影響伊立替康療效和毒性的遺傳因素

趙仁永1,2，張蕊3，郭瑞臣3

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250012；2.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所，山東 濟南 250101；

3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟南 250012)

摘要：伊立替康是一種半合成的喜樹堿衍生物，廣泛用于多種腫瘤的化療。伊立替康體內(nèi)處置過程復(fù)雜，藥動學(xué)和藥效學(xué)個體差異大，涉及眾多多態(tài)性藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白，如羧酸酯酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、細胞色素P450 3A酶、β-葡萄糖醛酸酶、孕烷X受體、ATP-依賴性轉(zhuǎn)運蛋白等。本文對這些影響因素及其基因多態(tài)性的研究進展進行了綜述。

關(guān)鍵詞：伊立替康；多態(tài)性；藥物代謝酶；藥物轉(zhuǎn)運蛋白

作者簡介：趙仁永，男，主管藥師，研究方向：新藥研發(fā)方面的信息情報，E-mail:xiaoyaolaozhao@163.com

中圖分類號：R979.1文獻標(biāo)識碼：A

The genetic factors of impacting irinotecan efficacy and adverse reactions

ZHAORen-yong1,2,ZHANGRui3,GUORui-chen3

(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,ShandongUniversity,Jinan250012,China;2.Shandong

InstituteofPharmaceuticalIndustry,Jinan250101,China;3.QiluHospitalof

ShandongUniversity,Jinan250012,China)

Abstract：Irinotecan is a semisynthetic derivant of camptothecin,is widely used for chemotherapy of a variety of tumors.The pharmacokinetics of irinotecan is extremely complex and the individual variation is significant.Irinotecan′s metabolism is affected by various polymorphic enzymes and drug transporters,including carboxylesterases,uridine diphosphate glucuronosyltransferase,cytochrome P450 3A,β-glucuronidase,pregnane X receptor and the adenosine-triphosphate dependencing transporters.In this article,these factors and the gene polymorphism were reviewed.

Key words:Irinotecan;Polymorphism;Enzymes;Transporter

伊立替康(irinotecan，CPT-11)是半合成喜樹堿衍生物，為選擇性拓撲異構(gòu)酶Ⅰ(Topo Ⅰ)抑制劑?；瘜W(xué)名(S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14- dioxo1H-pyrano[3′,4′:6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl-[1,4′bipiperidine]-1′-carboxylate，分子式：C33H38N4O6。

CPT-11由養(yǎng)樂多本社、第一三共、羅納普朗克羅爾(后更名為安萬特，即賽諾菲·安萬特)和法瑪西亞(輝瑞公司)共同研發(fā)，1994年于日本上市，作為二線藥物用于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)治療后復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者。美國FDA 1996年批準(zhǔn)上市，申報企業(yè)為法瑪西亞普強。目前為止，其批準(zhǔn)適應(yīng)證包括非小細胞肺癌、胃腫瘤、胰腺腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、宮頸腫瘤、頭頸部腫瘤、子宮腫瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、結(jié)腸腫瘤、卵巢腫瘤、結(jié)直腸腫瘤等。

1伊立替康藥理作用與體內(nèi)處置過程

1.1伊立替康藥理作用CPT-11在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶(Carboxylesterases，CES)催化,脫去C10位基團，代謝成7-乙基-10-羥喜樹堿(SN-38)，其抗癌活性為CPT-11的100～1 000倍[1]。

CPT-11(或SN-38)通過抑制Topo Ⅰ發(fā)揮其抗腫瘤作用。拓撲異構(gòu)酶廣泛存在于生物體內(nèi)，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、修復(fù)等關(guān)鍵的核內(nèi)過程。Topo Ⅰ抑制劑并不直接抑制Topo Ⅰ的催化活性，而是通過阻斷與DNA反應(yīng)的最后一步，即DNA在切口部位的重新結(jié)合而發(fā)揮療效。Topo Ⅰ抑制劑進入細胞后與拓撲異構(gòu)酶-DNA復(fù)合物共價結(jié)合，形成拓撲異構(gòu)酶-抑制劑-DNA復(fù)合物，并穩(wěn)定這一復(fù)合體，導(dǎo)致DNA重連步驟被抑制， DNA鏈斷裂， DNA復(fù)制和RNA合成受阻，進而出現(xiàn)細胞凋亡，抑制細胞分裂。

