*：青海大學(xué)附屬醫(yī)院中青年科研基金項目(ASRF-2011-04)

藏西藥聯(lián)合對卒中后抑郁的預(yù)防性研究*

王蘭桂，趙秀麗**，黃茜，馬麗萍，鄂維建，鐵婷婷，張璟

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

摘要目的探討藏藥紅景天和抗抑郁藥鹽酸帕羅西汀對卒中后抑郁(PSD)的預(yù)防作用及其可能機(jī)制。方法收集西寧地區(qū)腦卒中漢族患者，隨機(jī)分為對照組、鹽酸帕羅西汀組、聯(lián)合用藥組(鹽酸帕羅西汀+紅景天)，各40例，所有患者在治療前，治療30天、60天進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD評分)、神經(jīng)功能缺損程度評分(NIHSS評分)、日常生活能力量表評分(Barthel指數(shù))，計算3組治療30天、60天PSD發(fā)生率，同時檢測所有患者在治療前，治療30天、60天血漿hs-CRP水平。并對上述結(jié)果行相關(guān)分析。結(jié)果1)聯(lián)合用藥組在治療30天時PSD發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸帕羅西汀組和聯(lián)合用藥組在治療60天時PSD發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合用藥組在治療30天和60天時PSD發(fā)生率低于鹽酸帕羅西汀組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2)聯(lián)合用藥組和鹽酸帕羅西汀組治療30天和60天時HAMD評分、NIHSS評分及Barthel指數(shù)低于對照組，同時聯(lián)合用藥組低于鹽酸帕羅西汀組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3)聯(lián)合用藥組和鹽酸帕羅西汀組治療30天和60天時血漿hs-CRP水平低于對照組，聯(lián)合用藥組低于鹽酸帕羅西汀組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論藏藥紅景天和抗抑郁藥鹽酸帕羅西汀對西寧地區(qū)卒中后抑郁有一定預(yù)防作用，同時可改善卒中患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，且聯(lián)合應(yīng)用效果更佳；預(yù)防作用可能機(jī)制之一：通過減輕炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。

關(guān)鍵詞卒中后抑郁預(yù)防紅景天鹽酸帕羅西汀

通訊作者王蘭桂(1971～)，女，漢族，青海籍，副主任醫(yī)師.**：，教授，主任醫(yī)師，E-mail：zhaoxl6@aliyun.com

中圖分類號R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A

DOI：10.13452/j.cnki.jqmc.2015.03.009

AbstractObjectiveTo investigate the preventive effect and possible mechanism of combining traditional Tibetan medicine Salidroside with western medicine Paroxetine hydrochloride to treat patients with post-stroke depression(PSD).Methods 120 Han nationality patients with stroke were randomly divided into three groups：control，Paroxetine and combination group were selected from Qinghai university affiliated hospital.HAMD，NIHSS and ADL were scored and Nephelometry was used to determine the concentration of plasma hs-CRP in three groups before treatment and 30 and 60 days after treatment.PSD incidence of three groups were calculated after 30 and 60 days of treatment.Results 1)PSD incidence in combination group were lower than that in control group after 30 days of treatment.PSD incidence in Paroxetine and combination group were lower than that in control group after 60 days of treatment and they showed statistical differences(P<0.05).PSD incidence in combination group were lower than Paroxetine group after 30 and 60 days of treatment，but the differences had no statistical significance(P>0.05).2)HAMD scores，NIHSS scores and ADL scores in combination group and Paroxetine group were lower than those in control group after 30 and 60 days of treatment.HAMD scores，NIHSS scores and ADL scores in combination group were lower than those in Paroxetine group after 30 and 60 days of treatment，the differences had statistical significance(P<0.05).3)The plasma level of hs-CRP in combination group and Paroxetine group were lower than those in control group after 30 and 60 days of treatment；the plasma level of hs-CRP in combination group were lower than those in Paroxetine group after 30 and 60 days of treatment，the differences had statistical significance(P<0.05).Conclusions Traditional Tibetan medicine Salidroside and western medicine Paroxetine hydrochloride have preventive effect on patients with PSD in Xining area，and they may improve the neurological function and the quality of life，combination of both medicine is better，one of preventive mechanism may be related to reducing the inflammatory response.

