李亞霖　康壽磊　許光霞

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·綜述·

臨床常開展的急性腦梗死嚴(yán)重程度的早期判斷指標(biāo)

李亞霖康壽磊許光霞

腦血管病(Cerebrovascular disease，CVD)是全球第二大致死病因和第一致殘病因，其發(fā)病年內(nèi)病死率高達(dá)2l%～27%，存活者中約15%～30%致殘[1]，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。腦梗死(Cerebral infarct)是腦血管病最常見類型，約占CVD的70%。對急性腦梗死患者病情進(jìn)行早期評價，可以提供更合理的治療措施，更合理的配置醫(yī)療資源[2]。然而，僅僅根據(jù)患者臨床癥狀特點難以準(zhǔn)確預(yù)測腦血管病患者的嚴(yán)重程度。MRI/CT等影像學(xué)檢查其陽性結(jié)果往往滯后，腦血管造影檢查(DSA)又受到設(shè)備條件制約，所以早期及時的評估急性腦梗死患者嚴(yán)重程度的檢驗指標(biāo)將給臨床工作帶來極大幫助。近年來，和肽素(copeptin)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、缺血修飾白蛋白、D-二聚體、同型半胱氨酸、血糖等一些臨床經(jīng)常開展的檢查指標(biāo)用于腦梗死嚴(yán)重程度的判斷的研究屢見報道，本研究對近年來報道的早期反映腦梗死患者嚴(yán)重程度的臨床常開展的系列實驗室檢查作一綜述。

1　血清精氨酸加壓素、和肽素水平與急性腦梗死

缺血性腦卒中可以激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的分泌活動，使之發(fā)生紊亂，是腦缺血發(fā)生后一個可測量的病理生理反應(yīng)[3]。精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP) 是由下丘腦視上核和室旁核的神經(jīng)元分泌的一種生物活性肽[4-5]，由9個氨基酸殘基組成，其主要生理機(jī)能是①保持體內(nèi)水平衡；②維持缺血腦組織的正常容積，維持電解質(zhì)平衡，③升高腦組織微動脈阻力[6]。現(xiàn)已證實，AVP的分泌與多種疾病有關(guān)，如不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死(AMI)、急性腦梗死、膿毒癥(SEPSIS)、休克、創(chuàng)傷等[7-9]。研究證實危重患者AVP血液濃度明顯高于健康對照組[10]，提示應(yīng)激狀態(tài)下AVP升高與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，血液內(nèi)AVP濃度可作為疾病嚴(yán)重程度的重要生物標(biāo)志物。但是，由于AVP以脈沖形式釋放入血，而且生物半衰期極短(10～20 min)，在體內(nèi)極不穩(wěn)定，所以其體外濃度測定相當(dāng)困難，限制了AVP作為疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志物的臨床應(yīng)用[11-12]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)和肽素(copeptin)和精氨酸加壓素(AVP)有一個共同的前體——精氨酸加壓素原(pro-AVP)，它由精氨酸加壓素(AVP)、和肽素(copeptin)、NeurophysinⅡ三部分活性片段共同組成。Copeptin為AVP羧基末端的部分肽段，由39個氨基酸殘基組成，和AVP有共同的前體，在體內(nèi)與AVP等摩爾量釋放[13]，且穩(wěn)定性好、檢測方便。上世紀(jì)70年代和肽素的發(fā)現(xiàn)克服了AVP檢測方法的局限性[14]。由于copeptin與AVP等摩爾量釋放，因此其檢測可以替代AVP測量。而且和肽素(copeptin)的檢測較AVP有以下優(yōu)勢[15]：①檢測方法簡便快捷。采用三明治夾心免疫測定法，3 h即可出結(jié)果，敏感度高，而精氨酸加壓素(AVP)常采用放射免疫法測定，耗時長，要12～24 h才能得到結(jié)果；②檢測所需標(biāo)本量少。和肽素(copeptin)檢測則只需要50 μL的血漿或血清即可測得，而檢測AVP需1 mL血漿；③穩(wěn)定性更高。室溫下和肽素(copeptin)在血清或血漿中的穩(wěn)定性可長達(dá)168 h以上，在4 ℃時則可長達(dá)2周。故此，和肽素可以成為精氨酸加壓素(AVP)的理想替代物。

