bào)道。B-raf基因突變存在于少數(shù)IPMN中，40%的IPMN存在p53、p16和DPC4基因缺失，其發(fā)生率隨上皮異型增生程度的增加而增加。雖然p16突變不常見(jiàn)，但p16基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致其表達(dá)缺失是很常見(jiàn)的。DPC4基因主要改變?yōu)榈任换蛉笔В蛔兩僖?jiàn)，其蛋白在大多數(shù)非浸潤(rùn)性IPMN中呈表達(dá)狀態(tài)。與導(dǎo)管腺癌相比，腺泡細(xì)胞癌(AC)很少有K-ras、p53、p16和DPC4基因異常。半數(shù)AC中染色體11p存在雜合性缺失(LOH)，25%有APC/β-catenin信號(hào)通路異常，表現(xiàn)為β-catenin基因突變活化，免疫組化呈核彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，但亦可為正常膜表達(dá)或核、膜表達(dá)。胰母細(xì)胞瘤(PB)最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變則是11p的LOH，這也是腎和肝母細(xì)胞瘤等胚胎性腫瘤的常見(jiàn)改變，50%～80%的PB存在β-catenin/APC信號(hào)通路的改變，導(dǎo)致β-catenin在核內(nèi)聚集，而不存在K-ras和p53突變。關(guān)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)，家族性pNET的分子基礎(chǔ)是MEN1和VHL綜合征，而散發(fā)性pNET中約20%存在MEN1基因突變。68%的pNET存在11號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失，提示涉及另一個(gè)未知的抑癌基因。散發(fā)性pNET極罕見(jiàn)VHL基因點(diǎn)突變。pNET不存在胰腺導(dǎo)管腺癌中常見(jiàn)的p53、K-ras、p16和等DPC4基因突變。關(guān)于實(shí)性假乳頭狀腫瘤(SPT)，絕大多數(shù)存在CTNNB1基因外顯子3點(diǎn)突變，該基因編碼β-catenin，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)β-catenin磷酸化障礙而不能降解，然后其與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(tcf)/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子結(jié)合因子(lcf)結(jié)合，其復(fù)合物異常轉(zhuǎn)運(yùn)入核，導(dǎo)致β-catenin核表達(dá)，從而活化癌基因Myc、Cyclin D1，引起Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常，抑制腫瘤增殖。約50%SPT表達(dá)CD117，這與c-kit基因突變無(wú)關(guān)。SPT也不存在胰腺癌常見(jiàn)的基因改變。目前認(rèn)為，SPT的發(fā)生似乎與使用雌激素和避孕藥等因素關(guān)系不大。

綜合以上幾個(gè)方面的內(nèi)容不難看出，胰腺腫瘤病理診斷越來(lái)越精細(xì)和規(guī)范，正確認(rèn)識(shí)和掌握這些變化對(duì)于指導(dǎo)胰腺腫瘤病理診斷和臨床治療具有十分重要的意義。

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收稿日期：(2014-10-16)

(本文編輯：屠振興)

·勘誤更正·

本刊2015年第1期39頁(yè)刊登的“微小RNA-132對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞增殖及凋亡的影響”一文單位更正為：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科；沒(méi)有課題基金資助。

本刊編輯部