1.2伊立替康體內(nèi)處置過程CPT-11的體內(nèi)處置過程表現(xiàn)為二室或三室模型，與劑量和給藥方案無關(guān)，也不因合并用藥而發(fā)生改變。CPT-11達峰濃度(Cmax)和藥時曲線下面積(AUC)隨劑量增加按比例線性增加，表現(xiàn)為線性藥代動力學(xué)特征[2]。CPT-11輸注結(jié)束即可達其血濃度峰值，活性代謝產(chǎn)物SN-38達峰濃度時間為0.5～3.75 h。輸注結(jié)束0.5～1.0 h，血中可測到CPT-11及SN-38反彈濃度，提示經(jīng)膽汁排泄進入腸道后可被重新吸收進入血液，存在腸肝循環(huán)[3]。CPT-11終末相半衰期為14.2 h，血漿清除率為15 L·h-1·m-2，穩(wěn)態(tài)分布容積為157 L·m-2，表明體內(nèi)廣泛分布。此外，胸膜腔液、膽汁、汗液和唾液也可測到高濃度CPT-11[4]。SN-38有與CPT-11平行的血漿分布，半衰期為13.8 h。

動物和人體CPT-11的消除方式主要為肝臟代謝和膽汁分泌。其代謝酶包括CES、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyl transferase，UGT)、細胞色素P450 3A(CYP3A)和β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase，β-G)。經(jīng)CES代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，或經(jīng)CYP3A代謝為無活性的氧化產(chǎn)物7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基喜樹堿(APC)和7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜樹堿(NPC)等，而NPC又幾乎可完全經(jīng)CES水解為SN-38。SN-38經(jīng)UGT滅活，轉(zhuǎn)化為二級代謝產(chǎn)物SN-38葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，SN-38G在腸道細菌產(chǎn)生的β-G作用下，又水解為活性產(chǎn)物SN-38。CPT-11的體內(nèi)代謝過程見圖1。

圖1　CPT-11的體內(nèi)代謝過程

細胞內(nèi)CPT-11、SN-38及其他代謝物由ATP-結(jié)合盒(ATP-binding cassette,ABC)轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至細胞外,經(jīng)肝膽通路從糞便排泄,少部分由尿液排出體外。

2影響伊立替康效應(yīng)的代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白

已知與伊立替康及其活性代謝物SN-38吸收、代謝、分布、消除密切相關(guān)的CES、UGT、CYP3A、β-G、孕烷X受體(PXR)酶及ABC轉(zhuǎn)運蛋白遺傳多態(tài)性影響伊立替康及其活性代謝物SN-38的體內(nèi)處置過程，導(dǎo)致效應(yīng)改變，產(chǎn)生致命性毒性和不良反應(yīng)，影響伊立替康治療。

2.1羧酸酯酶(CES)人體存在2種羧酸酯酶，即CES1和CES2，均可使CPT-11代謝為SN-38，但活性不同。Humerickhouse等[5]選擇人喉癌上皮細胞，將CES1和CES2分別與CPT-11同時孵育，CES1抑瘤率顯著高于CES2，從細胞學(xué)角度提示CES1可能主要參與人體CPT-11的轉(zhuǎn)化。Kim SR等[6]對日本人的研究，也未發(fā)現(xiàn)CES2對CPT-11體內(nèi)處置過程有顯著影響。CES1于肝臟有較高表達，為CPT-11代謝的主要器官。因此，肝臟CES1表達或活性的改變，如CES1發(fā)生突變，存在基因多態(tài)性，則可影響血漿中CPT-11代謝物SN-38的濃度，從而影響CPT-11的治療。此外，Tanimoto等[7]研究表明，CES1基因的mRNA表達與CPT-11對腫瘤細胞的敏感性相關(guān)，CES1過度表達可促進CPT-11到SN-38的轉(zhuǎn)化。因此，有人認(rèn)為CES1基因是預(yù)測CPT-11化療敏感性的因子。