KeywordsPost-stroke depressionPreventionSalidrosideParoxetine hydrochloride

收稿日期2015-01-06

PREVENTIVE RESEARCH ON COMBINATION OF TRADITIONAL

TIBETAN MEDICINE SALIDROSIDE WITH WESTERN MEDICINE

PAROXETINE HYDROCHLORIDE TO TREAT PATIENTS

WITH POST-STROKE DEPRESSION

Wang Langui，Zhao Xiuli**，Huang Qian，Ma Liping，E Weijian，Tie Tingting，Zhang Jing

(Department of Neurology，Qinghai University Affiliated Hospital， Xining， 810001，China.)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患病率高，有研究結(jié)果顯示，卒中患者最初1年內(nèi) PSD的累計發(fā)生率為41.8%[1]，而且PSD患者卒中再發(fā)和死亡的風(fēng)險增加[2]，嚴(yán)重影響卒中后患者康復(fù)和預(yù)后。近年來，大量研究證明SSRI類藥物包括鹽酸帕羅西汀對PSD有肯定療效[3-4]，而對PSD的預(yù)防性作用尚不明確，尤其是聯(lián)合用藥[5]。本研究擬觀察藏藥紅景天和西藥鹽酸帕羅西汀對西寧地區(qū)PSD患者預(yù)防效果并行一般性安全評估，探討可能機(jī)制。

1資料與方法

1.1　研究對象

收集2012年6月～2014年6月在青海大學(xué)附屬醫(yī)院住院的西寧腦卒中患者，隨機(jī)分為對照組、鹽酸帕羅西汀組、聯(lián)合用藥組(鹽酸帕羅西汀+紅景天)分別為45例、42例、45例，共132例，隨訪過程，中失訪8例，中途退出4例，最終入組各組40例，共120例，出血性卒中50例，缺血性卒中70例，男性62例，女性58例。對照組男性20例，女性20例，平均年齡(60.5±9.6)歲，受教育年限為(8.12±2.27)年，鹽酸帕羅西汀組男性21例，女性19例，平均年齡(57.8±8.3)歲，受教育年限為(9.06±2.35)年，聯(lián)合用藥組男性21例，女性19例，平均年齡(61.3±11.2)歲，受教育年限為(7.97±1.94)年。三組在性別、年齡、受教育年限方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無差異，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)所有卒中病例均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)首發(fā)腦卒中，發(fā)病3天內(nèi)，無明顯失語、智能損害等而影響正常交流者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往有任何精神疾病史者；2)患者有嚴(yán)重肝、腎功能損害或心功能不全及其他重要臟器功能衰竭者；3)近1月內(nèi)服用與鹽酸帕羅西汀有明顯相互作用的藥物；4)發(fā)病前1月內(nèi)有感染癥狀和體征者；5)近1年內(nèi)有重大精神創(chuàng)傷史者；6)近1個月內(nèi)有藥物、酒精及其他物質(zhì)依賴或濫用者；7)近1周內(nèi)有癲癇發(fā)作病史者；8)病史不可靠及不合作者。本研究得到青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2　治療方法

所有入組患者均控制危險因素、控制顱壓、防治并發(fā)癥并行早期康復(fù)治療，缺血性卒中給予抗血小板聚集和/或抗凝、降脂、穩(wěn)定斑塊等治療。聯(lián)合用藥組在以上治療基礎(chǔ)上給予鹽酸帕羅西汀(商品名：賽樂特，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，20 mg/粒，包裝為紅色膠囊)，1粒/次，1次/日，晨起頓服，同時給予心腦欣膠囊(主要成分為紅景天，0.5/粒，青海三普藥業(yè)公司生產(chǎn))，2粒/次，2次/日，飯后口服，總療程60天。鹽酸帕羅西汀組在以上治療基礎(chǔ)上給予鹽酸帕羅西汀(方法同前)、藍(lán)白色膠囊安慰劑(外觀與心腦欣膠囊藥物一致)，2粒/次，2次/日，飯后口服，總療程60天。對照組在以上治療基礎(chǔ)上給予紅色膠囊安慰劑，1粒/次，1次/日，晨起頓服；藍(lán)白色膠囊安慰劑，2粒/次，2次/日，飯后口服，總療程60天。

