β-氨基環(huán)己醇的合成

胡濱1, 陳來成2, 高歌3，李清娣3，楊運旭1*

(1. 北京科技大學(xué) 化學(xué)與化學(xué)工程系，北京 100083；2. 濮陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 石油化工系，河南 濮陽 457000；

3.河南省醫(yī)藥設(shè)計院有限公司，河南 鄭州 450000)

摘要：考察并優(yōu)化了以1,2-環(huán)氧環(huán)己烷為起始原料，通過分子內(nèi)Ritter反應(yīng)并經(jīng)唑啉環(huán)中間體制備β-氨基環(huán)己醇的各種反應(yīng)條件. 同時嘗試了以1,2-環(huán)己二醇為起始物，進(jìn)行分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇的反應(yīng). 由于1,2-環(huán)己二醇的反應(yīng)活性相對較差，質(zhì)子酸不能有效地催化該反應(yīng)，使得后者制備β-氨基環(huán)己醇的產(chǎn)率較低. 以環(huán)氧環(huán)己烷為起始物制備β-氨基環(huán)己醇的方法，具有操作簡便、原料廉價等優(yōu)點，其產(chǎn)品(2-氨基環(huán)己醇的鹽酸鹽)總收率達(dá)到了50%～60%.

關(guān)鍵詞：Ritter反應(yīng)；β-氨基環(huán)己醇；環(huán)氧環(huán)己烷；合成

中圖分類號：O621.25+1；O624.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2015-03-24.

基金項目：國家自然科學(xué)基金(20972015)，北京市自然科學(xué)基金(2112026)和北京市本科生創(chuàng)新基金(13220055).

作者簡介：胡濱(1985-), 男, 助研, 研究方向為有機化學(xué). *通訊聯(lián)系人, E-mail: yxyang@ustb.edu.cn.

Synthesis ofβ-amino cyclohexanol

HU Bin1, CHEN Laicheng2, GAO Ge3, LI Qingdi3, YANG Yunxu1*

(1.DepartmentofChemistryandChemicalEngineering,BeijingUniversityofScienceandTechnology,Beijing100083,China;

2.PetrochemicalDepartment,PuyangVocationalTechnologyCollege,Puyang457000,Henan,China；

3.HenanPharmaceuticalDesignningInstituteCo.,Ltd,Zhengzhou457000,Henan,China)

Abstract:The target molecular of β-amino-cyclohexanol had been synthesized through the oxazoline intermediate by intramolecular Ritter reaction using epoxy cyclohexane as a starting material. So did the 1,2-dicyclohexanol. However, the reaction rate of 1,2-dicyclohexanol was lower due to its activity. The synthesis rote of β-aminocyclohexanol by starting from epoxy cyclohexane was most suitable situation and performed a good reaction yield. The total yield of 2-amino-cyclohexanol hydrochloride reached 50% to 60%.

Keywords:Ritter reaction； β-amino cyclohexanol； epoxy cyclohexane； synthesis

β-氨基醇是一種常見結(jié)構(gòu)，在有機合成領(lǐng)域作為一種重要的有機合成砌塊，長久以來受到了人們持續(xù)關(guān)注.β-氨基醇結(jié)構(gòu)也同樣廣泛存在于多種天然化合物之中，而這些化合物通常具有生物活性，具有很大的藥用價值[1]. 正因如此，使β-氨基醇在有機合成化學(xué)、藥物化學(xué)、天然產(chǎn)物合成化學(xué)及化工生產(chǎn)等領(lǐng)域均有重要而廣泛的應(yīng)用[2].

β-氨基醇的母體有直鏈、環(huán)狀兩種結(jié)構(gòu)，其合成途徑有以下四種：1)通過氨基酸還原制備β-氨基醇化合物；2)由α-氨基醛(酮)還原得到鄰位胺醇化合物[3-8]；3)通過鄰二醇的環(huán)狀亞硫酸酯合成鄰位胺醇化合物[9-10]；4)通過環(huán)氧化合物開環(huán)合成鄰位氨基醇化合物[11-15]. 其中前兩種途徑需要特種催化劑，第三種途徑的反應(yīng)條件較難控制，且它們的收率都較低. 因此，我們選用第四種途徑，分別利用常見的環(huán)氧環(huán)己烷和1,2-環(huán)已二醇為原料來合成β-氨基環(huán)己醇. 首先環(huán)氧環(huán)己烷或1,2-環(huán)已二醇在乙腈溶液中經(jīng)分子內(nèi)Ritter反應(yīng)生成唑啉環(huán)中間體[16]，該中間體再水解直接得到β-氨基醇，合成路線見圖1.