CES1定位于人類17號染色體，存在20多種突變。常見CES1-75G>T突變，分為G/G野生型、G/T雜合子和T/T純和子突變型。Sai K等[8]對日本人群CES1基因突變概率較高的-75G>T、-30G>A、-186A>C的研究發(fā)現(xiàn)，CES1-75G>T突變與CPT-11的生物利用度相關(guān)(P<0.05)，與(SN-38+SN-38G)/CPT-11]相關(guān)(P=0.027)。周喜等[9]對2010年1月～2011年11月接受國產(chǎn)CPT-11聯(lián)合氟尿嘧啶和四氫葉酸鈣(FOLFIRI方案)化療的晚期結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，98例癌患者84例存在基因突變，突變概率為85.7%，其中雜合突變53例，純和突變31例。CES1-75G/G野生型患者疾病控制率及無進展生存時間均顯著高于G/T+T/T突變患者(P<0.05)，化療后KPS評分穩(wěn)定+好轉(zhuǎn)的比例明顯高于G/T+T/T突變患者(P<0.05)，但兩組患者臨床有效率無明顯差異(P>0.05)。CES1-75G>T突變與CPT-11毒副反應(yīng)的發(fā)生率無顯著相關(guān)性。因此，進行CES1基因檢測，G/G基因型患者，建議使用含CPT-11的化療方案；G/T或T/T突變基因型患者，建議改換其他方案取代CPT-11，有助于提高療效，避免醫(yī)療資源浪費。

2.2尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)UGT屬Ⅱ相代謝酶。人類UGT家族可分為參與酚和膽紅素代謝的UGT1家族和參與類固醇代謝的UGT2家族，UGT1家族進一步分為UGT1A、UGT2A和UGT2B三個亞型。UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9參與伊立替康活性產(chǎn)物SN-38的葡萄糖醛酸化過程。

UGT1A1主要分布于肝臟，以尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UGA)為糖基供體，與底物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，增加底物的水溶性，從而使底物易于溶解，隨膽汁或尿液排出體外。UGT1A1可修飾、改變代謝物活性，使代謝物失活，是機體重要的解毒過程。UGT1A1基因多態(tài)性主要來自啟動子區(qū)TATA盒的變異，變異范圍包括5～8個TA重復(fù)片斷。白種人發(fā)現(xiàn)4種等位基因(TA)5、(TA)6、(TA)7、(TA)8，而亞洲人只發(fā)現(xiàn)(TA)6和(TA)7，組合成TA6/6野生型(UGT1A1*1/*1)、TA6/7雜合子(UGT1A1*1/*28)和TA7/7純合子(UGT1A1*28/*28)。其中突變型(TA6/7和TA7/7)SN-38葡萄糖醛酸化活性比野生型(TA6/6)低，有更多SN-38蓄積，從而導(dǎo)致急性腹瀉(用藥24 h以內(nèi))和遲發(fā)性腹瀉(用藥24 h以后)、膽堿能綜合征和血液學(xué)(中性粒細胞減少等)等致命性毒性。

Hironobu等[10]基于日本人的研究表明，UGT1A1*6基因型雖未見于高加索人和非洲人群，但日本人發(fā)生率幾乎等同于UGT1A1*28，因此，也應(yīng)相應(yīng)調(diào)整給藥劑量。