在一項前瞻性觀察試驗中Katan等[16]采用夾心免疫法對急性腦梗死患者血漿和肽素(copeptin)含量進(jìn)行檢測，以此來評價和肽素(copeptin)對急性腦梗死患者發(fā)病3個月時功能轉(zhuǎn)歸和死亡的預(yù)后價值，與美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分進(jìn)行了比較，結(jié)果表明和肽素水平不僅與急性腦梗死的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且與缺血性病灶的面積大小也呈正相關(guān)，轉(zhuǎn)歸不良患者及死亡患者基線和肽素(copeptin)水平分別高于轉(zhuǎn)歸良好患者及存活者；44例死亡者中有93.2%患者血漿和肽素水平超過35.6 pmol/L，而存活者的血漿和肽素水平為9.5 pmol/L，二者比較有顯著差異(P<0.001)。應(yīng)用受試者工作特征曲線這一統(tǒng)計學(xué)方法分析顯示，和肽素(copeptin)預(yù)測功能轉(zhuǎn)歸和死亡的曲線下面積(areas under the curve，AUC)分別為0.73[95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)=0.67～0.78]和0.82(95%CI=0.76～0.89)，這一結(jié)果與NIHSS評分接近。他們得出結(jié)論，和肽素(copeptin)是可以用來預(yù)測腦梗死發(fā)病后3個月時功能轉(zhuǎn)歸和死亡的一個獨(dú)立的因素。Matthias Wendt等檢測561例可疑腦梗死患者和肽素水平，并對其中159例患者隨診3個月，發(fā)現(xiàn)死亡患者和肽素水平(n=8:median [interquartile range], 27.4[20.2～54.7] pmol/L)明顯高于生存患者，二者比較有顯著差異(n=151:median[interquartile range],11.7 [5.2～30.9] pmol/L;P=0.024)。De Marchis等[17]報道一過性性腦缺血發(fā)作(TIA)患者血清升高的和肽素水平提示增加腦血管事件風(fēng)險；有研究[18]顯示血漿和肽素水平增加是腦出血后1年死亡及不良轉(zhuǎn)歸獨(dú)立風(fēng)險因素；其30 d死亡及90 d功能轉(zhuǎn)歸預(yù)測價值同樣被證實[19]。研究顯示缺血性腦卒中患者血漿和肽素水平與NIHSS評分有良好的相關(guān)性，隨NIHSS評分增加血漿和肽素水平不斷升高，而且預(yù)后不佳者和肽素水平明顯高于預(yù)后良好者[21.9 pmol/L (IQR, 7.5～38.1) vs 10.3 (IQR, 5.6～17.1) pmol/L;P<0.0001][20]?？傮w來說，和肽素不僅是預(yù)測腦梗死患者功能轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)，也是對預(yù)測腦梗死患者死亡風(fēng)險的一項重要指標(biāo)。以上表明和肽素可以作為腦梗死早期疾病嚴(yán)重程度的可靠預(yù)測指標(biāo)。

