EB病毒感染相關(guān)性疾病患者免疫功能變化研究進展

王凱，王超，王紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京100050)

摘要：Epstein-Barr病毒(EB病毒)屬于嗜B淋巴細胞組群中的DNA病毒，可潛伏感染B淋巴細胞，刺激B淋巴細胞增生和轉(zhuǎn)化，甚至導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生。與EB病毒感染相關(guān)的疾病有傳染性單核細胞增多癥、慢性活動性EB病毒感染、噬血細胞綜合征、鼻咽癌、淋巴瘤及X連鎖淋巴組織增生性疾病等。上述疾病患者的免疫功能有不同的改變，與感染EB病毒引起的免疫系統(tǒng)紊亂有密切關(guān)系。

關(guān)鍵詞：Epstein-Barr病毒；Epstein-Barr病毒感染；Eqsteiu-Barr病毒相關(guān)性疾??；免疫功能

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.039

中圖分類號：R512．91文獻標志碼：A

收稿日期：(2015-05-26)

通信作者：王超

Epstein-Barr病毒(EB病毒)屬于皰疹病毒γ亞科嗜B淋巴細胞組群中的DNA病毒，感染人體后可引起傳染性單核細胞增多癥(IM)、噬血細胞綜合征等急性疾病。EB病毒還是人類發(fā)現(xiàn)的第一個致癌病毒，它在感染人體后，可以潛伏在宿主血液B淋巴細胞中，刺激B淋巴細胞增生和轉(zhuǎn)化，引起鼻咽癌、胃癌、肺癌以及淋巴瘤等。EB病毒感染與很多自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[1]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)[2]等有密切關(guān)系。EB病毒感染相關(guān)性疾病的發(fā)病機制尚未完全闡明，但與EB病毒感染導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，EB病毒抗原引起的免疫應(yīng)答與免疫逃避兩種機制在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3]?，F(xiàn)將EB病毒感染相關(guān)性疾病患者免疫功能變化的研究進展請況綜述如下。

1EB病毒感染的主要形式及其表達產(chǎn)物

EB病毒感染主要有兩種形式: 潛伏性感染與增殖性感染[4]。在人體免疫功能低下或者在某些理化因素作用下，EB病毒在機體內(nèi)從潛伏狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋碃顟B(tài)。大多數(shù)被EB病毒感染者處于隱性感染狀態(tài)。EB病毒潛伏感染主要源于EBER、EBNA、LMP三種基因的表達。EB病毒潛伏感染后的細胞表達類型主要有四種基因組合，細胞表達類型的不同直接關(guān)系到臨床惡性腫瘤的發(fā)病與否。地方性Burkitt淋巴瘤患者的腫瘤細胞中主要為Ⅰ型潛伏感染，涉及的基因組有EBNA-1和EBER；鼻咽癌和霍奇金病主要為Ⅱ型潛伏感染，宿主細胞中可以出現(xiàn)EBNA-1、LMP-1、LMP-2 及EBER基因；免疫抑制患者感染EB病毒后，可為Ⅲ型潛伏感染，可涉及EBNA、3種LMP和2種EBER基因；而在健康的EB病毒攜帶者的B淋巴細胞中，主要表現(xiàn)為Ⅳ型潛伏感染，并且主要表達EBNA-1、LMP-2及EBER-1基因。其中，EBNA-1是惟一在四種潛伏感染狀態(tài)下會存在的病毒表達產(chǎn)物[5，6]。

2EB病毒感染相關(guān)性疾病患者免疫功能的改變

2.4EB病毒感染相關(guān)性淋巴瘤EB病毒是淋巴瘤的主要致病因子。其致病機制可能有兩種：一種是機體在EB病毒感染后，淋巴細胞染色體發(fā)生突變或易位，導(dǎo)致C-myc癌基因激活和過度表達，最終導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。另一種是EB病毒感染后會抑制機體淋巴細胞中Fas介導(dǎo)的細胞凋亡，凋亡抑制基因Bcl-2異常表達，從而發(fā)生淋巴瘤。①非霍奇金淋巴瘤(NHL)：Burkitt淋巴瘤是最早被發(fā)現(xiàn)與EB病毒感染密切相關(guān)的NHL，該腫瘤患者約95%能檢出EB病毒[18]，Burkitt淋巴瘤有三類：第一類是地方性Burkitt淋巴瘤，多見于非洲中部和新幾內(nèi)亞的兒童，患者幾乎均能檢出EB病毒，其潛伏感染時基因表達為EBNA-1、LMPs、EBER和BARTs；第二類是散發(fā)型Burkitt淋巴瘤，累及到全球的兒童和青少年，該類患者中僅有15%～20%與EB病毒感染有關(guān)，基因表達為EBNA-1、EBERs和BARTs；第三類就是主要與人類免疫缺陷病毒感染相關(guān)的免疫缺陷型，該類型中EB病毒感染率為30%～40%[19]。②霍奇金淋巴瘤(HL)：EB病毒感染與HL的發(fā)生有關(guān)，尤其與淋巴細胞消減型HL及混合細胞型HL關(guān)系更密切。EB病毒感染導(dǎo)致淋巴細胞基因突變或染色體易位，抑制了淋巴細胞凋亡，進而發(fā)生HL。