約20%～30%患者接受以伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療時發(fā)生3～4級遲發(fā)性腹瀉和中性粒細胞減少，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，甚至死亡。美國FDA2005年批準(zhǔn)UGT1A1*28檢測用于預(yù)測伊立替康不良反應(yīng)，UGT1A1*28檢測陽性患者應(yīng)降低劑量(約30%)，但僅適于給藥劑量大與250 mg·m-2患者，不適于篩查國內(nèi)患者與伊立替康低劑量治療相關(guān)的不良反應(yīng)。UGT1A1*6突變酶活性降低70%，與伊立替康60 mg·m-2以上劑量的不良反應(yīng)相關(guān)，因此UGT1A1*6基因型個體，75 mg(30% 250 mg·m-2)恰為國人所應(yīng)下調(diào)到的最低劑量。

2.3CYP3AP450 3A是參與藥物氧化代謝的重要酶系，廣泛存在于肝臟及腸道。人體參與藥物代謝的CYP3A亞系為CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7。其中，CYP3A3被認(rèn)為是CYP3A4的一種等位基因突變型，人體無活性表達；CYP3A7主要存在于胚胎肝臟；CYP3A4占肝臟及腸道CYPs總量的50%以上，參與約60%以上的藥物催化代謝[13]。CYP3A5主要表達于腸壁、腎以及胰腺、前列腺和肺等肝外組織，不同于CYP3A4,與性別無關(guān),且體內(nèi)、體外不被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)。通過測定純化表達的cDNA克隆,證明CYP3A5與CYP3A4具有相同底物結(jié)合特性,但活性比CYP3A4低80%[14]。

CYP3A基因位于人體第7號染色體q21.3~22.1。CYP3A的基因表達存在明顯的個體差異，據(jù)人類細胞色素P450基因多態(tài)性命名委員會(Human Cytochrome P450 Allele Nomenclature Committee)數(shù)據(jù)，已發(fā)現(xiàn)24個CYP3A4單核苷酸基因突變體[15]。顯然，CYP3A突變，導(dǎo)致其活性改變，導(dǎo)致許多常用藥物效應(yīng)改變。

CYP3A表達減少或活性受到抑制,伊立替康代謝產(chǎn)物APC及NPC生成減少,一定程度上增加SN-38濃度，從而增加發(fā)生SN-38濃度相關(guān)性不良反應(yīng)的風(fēng)險。相反,CYP3A活性增強，APC及NPC的生成增加,可以在一定程度上減小SN-38濃度。SAI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4*1G攜帶者伊立替康血濃度-時間曲線下面積(AUC)上升20%。Maekawa等[17]對東亞人的研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4*16個體，表示伊立替康代謝為NPC速率的米氏常數(shù)(Km)顯著高于CYP3A4*1(P<0.01)，Vmax/Km較CYP3A4*1降低62%(P<0.05)。董寧寧等[18]對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/伊立替康(FOLFIRI)方案的研究表明，63例患者中，攜帶CYP3A5 GG基因型患者化療有效率(完全緩解+部分緩解)顯著高于攜帶AG/AA基因型患者(57.1% vs32.1%，P=0.048)，Kaplan-Meier生存分析顯示攜帶CYP3A5 GG基因型患者疾病進展時間顯著長于AG/AA基因型患者(P=0.012)。

2.4β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase，β-G)β-G主要參與類固醇代謝,屬溶酶體中水解酶類,廣泛存在于人體組織及體液中,特別是肝、脾、腎上腺、腸黏膜及胃粘膜等，可人體自身合成，也可由多種腸道細菌產(chǎn)生。楊正時等[19]采用紙片法檢測376株細菌產(chǎn)生β-G、半乳糖苷酶和色氨酸酶 (GTT試驗)的能力，結(jié)果顯示，97%的大腸桿菌,47.4%的志賀氏菌,41.1%的沙門氏菌能產(chǎn)生β-G。