圖1　分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇 Fig.1　Intramolecular Ritter reaction for the synthesis of β-amino-cyclohexanol

1實驗部分

1.1　儀器和試劑

X4數(shù)字顯微熔點儀，溫度計未經(jīng)校正. Thermo Ncolet 670型紅外光譜儀(KBr壓片或涂膜)；TRIO2000質(zhì)譜儀；Varian Gemini 400 MHZ超導(dǎo)核磁共振波譜儀. LC-MS為Bruker Esquire-Agilent 1100高效液液相色譜-質(zhì)聯(lián)用儀. 環(huán)氧環(huán)己烷和1,2-環(huán)己二醇均為工業(yè)品，其余試劑均為市售分析純或化學(xué)純.

1.2　合成步驟

1.2.1由環(huán)氧環(huán)己烷經(jīng)分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇

在100 mL的三口瓶中， 加入5 mL無水乙腈，N2保護(hù)，冰浴降溫至0 ℃，然后向其中滴加98%硫酸(1.56 g, 16 mmol)，約加入1/6硫酸后開始滴加環(huán)氧環(huán)己烷(1.3 g, 13.3 mmol)的正己烷(3 mL)溶液，控制滴加速度使溫度保持在0~5 ℃之間，約90 min內(nèi)滴加完畢. 使反應(yīng)體系在30 min內(nèi)升至室溫，并在室溫下持續(xù)攪拌2 h. 然后向反應(yīng)體系加10 mL水，靜置分層. 水相常壓蒸餾除去未反應(yīng)的乙腈，當(dāng)餾分溫度達(dá)到100 ℃之后停止蒸餾. 并將裝置改為回流裝置，回流3 h，然后降至室溫. 所得反應(yīng)體系用等體積CH2Cl2萃取三次，再用5%的NaOH溶液將體系pH調(diào)至10~11. 加入等體積乙醇后，冷凍，過濾除去無機鹽，再用4mol/L HCl 調(diào)至pH=3. 把體系減壓蒸溜，蒸除乙醇及水后得黃色粘稠液體. 此液體室溫下放置即可析出β-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽固體1.01 g，收率50%. mp 187~189 ℃；IR (KBr)ν: 3 384，3 286，3 009，3 004，2 931，2 862，1 942，1 604，1 498，1 072，597 cm-1；1H NMR (D2O, 400 MHz)δ: 3.39~3.45 (m, 1H, -CH(OH)-), 3.13~3.19 (m, 2H, -CH(NH2)-), 1.90~2.06 (m, 2H, -CH2-), 1.675 (m, 2H, -CH2-), 1.08~1.27 (m, 4H, -CH2-, -CH2-); MS (EI): 115.08 (M+, 82), 72.04(49), 56.03 (100), 43.03 (68).

1.2.2由1,2-環(huán)己二醇經(jīng)分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇

在100 mL的三口瓶中， 加入5 mL無水乙腈，N2保護(hù)，冰浴降溫至0 ℃，然后向其中滴加濃硫酸(1.56 g, 16 mmol)，約加入1/6硫酸后開始滴加1,2-環(huán)己二醇(1.44 g, 13.3 mmol)的正己烷(3 mL)溶液，控制滴加速度使溫度保持在0~5 ℃之間，約90 min內(nèi)滴加完畢. 后續(xù)操作及處理和環(huán)氧環(huán)己烷經(jīng)分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇步驟相同. 得0.5克，收率25%. IR (KBr):ν: 3 404, 3 386, 3 201, 3 058, 3 004, 2 945, 2 860, 1 600, 1 498, 1 080 cm-1；1H NMR(400 MHz，D2O)：δ：1.20~1.25 (m, 2H, -CH2-), 1.29~1.33 (m, 2H, -CH2-), 1.66~1.67 (m, 2H, -CH2-), 1.93~1.97 (m, 2H, -CH2-), 2.84~2.91 (m, 2H, -CHNH2-), 3.39~3.45 (m, 1H, -CHOH-).

2結(jié)果與討論

環(huán)氧環(huán)己烷在濃硫酸催化下的分子內(nèi)Ritter反應(yīng)機理[16]，首先是環(huán)氧環(huán)己烷在強酸性條件下生成碳正離子中間體，并和周圍大量存在的乙腈迅速反應(yīng)生成N雜炔正離子中間體，該N雜炔正離子又和硫酸根生成中間體亞胺磺酸酯，亞胺磺酸酯不穩(wěn)定會在羥基的親核進(jìn)攻下離去，生成唑啉環(huán)化合物，最終經(jīng)水解可得到β-氨基環(huán)己醇，見圖2. 根據(jù)此反應(yīng)機理，我們對反應(yīng)條件進(jìn)行了考察和優(yōu)化.