1.3　觀察指標(biāo)

采用Beck抑郁問卷(Beck Depression Inventory，BDI)初步評估患者是否存在抑郁狀態(tài)，以漢密爾頓抑郁量表(the 17-item Hamilton Depression Rating scale，HDRS17)評估患者抑郁癥狀嚴(yán)重程度。同時進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分(NIHSS評分)，日常生活能力量表評分(ADL，Barthel指數(shù))，比較3組治療30天、60天PSD發(fā)生率、NIHSS評分和Barthel(BI)指數(shù)差異。同時所有患者在治療前，治療30天、60天清晨行空腹肘靜脈血(2mL)采集、離心(3000r/min，10min) ，將血漿冷凍保存在冰箱(-70℃)，集中測定hs-CRP。應(yīng)用西門子BN-Ⅱ特種蛋白分析儀和德國西門子公司提供試劑采用散射比濁法測定血漿hs-CRP(正常值：0～3mg/L)。

1.4　抑郁障礙診斷流程 [6]

1)采用BDI初步評估患者是否存在抑郁狀態(tài)，BDI總分≥7分為存在抑郁狀態(tài)；2)參考《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(DSM-Ⅳ)軀體疾病所致心境障礙(293.83)的標(biāo)準(zhǔn)，對存在可疑抑郁狀態(tài)的患者進(jìn)行最終診斷；3)采用HDRS17評估抑郁癥狀的嚴(yán)重程度：HDRS17總分7～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁。

1.5　安全性評估

對照組、鹽酸帕羅西汀組和聯(lián)合用藥組檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖，分別在治療前，治療后30天、60天檢查一次， 同時記錄三組藥物副反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行比較。

1.6　統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料用相對數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　三組患者基本資料比較

三組患者性格特點(diǎn)、婚姻狀況、醫(yī)療保險、腦血管病危險因素、腦卒中類型、部位、側(cè)別等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1　三組患者基本資料( n=40例)

2.2　三組PSD發(fā)生率比較

聯(lián)合用藥組在治療30天時PSD發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸帕羅西汀組和聯(lián)合用藥組在治療60天時PSD發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合用藥組在治療30天和60天時PSD發(fā)生率低于鹽酸帕羅西汀組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2　三組PSD發(fā)生率比較

注：與對照組比較，aP<0.05.

2.3　三組治療前，治療30天及60天后NIHSS評分、BI比較

三組治療前NIHSS和BI比較無差異，聯(lián)合用藥組和鹽酸帕羅西汀組治療30天和60天時NIHSS和BI低于對照組，同時聯(lián)合用藥組低于鹽酸帕羅西汀組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3　三組治療前，治療30和60天后NIHSS、BI比較( ± s，s)

Table 3　The comparison of NIHSS and BI in three groups before and after treatment( ± s，s)

表3　三組治療前，治療30和60天后NIHSS、BI比較( ± s，s)

組別nNIHSS治療前治療30天治療60天BI治療前治療30天治療60天對照組408.33±3.277.08±2.956.57±2.6566.38±19.9171.63±15.3874.25±13.29帕羅西汀組408.18±3.055.55±2.51a5.05±2.31a66.50±18.1080.13±17.32a81.50±15.54a聯(lián)合用藥組408.12±3.193.83±1.98ab3.10±1.79ab65.13±19.5188.13±19.13ab90.13±17.46abF0.0516.9823.330.069.0510.49P0.955<0.001<0.0010.940<0.001<0.001

注：與對照組比較，aP<0.05；與鹽酸帕羅西汀組比較，bP<0.05.