由于無活性代謝產(chǎn)物SN-38G在腸道菌群β-G作用下可轉(zhuǎn)化為SN-38，引起SN-38濃度增加，從而導(dǎo)致腸黏膜損害和腸上皮細胞脫落，杯狀細胞和隱窩細胞不成比例增加和非典型性增生，破壞絨毛細胞的重吸收功能，導(dǎo)致腸腔內(nèi)液體增加，最終導(dǎo)致小腸內(nèi)吸收和分泌功能失去平衡，從而引起嚴(yán)重的腹瀉。因此，減少腸道內(nèi)β-G的產(chǎn)生或抑制其活性，可減輕腹瀉的嚴(yán)重程度，減少腹瀉的發(fā)生率?？股乜赏ㄟ^殺滅腸道內(nèi)細菌而減少β-G生成，從而達到止瀉的目的[20]。但是，長期使用抗生素有可能導(dǎo)致細菌耐藥或腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致伊立替康腸道吸收減少，引發(fā)二次腹瀉。

如果能找到一種選擇性β-G抑制劑，使既不殺死腸道細菌又可阻斷SN-38G轉(zhuǎn)化為SN-38，就可以較好地解決伊立替康引起的腹瀉問題。Bret等[21]發(fā)現(xiàn)，細菌產(chǎn)生的β-G的分子結(jié)構(gòu)與人類β-G有顯著的差別，其包含的17個氨基酸形成的“微生物環(huán)”為人類β-G所不具有。以此作為β-G抑制劑的結(jié)合位點，通過高通量篩選，參考X-光衍射晶體結(jié)構(gòu)，篩選近萬個類似化合物，最后確定能選擇性地抑制腸內(nèi)細菌中β-葡萄糖醛酸酶活性而不影響腸內(nèi)細菌正常生理功能4個先導(dǎo)化合物(圖2)。

圖2　選擇性抑制腸內(nèi)細菌β-葡萄糖醛酸酶活性而不影響 腸內(nèi)細菌正常生理功能的先導(dǎo)化合物

2.5孕烷X受體(PXR)PXR又稱類固醇和外源性檢測核受體(steroid and xenobiotic sensing nuclear receptor,SXR)、孕烷激活受體(Pregnane-activated Receptor,PAR)等,是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子超家族中的一員，系統(tǒng)名為核受體超家族1組Ⅰ成員2(NR1 Ⅰ 2)，1998年由Kliewer等[22]首次克隆，因能被孕烷激活而得名；其下游效應(yīng)靶基因均為主司異源性藥物(毒物)及內(nèi)源性激素代謝功能的酶及轉(zhuǎn)運蛋白，其中包括CYP酶系在內(nèi)的Ⅰ相代謝酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等Ⅱ相代謝酶及ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，如P-gp(P-糖蛋白)等藥物轉(zhuǎn)運蛋白，參與藥物或毒物的體內(nèi)處置，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境。PXR不僅在肝、結(jié)腸、腎、前列腺、乳腺、胃、心臟、外周血單核細胞、免疫細胞等正常組織中表達,還在結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、骨肉瘤等腫瘤組織中表達，在小鼠、家兔和人類，PXR表達最豐富的器官是肝臟，其次是結(jié)腸和小腸。

PXR可顯著影響CPT-11的敏感性。史祖宣等[23]研究表明，給予萊菔硫烷下調(diào)結(jié)腸癌細胞中PXR表達，結(jié)腸癌LS174T細胞對CTP-11化療敏感性增加；給予利福平上調(diào)結(jié)腸癌細胞中PXR表達，LS174T細胞對CTP-11化療敏感性減弱，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示結(jié)腸癌細胞中PXR表達變化對于CPT-11化療敏感性具有十分重要的影響，可能在結(jié)腸癌多藥耐藥及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機制中具有重要作用。