圖2　分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇的反應(yīng)機理 Fig.2　Intramolecular Ritter reaction mechanism for the synthesis of β-amino-cyclohexanol

2.1　濃硫酸用量對反應(yīng)的影響

當(dāng)使用濃硫酸為催化劑，發(fā)現(xiàn)滴加環(huán)氧環(huán)己烷時放熱較明顯，反應(yīng)較劇烈，以至于不得不減緩滴加速度使反應(yīng)過程耗時過長. 我們分析原因有二：(1) 亞胺磺酸酯的生成對于整個反應(yīng)具有重要影響，適當(dāng)增加濃硫酸的用量有利于亞胺磺酸酯的生成，因而可能會使反應(yīng)產(chǎn)率增加[17]；(2)若使用的硫酸量過多，則會使反應(yīng)放熱更加劇烈；并且由于濃硫酸具有脫水性和一定的氧化性，也可能會使反應(yīng)的副產(chǎn)物增多. 因此我們在保持其他條件不變的情況下，通過改變酸的用量觀察其對產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表 1所示：

表1　酸用量對反應(yīng)的影響

*有大量1,2-環(huán)己二醇生成，系未反應(yīng)環(huán)氧化合物水解所致.

由以上反應(yīng)結(jié)果可知，使用等物質(zhì)的量的98%硫酸催化該反應(yīng)，收率最大；當(dāng)加入硫酸量較多時由于放熱明顯，反應(yīng)劇烈，使產(chǎn)率降低.

2.2　乙腈用量對反應(yīng)的影響

在本反應(yīng)中. 乙腈既是反應(yīng)物也作為溶劑使用，起到調(diào)節(jié)原料濃度的作用，毫無疑問當(dāng)乙腈用量較大時會增加唑啉環(huán)的形成機會，對反應(yīng)有利；但同時大量的乙腈也可能會使酸稀釋，有可能影響亞胺磺酸酯的生成進(jìn)而影響反應(yīng)的最終結(jié)果，同時乙腈本身是一種有毒性的溶劑，大量的使用會造成較大的污染與浪費. 為確定乙腈的最佳用量我們進(jìn)行了優(yōu)化實驗. 但實驗發(fā)現(xiàn)，乙腈用量的改變并沒有對產(chǎn)率產(chǎn)生明顯影響，三次試驗收率均維持在55%左右，因此環(huán)氧環(huán)己烷/乙腈的物質(zhì)的量之比以1/10為最佳選擇.

表2　乙腈用量對反應(yīng)的影響

2.3　加料方式對反應(yīng)的影響

我們曾嘗試將環(huán)氧環(huán)己烷直接滴加到硫酸的乙腈溶液中，但是由于環(huán)氧環(huán)己烷的反應(yīng)活性較高，加之其黏度較大的原因，使加料速度難以控制，放熱明顯，尤其是初始階段由于滴加少量環(huán)氧環(huán)己烷而使體系溫度上升到10 ℃或者以上，并最終導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率低，增加提純的難度. 由此，參考相關(guān)文獻(xiàn)，對采取的反應(yīng)條件[18-20]進(jìn)行了相應(yīng)的改進(jìn). 即將所需的環(huán)氧環(huán)己烷用正己烷溶解滴加入反應(yīng)體系，以控制單位時間環(huán)氧環(huán)己烷的加入量. 為進(jìn)一步確定正己烷的用量我們設(shè)計一組實驗，結(jié)果如表3所示.

表3　正己烷用量對反應(yīng)的影響

通過實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所用環(huán)氧環(huán)己烷的量恒定，正己烷體積相當(dāng)于乙腈體積二分之一時即能有效改良反應(yīng)，能明顯降低反應(yīng)放熱且便于加料，收率穩(wěn)定在50%~60%之間；但增加正己烷的用量至乙腈量的1.0~1.5倍時收率無明顯改變. 因此確定正己烷用量為乙腈體積的一半.