2.4　三組治療前，治療30天及60天后HAMD評分、血漿hs-CRP比較

三組治療前HAMD評分、血漿hs-CRP比較無差異，聯(lián)合用藥組和鹽酸帕羅西汀組治療30天和60天時HAMD評分、血漿hs-CRP水平低于對照組，同時聯(lián)合用藥組低于鹽酸帕羅西汀組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4　三組治療前，治療30和60天后HAMD評分、血漿hs-CRP比較[( ± s)，s，(mg/L)]

Table 4　The comparison of HAMD score and plasma CRP in three groups before

and after treatment[( ± s)，s，(mg/L)]

表4　三組治療前，治療30和60天后HAMD評分、血漿hs-CRP比較[( ± s)，s，(mg/L)]

組別nHAMD治療前治療30天治療60天hs-CRP治療前治療30天治療60天對照組404.28±1.647.95±2.278.45±2.185.12±2.144.51±2.104.02±1.39帕羅西汀組404.15±1.415.78±1.74a5.60±2.05a5.04±2.273.42±1.59a2.96±1.28a聯(lián)合用藥組404.13±1.404.43±1.90ab3.68±1.25ab5.12±2.352.40±1.39ab2.10±1.03abF0.1232.0960.860.0215.0622.15P0.887<0.001<0.0010.983<0.001<0.001

注：與對照組比較，aP<0.05；與鹽酸帕羅西汀組比較，bP<0.05.

2.5　安全性評估

鹽酸帕羅西汀組在用藥早期出現(xiàn)惡心6例，厭食5例，頭痛3 例，頭暈4例，嗜睡3例，乏力2例，中途退出2例；聯(lián)合用藥組在用藥早期出現(xiàn)惡心5例，厭食4例，頭暈3例，嗜睡4例，口干3例，中途退出2例。上述不良反應(yīng)均較輕，繼續(xù)服藥癥狀消失，患者耐受性較好，鹽酸帕羅西汀組及聯(lián)合用藥組治療30天、60天進(jìn)行血細(xì)胞分析、肝腎功化驗、心電圖檢查，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3討論

PSD患病率高，嚴(yán)重影響患者康復(fù)，PSD與神經(jīng)功能缺損程度及日常生活能力受損程度有關(guān)，且相互影響[7]。大量研究表明，SSRI類藥物作為全球廣泛應(yīng)用的新型抗抑郁藥物，對PSD具有較好治療作用。有關(guān)PSD預(yù)防研究表明，早期預(yù)防性給予SSRI類或SSNI類藥物可明顯降低PSD發(fā)病。Tsai CS 等[8]認(rèn)為，SSNI類藥物米那普侖片可預(yù)防卒中后1年內(nèi)抑郁發(fā)生，且對卒中患者是安全的。Robinson RG等[9]認(rèn)為，與安慰劑比較，卒中早期給予SSRI類藥物艾司西酞普蘭可明顯降低PSD發(fā)生。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用小劑量阿米替林干預(yù)首發(fā)腦卒中能降低患者PSD的患病率，并且使其神經(jīng)功能缺損降低，日常生活能力提高[10]。我們的研究顯示，卒中患者早期預(yù)防性應(yīng)用SSRI類藥物鹽酸帕羅西汀可降低PSD發(fā)生，同時促進(jìn)臨床神經(jīng)功能恢復(fù)及改善卒中患者生活質(zhì)量，而且未見明顯不良反應(yīng)，與以上研究結(jié)果一致。

PSD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，并非單一機(jī)制，是一種生物、心理、社會等多種因素參與的生物學(xué)基礎(chǔ)上的心理應(yīng)激反應(yīng)。抑郁發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)變化主要為大腦5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素等遞質(zhì)功能紊亂，鹽酸帕羅西汀對PSD預(yù)防作用是通過抑制神經(jīng)細(xì)胞突觸前膜對5-HT的再攝取，提高突觸間隙5-HT濃度來實(shí)現(xiàn)的。由于5-HT是一部分興奮性中間神經(jīng)元的主要遞質(zhì)，對促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)功能的代償及結(jié)構(gòu)修復(fù)起著重要作用，同時5-HT遞質(zhì)活性增強(qiáng)，可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的運(yùn)動功能， 從而改善臨床神經(jīng)功能恢復(fù)及患者生活質(zhì)量。除了上述作用促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，同時部分原因可能通過抗抑郁藥預(yù)防應(yīng)用改善抑郁情況后使患者對藥物治療及康復(fù)依從性提高，增加治療信心，調(diào)動患者的積極性和康復(fù)鍛煉主動性，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。近年來研究提示，PSD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有一定關(guān)系。有關(guān)PSD發(fā)生、治療與炎癥反應(yīng)關(guān)系：PSD組和抑郁癥組的血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯高于卒中非抑郁組和正常對照組，PSD組和抑郁癥組的血清hs-CRP水平明顯高于正常對照組[11]。Su JA 等[12]認(rèn)為，PSD的發(fā)病機(jī)制中與主要細(xì)胞因子IL-6、TNF-α有關(guān)的免疫失衡可能起重要作用。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，SSRI類藥物西酞普蘭可通過調(diào)節(jié)下丘腦TNF-α治療PSD[13]。Tynan RJ等[14]認(rèn)為，SSRI類抗抑郁藥物除了通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，部分治療效果是通過抗炎作用來實(shí)現(xiàn)的。我們對三組卒中患者2月內(nèi)血漿hs-CRP觀察發(fā)現(xiàn)，鹽酸帕羅西汀組患者血漿hs-CRP低于對照組，故我們推測鹽酸帕羅西汀對PSD預(yù)防作用除了抑制神經(jīng)細(xì)胞突觸前膜對5-HT的再攝取，還有可能通過抑制卒中患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。

