4-丙硫基鄰苯二胺的制備工藝

馮思佳1，宋智梅2

(1.山東省濟(jì)南第三中學(xué)，山東 濟(jì)南 250116；2.濟(jì)南大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250022)

摘要：目的制備4-丙硫基鄰苯二胺。方法采用鎳鋁合金-氯化銨還原體系，還原4-丙硫基-2-硝基苯胺制備4-丙硫基鄰苯二胺。結(jié)果及結(jié)論4-丙硫基鄰苯二胺的收率達(dá)到90%以上，具有較好的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：阿苯達(dá)唑；4-丙硫基鄰苯二胺；合成

作者簡介：馮思佳，女，研究方向：藥物合成，E-mail：zhimei_song@126.com

中圖分類號：TQ460.31文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Preparation of 4-propylthiol phenylenediamine

FENGSi-jia1,SONGZhi-mei2

(1.JinanNo.3HighSchoolofShandong,Jinan250116,China;2.SchoolofBiologicalScience

andTechnology,JinanUniversity,Jinan250022,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare 4-propylthio pheylenediamine.MethodsThe 4-propylthio pheylenediamine was synthesized through reduction of 4-propylthio-2-nitro aniline with nickel aluminium alloy-ammonium chloride as reductant.Results and ConclusionThe target compound was obtained in the yield of 90% above.The procedure′s application prospect was broad.

Key words:Albendazole;4-propylthio pheylenediamine;Synthesis

阿苯達(dá)唑是一種高效廣譜驅(qū)蟲藥，對狗、羊等溫血動物體內(nèi)的蟯蟲、線蟲、蛔蟲等寄生蟲類具有顯著地防治效果[1～4]，也可用于人類腦型、皮肌型囊蟲病[5～7]。對人體、動物毒性低、副作用小。自上世紀(jì)70年代中期以來，國內(nèi)外關(guān)于阿苯達(dá)唑的合成路線已有不少報道[8～10]。相比較，以鄰硝基苯胺為起始原料的合成路線收率高。即鄰硝基苯胺先經(jīng)溴代、異硫氰化、烴化制備得到2-硝基-4-丙硫基苯胺，再經(jīng)硝基還原、環(huán)合制備得到阿苯達(dá)唑。該合成工藝穩(wěn)定，成本低，是目前國內(nèi)外普遍采用的生產(chǎn)工藝路線。其合成路線如圖1所示。

圖1　阿苯達(dá)唑合成路線圖

圖中，2-硝基-4-丙硫基苯胺還原制備4-丙硫基鄰苯二胺是制備阿苯達(dá)唑的關(guān)鍵步驟。通常采用硫化鈉或硫氫化鈉還原，收率良好，不會還原脫除丙硫基。但是，硫化鈉還原一步存在大量含硫廢水，環(huán)保壓力較大。CN101270091A[11]以水合肼-三氯化鐵代替硫化鈉進(jìn)行硝基還原，收率達(dá)到90%以上，且產(chǎn)品純度超過99%。蔣景陽等[12]利用Ru3(CO)9(TPP)3為催化劑，CO還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，轉(zhuǎn)化率為83%，選擇性為98%。此外，有文獻(xiàn)報道[13]采用Pd和Pt催化氫化方法，Gergely等[14]采用三氯化鐵-水合肼還原法，先后制備了該化合物。但是，由于存在丙硫基具有還原性，易被金屬催化氫化還原，且易造成金屬催化劑失活；水合肼-三氯化鐵還原法中，水合肼易燃易爆，反應(yīng)形成不易濾除的鐵泥；CO還原法需要高壓。因此，需要尋找條件溫和、無需高壓、后處理簡便的制備工藝，獲得4-丙硫基鄰苯二胺，為阿苯達(dá)唑的合成提供原料。

鎳鋁合金-氯化銨還原體系用于芳香硝基還原，對芳環(huán)上連接的酰胺鍵、鹵素原子、醛基等均無影響，且收率可達(dá)到90%以上。該方法具有操作簡便，溫度適中，反應(yīng)時間短等特點[15]。本研究是以2-硝基-4-丙硫基苯胺為起始原料，采用鎳鋁合金-氯化銨對硝基進(jìn)行還原制備得到4-丙硫基鄰苯二胺。其制備反應(yīng)如圖2所示。

圖2　4-丙硫基鄰苯二胺合成路線圖

1實驗部分

1.1儀器電動攪拌(JJ-1，江蘇省金壇市環(huán)宇科學(xué)儀器廠);藥物熔點儀(YRT-3，天津天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2試劑鎳鋁合金(48%～50% Ni,50 μm，阿拉丁試劑);氯化銨(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠);氯仿(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠);2-硝基-4-丙硫基苯胺(97.0%，武漢嘉凱隆科技發(fā)展有限公司)。

1.3操作氯化銨(21.8 g，0.4 mol)溶于水(100 mL)，加入2-硝基-4-丙硫基苯胺(21.2 g，0.1 mol)，80~90 ℃攪拌下，分批緩慢加入鎳鋁合金(20 g，0.2 mol)。加畢，繼續(xù)同溫反應(yīng)，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)完畢。趁熱將反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，并且濾渣用少量熱水洗滌，濾液冷卻，氯仿萃取，合并有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得暗紫色液體4-丙硫基鄰苯二胺17.6 g，收率為96.7%。

2結(jié)果與討論

2.1溫度對反應(yīng)的影響在4-丙硫基-2-硝基苯胺、氯化銨和鎳鋁合金的配料摩爾比為1∶2.5∶1的條件下，研究了溫度對反應(yīng)收率的影響。從表1所示的結(jié)果來看，溫度的升高有利于反應(yīng)收率提高，80～90 ℃時的收率達(dá)到最高。但是，溫度進(jìn)一步提高至100 ℃，收率并未出現(xiàn)明顯變化。

表1　溫度對反應(yīng)收率的影響

2.2鎳鋁合金用量對反應(yīng)的影響在反應(yīng)溫度為80～90 ℃不變的條件下，固定4-丙硫基-2-硝基苯胺:氯化銨的摩爾比為1∶4，探討了鎳鋁合金的用量對反應(yīng)的影響。從表2結(jié)果來看，鎳鋁合金的用量增加到兩倍量時的收率較高，達(dá)到96.7%。再進(jìn)一步增加其投料量，收率并沒有明顯變化。

表2　鎳鋁合金用量對反應(yīng)收率的影響

2.3氯化銨的用量對反應(yīng)的影響確定反應(yīng)溫度為80～90 ℃和4-丙硫基-2-硝基苯胺:鎳鋁合金的摩爾比為1∶2的前提下，探討了氯化銨的用量對反應(yīng)的影響。從表3中結(jié)果來看，氯化銨的用量從1∶1增加到1∶3，反應(yīng)收率呈現(xiàn)上升趨勢，但是投料量進(jìn)一步增加到1∶4，收率基本不變。

表3　氯化銨的用量對反應(yīng)收率的影響

3結(jié)論

本研究采用鎳鋁合金-氯化銨還原體系，制備了阿苯達(dá)唑的關(guān)鍵中間體4-丙硫基鄰苯二胺。該方法操作簡便、安全，反應(yīng)無需高溫、高壓，收率高，具有應(yīng)用開發(fā)前景。

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