2.4　不同路易斯酸催化劑的反應(yīng)效果

CHIRS[21]提出反應(yīng)需經(jīng)歷亞胺磺酸酯中間體機理，該中間體是否順利、穩(wěn)定的生成直接關(guān)系到反應(yīng)的最終產(chǎn)率. 該中間體的生成不僅受反應(yīng)溫度、酸的用量等因素影響，酸種類也同樣會影響亞胺磺酸酯的生成. 文獻(xiàn)報道HCl、CF3COOH、CH3COOH、H2SO4和CH3SO3H對反應(yīng)產(chǎn)生的影響，主要由酸根陰離子親核能力的強弱不同而有差異[24]. 例如以4為起始原料時，使用HCl、CF3COOH、CH3COOH酸作為反應(yīng)催化劑，會使反應(yīng)按如下方式[22]進(jìn)行. 見圖3.

圖3　不同酸催化下的不同反應(yīng)途徑 Fig.3　Different reaction pathways by different catalytic

由于5a, b, c均具有較高的穩(wěn)定性，所以并不會和乙腈生成唑啉環(huán)中間體，反應(yīng)到此階段即終止，并產(chǎn)生副產(chǎn)物5a, b, c；但是，當(dāng)使用98% H2SO4或甲磺酸作為催化劑時，硫酸氫根和甲磺酸根離子的親核能力較弱，和碳正離子中間體只會生成穩(wěn)定性較差的5d, e(圖4所示). 而5d, e能在大量乙腈存在時繼續(xù)參與反應(yīng)生成N雜炔中間體并繼續(xù)水解，生成β-氨基環(huán)醇產(chǎn)物，完成反應(yīng). 考慮到98% H2SO4和甲磺酸作為催化劑時，兩者作用效果相當(dāng)，但前者價格低廉，所以我們使用前者催化.

圖4　濃硫酸或甲磺酸催化下的反應(yīng)途徑 Fig.4　Reaction pathways catalyzed by concentrated sulfuric acid or methanesulfonic acid

2.5　以1,2-環(huán)己二醇為起始原料合成 β-氨基環(huán)己醇

由于環(huán)氧環(huán)己烷較高的反應(yīng)活性，在該反應(yīng)條件下會有明顯的放熱，造成反應(yīng)收率降低. 雖然通過使用正己烷稀釋反應(yīng)體系、加快攪拌速度等方法可在一定程度上改善反應(yīng)，但反應(yīng)總的收率仍然偏低.

CHRIS[23]等人曾經(jīng)報道了一種以二醇代替環(huán)氧化合物的改良方案，保持其他條件不變的情況下將環(huán)氧環(huán)己烷改為1，2-環(huán)己二醇. 二者雖然在反應(yīng)機理上相似，但是由于二醇結(jié)構(gòu)反應(yīng)活性較低、體系的放熱量明顯降低，有利于乙腈在軸向方向上進(jìn)攻碳正離子中間體生成唑啉環(huán)中間體. 此外，我們也以1,2-環(huán)己二醇為起始物進(jìn)行分子內(nèi)Ritter反應(yīng)，并參考了相關(guān)文獻(xiàn)[24-25]. 反應(yīng)仿照環(huán)氧環(huán)己烷的反應(yīng)條件，并嘗試了改變路易斯酸的用量(1.0~4.0 mol)、改善反應(yīng)溫度(20~50 ℃)、延長反應(yīng)時間(2～16 h). 但是，反應(yīng)最終只分離得到少量的β-氨基環(huán)己醇. 究其原因，可能由于二級醇難以生成碳正離子，即1,2-環(huán)己二醇的反應(yīng)活性相對較差，雖然反應(yīng)原料由環(huán)氧環(huán)己烷改變?yōu)?,2-環(huán)己二醇可以有效降低反應(yīng)放熱，但質(zhì)子酸不能有效地催化反應(yīng)進(jìn)行，使得反應(yīng)產(chǎn)率較低.

3結(jié)論

以環(huán)氧環(huán)己烷為起始原料，通過分子內(nèi)Ritter反應(yīng)，經(jīng)唑啉環(huán)中間體，通過優(yōu)化各種反應(yīng)條件，成功制備了β-氨基環(huán)己醇且收率達(dá)到了50%~60%. 同時，實驗證明，以1,2-環(huán)己二醇為反應(yīng)起始物，通過分子內(nèi)Ritter反應(yīng)合成β-氨基環(huán)己醇時，由于其反應(yīng)活性相對較差且質(zhì)子酸不能有效地催化反應(yīng)，使得該路線產(chǎn)率較低. 所以，以環(huán)氧環(huán)己烷為起始物制備β-氨基環(huán)己醇，相比其他類似方法具有操作簡便、原料廉價等優(yōu)點. 該合成方法目前國內(nèi)外尚未見文獻(xiàn)報道.

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[責(zé)任編輯：任鐵鋼]