2.6慢性活動性EB病毒感染多數(shù)EB病毒導(dǎo)致的原發(fā)感染為急性感染,可無癥狀或發(fā)生IM，但某些患者在EB病毒感染后會出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性IM樣癥狀，并產(chǎn)生EB病毒抗體的異常改變,即慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)。CAEBV感染主要發(fā)生在兒童，常表現(xiàn)為持續(xù)或復(fù)發(fā)性發(fā)熱、肝臟及脾臟腫大等，同時可存在淋巴結(jié)腫大及其他系統(tǒng)的并發(fā)癥如貧血、血小板減低、對蚊蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)、皮疹等。

綜上所述，EB病毒可作為隱性感染源在健康人體的B淋巴細胞內(nèi)終身存在。單純的EB病毒感染其實并不可怕，可怕的是其引起的免疫系統(tǒng)功能紊亂而導(dǎo)致的相關(guān)性疾病。EB病毒感染相關(guān)性疾病患者體內(nèi)免疫功能的改變是引起機體機能損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而且這種改變是復(fù)雜的，目前的相關(guān)研究還不夠全面與系統(tǒng)，還需要更進一步的研究，以便在EB病毒感染相關(guān)性疾病的診斷及治療過程中能有的放矢。

參考文獻：

[1] 張小立,馮修高,徐向進，等. EB病毒近期感染與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)聯(lián)性研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(14):6349-6354.

[2] Alspaugh MA, Henle G, Lennette ET, et al . Elevated levels of ant-ibodies to Epstein -Barrv irus antigens in sera and synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis [J]. J Clin Invest , 1981,67(4):1134 -1140.

[3] 戚東桂,劉榮,韓軍艷,等.Epstein-Barr病毒相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀[J].國際免疫學(xué)雜志,2006,29(4):252-256.

[4] 金蕊,馬雪梅,曾毅.EB病毒感染和自身免疫病的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(10):1465-1467.

[5] 周小鴿. EB病毒小RNA檢測的臨床病理學(xué)意義[J].中華病理學(xué)雜志,2006,35(6):321-323.

[6] Takakuwa T, Luo WJ, Ham MF, et al. Integration of Epstein-Barrvirus into chromosome 6q15 of Burkitt lymphoma cell line (Raji)induces loss of BACH2 expression[J]. Am J Pathol, 2004,164(3):967-974.

[8] Sakamoto O, Ando M, Yoshimatsu S, et al. Systemic lupus erythematosus complicated by cytomegalovirus-induced hemophagocytic syndrome and colitis[J]．Intern Med, 2002,41(2): 151-155．

[9] Pender MP. Infection of autor eactive B lymphocytes with EBV, causing chronic autoi mmnune disease[J]. Trends Immunol, 2003,24(11):584-588.

[10] 王曉冰,葉文靜,張智勇,等.EB病毒感染對系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)及Th1/Th2平衡的影響[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,43(12):779-783.

[11] 史振軍,王濤,劉躍華,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡中EB病毒感染研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2010,39(5):56-57.

[12] Sundar K, Jacques S, Gottlieb P, et al. Expression of the Epstein-Barr virus nuclear antig en-1( EBNA-1 ) in the mouse can elicit the production of anti-dsDNA and anti-Sm antibo dies [J]. J Autoimmun, 2004,23(2):127-140.

[13] Incaprera M, Rindi L , Bazzichi A, et al. Potential role o f t he Epstein-Barrvirus in systemic lupus erythem atosus autoimmunity[J] .Clin Exp Rheumatol, 1998,16(3):289-294.

[15] Aghighi Y, Gilanish M, Razavi M, et al. Juvenile rheumatoid arthritis in children with Ebstein Barr virus infection[J]. Pak J Biol Sci, 2007,10(20):3638-3643.

[16] 梁鋼,張艮娟,梁玉霞. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與EB病毒、巨細胞病毒的相關(guān)性分析[J]. 中國醫(yī)藥指南,2013,11(1):189-190.

[17] 張軍芳,蔣飛霞,張宜,等.細胞因子與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2012,12(4):735-738.

[18] Anwar N, Kingma DW, Bloch AR, et al. The investigation of Epstein-Barr viral sequences in 41 cases of Burkitt′s lymphoma from Egypt：epidemiologic correlations[J]. Cancer, 1995,76(7):1245-1252.

[19] 吳馳,賴文杰,陳建波,等.HIV/AIDS患者外周血EBV-DNA檢測結(jié)果分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué),2012,12(5):609-611.

[21] 秦儉，滕家安，馮國生，等．鼻咽癌患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞變化[J]．實用腫瘤雜志，2010，25(4)：416- 418.

[25] de Rezende LC, Silva IV, Rangel LB,et al. Regulatory T cell as a target for cancer therapy [J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2010,58(3):179-190.