國內(nèi)有關(guān)中藥烏靈膠囊輔助治療對PSD一級預(yù)防研究結(jié)果為[15]，烏靈膠囊在降低PSD發(fā)病率、延緩PSD發(fā)生時間、減輕抑郁程度方面優(yōu)于安慰劑，對PSD有一定預(yù)防作用。有關(guān)藏藥紅景天對PSD預(yù)防作用還未見報道，我們研究結(jié)果顯示，SSRI類藥物鹽酸帕羅西汀聯(lián)合藏藥紅景天組PSD發(fā)生低于鹽酸帕羅西汀組，但無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與入組樣本量少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)，SSRI類藥物鹽酸帕羅西汀聯(lián)合藏藥紅景天在改善患者臨床神經(jīng)功能及生活質(zhì)量方面優(yōu)于單獨(dú)使用鹽酸帕羅西汀，而且未見明顯不良反應(yīng)。

紅景天是高山藥用植物，含有紅景天苷、苷元酪醇、黃酮類物質(zhì)、多種氨基酸、多種微量元素、豐富的維生素和超氧化物歧化酶(SOD)等有效成分，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、改善人體造血機(jī)能、抗缺氧、抗衰老、抗腫瘤、抗疲勞、預(yù)防高原反應(yīng)、降血糖和清除自由基等多種功能[16]。有關(guān)紅景天對卒中后抑郁大鼠海馬組織細(xì)胞因子干預(yù)作用的實(shí)驗研究結(jié)果顯示，紅景天對PSD大鼠海馬有保護(hù)作用，可能是通過降低致炎性細(xì)胞因子而促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的[17]。紅景天苷能降低應(yīng)激大鼠機(jī)體炎癥因子hs-CRP，TNF-α，IL-6等生成，從而改善糖代謝，增強(qiáng)大鼠的抗應(yīng)激能力[18]。說明紅景天具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用。我們對三組卒中患者2月內(nèi)血漿hs-CRP觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組患者血漿 hs-CRP低于鹽酸帕羅西汀組及對照組，故我們推測紅景天對PSD預(yù)防作用部分也是通過抑制卒中患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。

鹽酸帕羅西汀藥理作用和選擇性較高，對肝細(xì)胞色素P450 酶作用較弱，對單胺氧化酶無抑制作用，對膽堿能、5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素及苯二氮卓等受體均無親和性，因此服藥后較少發(fā)生藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，即使出現(xiàn)不良反應(yīng)經(jīng)減量或停藥即可消失，具有可逆性，無需特殊治療。本研究兩組患者服用鹽酸帕羅西汀后的不良反應(yīng)較輕微，與對照組比較，血細(xì)胞分析、肝腎功能檢測及心電圖檢查均無明顯差異，提示鹽酸帕羅西汀預(yù)防卒中后抑郁安全性良好。紅景天既往研究及我們研究中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，鹽酸帕羅西汀預(yù)防應(yīng)用可降低PSD發(fā)生，改善卒中患者臨床神經(jīng)功能及生活質(zhì)量，鹽酸帕羅西汀聯(lián)合紅景天應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)使用鹽酸帕羅西汀，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究其有效性、安全性及可能機(jī)制。

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