2　超敏C反應(yīng)蛋白與急性腦梗死

C-反應(yīng)蛋白(CRP)是一種由肝臟上皮細(xì)胞合成的環(huán)狀五球體蛋白，是重要的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，是全身炎癥反應(yīng)急性的非特異性標(biāo)志物。采用常規(guī)方法可在感染或組織損傷時檢測到高水平(>10.0 mg/L)的CRP，但不能檢測出低水平(0.1～10.0 mg/L)CRP的變化。采用超敏感方法檢測到的CRP被稱為超敏CRP(hs—CRP)， 可預(yù)測動脈粥樣硬化患者的危險性[21]。Ross于1999年提出“動脈粥樣硬化是一種炎性反應(yīng)性疾病”的概念，指出動脈粥樣硬化是具有慢性炎性反應(yīng)特征的病理過程，其發(fā)展始終伴隨炎性反應(yīng)，是對各種不同損害的過度炎性反應(yīng)、纖維增生反應(yīng)的結(jié)果，其實質(zhì)是包括血管內(nèi)皮細(xì)胞等遭受各種有害物質(zhì)刺激引起的炎性反應(yīng)過程。CRP在腦梗死的作用機(jī)制：(1)參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。CRP可以促進(jìn)黏附分子釋放，黏附分子導(dǎo)致白細(xì)胞黏附并穿過內(nèi)皮層，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展[22]；(2)激活補(bǔ)體途徑：參與炎癥反應(yīng)和組織損傷，促進(jìn)血栓形成[23]；(3)CRP水平的升高可以通過組織因子的表達(dá)影響凝血纖溶機(jī)制。美國CDC/AHA 推薦，hs-CRP低于1.0 mg/L心腦血管事件發(fā)生為低風(fēng)險；hs-CRP在1.0～3.0 mg/L之間為中度風(fēng)險；hs-CRP高于3.0 mg/L為高度風(fēng)險。有研究顯示，血清hs-CRP水平與動脈粥樣硬化及急性腦梗死(ACI)的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[24]，而且其含量與梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，是腦梗死患者病變嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)[25]。Muir等研究證實，hs-CRP水平的升高不僅反映體內(nèi)炎性系統(tǒng)反應(yīng)的程度，而且能反映腦梗死的嚴(yán)重程度，異常的hs-CRP水平與腦梗死的面積大小有關(guān)[26]。國內(nèi)研究顯示hs-CRP水平與神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度呈高度正相關(guān)[27]；Elkind等[28]認(rèn)為hs-CRP測量能夠探知低水平的炎癥反應(yīng)，能更早預(yù)測哪些可能發(fā)生心腦血管的意外事件的人群。因此，hs-CRP的水平可作為腦梗死早期判斷病情和預(yù)后的客觀指標(biāo)。

3　血糖水平與急性腦梗死

高血糖是急性應(yīng)激反應(yīng)之一，近年來越來越多的證據(jù)支持應(yīng)激性高血糖是急性腦梗死患者病情嚴(yán)重、預(yù)后不良的危險因素。應(yīng)激性高血糖是指非糖尿病患者在急性腦梗死發(fā)病后出現(xiàn)的血糖升高現(xiàn)象，其機(jī)制一般認(rèn)為是腦梗死后的應(yīng)激反應(yīng)和存在胰島索抵抗現(xiàn)象。一方面，高血糖給病變組織提供能量底物，促進(jìn)病變愈合；另一方面，過度應(yīng)激導(dǎo)致的高血糖又加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，對預(yù)后造成不良影響[29]。應(yīng)激性高血糖所帶來的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會在一定程度上加重急性腦梗死患者的病情的嚴(yán)重程度。研究提示，機(jī)體血糖濃度的升高促使機(jī)體發(fā)生一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的糖基化終末產(chǎn)物：(1)基質(zhì)合成增多，降解減少；(2)微小動脈的結(jié)構(gòu)發(fā)生病理變化，如動脈粥樣硬化，隨之而來是血管壁增厚、血管腔逐漸狹小。這些變化又會引起血液的循環(huán)功能障礙，腦部的血液供應(yīng)進(jìn)一步減少，腦缺血加重。除此之外，分解葡萄糖需要三磷酸腺苷，急性腦梗死患者腦細(xì)胞處于缺血、缺氧狀態(tài)，缺乏三磷酸腺苷不能滿足葡萄糖分解的需要。所以葡萄糖通過無氧酵解產(chǎn)生大量乳酸，降低腦細(xì)胞內(nèi)PH值，加速腦細(xì)胞的破壞和死亡。急性腦梗死患者(非糖尿病)并發(fā)應(yīng)激性高血糖與梗死面積大小有關(guān)，高血糖對患者預(yù)后造成不良影響，同時高血糖可作為評估病情嚴(yán)重程度、預(yù)后優(yōu)劣的重要指標(biāo)之一。有研究報道，應(yīng)激性高血糖與非糖尿病患者腦梗死后病死率呈正相關(guān)，與其神經(jīng)功能恢復(fù)較差亦有不可分離的關(guān)系。一項回顧性研究薈萃分析結(jié)果顯示，與入院時血糖正常的患者相比，血糖中等程度升高的非糖尿病急性腦梗死患者短期病死率和神經(jīng)功能恢復(fù)較差的風(fēng)險明顯升高[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用多變量分析的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果提示急性腦梗死后病死率和神經(jīng)功能恢復(fù)較差與入院時血糖水平高相關(guān)[31-32]。以上提示血糖可以作為腦梗死早期反應(yīng)病情嚴(yán)重程度的一個較為敏感指標(biāo)，但是血糖水平往往受到進(jìn)食、輸液(如輸注葡萄糖)、使用降糖藥物等外部因素影響，其應(yīng)用價值大打折扣。