2.6ABC轉(zhuǎn)運蛋白ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族是一組跨膜蛋白，包含100余種膜轉(zhuǎn)運蛋白，廣泛存在于細菌、植物和哺乳動物的各種細胞中，具有排出有毒物質(zhì)、攝人營養(yǎng)物質(zhì)、轉(zhuǎn)運離子、多肽和細胞信號等功能。根據(jù)結(jié)構(gòu)，ABC轉(zhuǎn)運蛋白可分為全轉(zhuǎn)運子和半轉(zhuǎn)運子，全轉(zhuǎn)運子含有2個ATP結(jié)合位點和2個疏水性結(jié)構(gòu)區(qū)，半轉(zhuǎn)運子含有1個ATP結(jié)合位點和1個疏水性結(jié)構(gòu)區(qū)。ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族在跨膜區(qū)構(gòu)成轉(zhuǎn)運通道，可經(jīng)由該通道轉(zhuǎn)運許多結(jié)構(gòu)不同物質(zhì)穿過細胞膜。ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族可分為多個亞家族(ABCA~ABCG)，與腫瘤多藥耐藥相關(guān)的家族成員為ABCB、ABCC、ABCG等亞家族。

ABCB1即P-gp，由多藥耐藥基因1(multidrug resistance1,MDR1)編碼，可通過其疏水位點與疏水性抗腫瘤藥物結(jié)合,ATP水解供能,使逆濃度梯度將藥物泵出細胞。高加索人的研究表明[24]，ABCB1 1236C>T參與CPT-11轉(zhuǎn)運，可使CPT-11和SN-38暴露量顯著增加。但ABCA1*2單倍體基因型(包括ABCB1 1236C>T,ABCB1 2677G>A/T和ABCB1 3435C>T)日本患者，CPT-11、SN-38及APC腎清除率顯著下降[25]。

ABCG2又名乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)，因其首先于乳腺癌細胞獲得而得名。BCRP過度表達可使細胞內(nèi)SN-38和SN-38G的濃度顯著降低，從而顯著降低SN-38的活性[26]。92例接受伊立替康治療的結(jié)腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康臨床效應(yīng)與ABCG2基因34G>A和376C>T位點單核苷酸多態(tài)性無關(guān)，但與421C>A位點單核苷酸多態(tài)性顯著相關(guān)，其中C/C基因型的臨床獲益率最高[27]。

3展望

CPT-11或其活性代謝物SN-38，作為選擇性拓撲異構(gòu)酶抑制劑，并不阻礙拓撲異構(gòu)酶與DNA結(jié)合，而是形成影響DNA功能的拓撲異構(gòu)酶-抑制劑-DNA復(fù)合物，發(fā)揮殺滅瘤細胞作用。因此拓撲異構(gòu)酶濃度越高，對抑制劑越敏感。多種腫瘤細胞，特別是結(jié)腸癌、卵巢癌、宮頸癌等細胞，尤其S期腫瘤細胞Topo Ⅰ含量遠高于正常組織，從而對增殖期腫瘤細胞DNA復(fù)制有更強選擇性抑制作用。

伊立替康臨床應(yīng)用廣泛，致命性不良反應(yīng)主要有遲發(fā)性腹瀉或中性粒細胞減少，以及惡心嘔吐、急性膽堿能綜合征、肝腎功能損害、脫發(fā)等，與藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性有關(guān)，因地域、種族不同而異，代謝過程復(fù)雜，影響因素較多，其體內(nèi)處置過程具有明顯的個體差異，從而導(dǎo)致藥效的個體差異。因此，進行基因檢測，實施以基因檢測結(jié)果為依據(jù)的個體化治療，對于提高藥效，減輕或防止不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量有著積極的意義。

UGT1A1基因多態(tài)性機制探討和臨床應(yīng)用研究，包括與基因突變有關(guān)的不同UGT1A1活性研究，不同基因型個體CPT-11及SN-38濃度與伊立替康效應(yīng)相關(guān)性研究，伊立替康給藥方案的制訂、修飾、調(diào)整，以及SN-38新劑型開發(fā)研究，旨在實現(xiàn)以基因檢測為依據(jù)的伊立替康個體化治療。美國FDA要求在CPT-11藥品標(biāo)簽上加入警示，建議使用CPT-11患者檢測UGT1A1*28突變基因，同時為我國許多醫(yī)療機構(gòu)、臨床醫(yī)生所接受，并取得滿意成果。

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