4　缺血修飾白蛋白與急性腦梗死

缺血修飾白蛋白(ischemia-modifiedalbumin，IMA)又稱鈷結(jié)合蛋白(albumin cobalt binding，ACB)，是急性缺血事件早期診斷的一個非常有價值的血清生物學(xué)指標(biāo)。白蛋白在肝臟合成，由585個氨基酸殘基組成，相對分子量為66.5 KD，半衰期19～20 d。其氨基末端為人類特有的一段序列，能夠與過渡金屬如鈷、銅、鎳等結(jié)合。IMA是人血清白蛋白在流經(jīng)缺血組織時產(chǎn)生的，其形成機(jī)制與氨基末端的氨基酸序列結(jié)構(gòu)發(fā)生變化有關(guān)。氨基末端變化可能與自由基的產(chǎn)生、氧張力下降、PH下降以及細(xì)胞功能環(huán)境變化如鈉-鈣泵功能混亂和游離銅離子(Cu2+)增多有關(guān)。推測其可能機(jī)制為缺血時局部血液灌注和供氧減少，細(xì)胞進(jìn)行無氧代謝，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物(如乳酸)堆積，局部環(huán)境PH值下降，Cu2+從循環(huán)蛋白的結(jié)合位點釋放，在還原劑(如維生素C)存在時Cu2+被轉(zhuǎn)化為CuO，后者可與氧反應(yīng)生成超氧自由基，在超氧化物歧化酶的作用下將其歧化為過氧化氫(H2O2)和氧。H2O2可通過Fenton反應(yīng)形成羥自由基OH-。后者具有高度活性，導(dǎo)致蛋白、核酸損傷和脂質(zhì)過氧化。人血清白蛋白(Human serum albumin，HSA)易受OH-損害，使N末端序列的2～4個氨基酸發(fā)生改變，形成IMA[33]。測定IMA方法很多，目前得到FDA認(rèn)可的檢測方法是根據(jù)白蛋白-鈷結(jié)合試驗(Thealbumin cobalt binding test，ACB)原理，用比色法測定IMA。IMA的正常值尚不確定，國外學(xué)者曾在150名正常人抽取血清標(biāo)本并在抽血后5 h內(nèi)進(jìn)行檢測，測定IMA濃度的95%的參考上限為87.00 U/mL。Bar-Or等[34]首先提出IMA應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征早期診斷。Anwaruddin[35]等研究發(fā)現(xiàn)IMA在截斷值(Cutoff value)為90.00 U/mL時診斷心肌缺血的敏感性為80%,特異性為31%，陰性預(yù)測值為92%。IMA也是第一個被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的心肌缺血標(biāo)志物。眾所周知，腦梗死和急性冠脈綜合征的發(fā)病有共同的病理基礎(chǔ)，即動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板聚集、血栓形成，并導(dǎo)致病變血管不同程度阻塞，造成心肌缺血和腦缺血。Abound等[36]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者IMA明顯升高；有研究認(rèn)為IMA可能成為缺血性腦卒中的早期診斷和預(yù)后的一個分子標(biāo)志物[37]。陳家強(qiáng)等[38]研究認(rèn)為急性腦梗死患者IMA水平與腦梗死體積密切相關(guān)，說明IMA能反映腦卒中時腦組織的損害程度。Abboud等[39]入選118例3 h內(nèi)發(fā)生急性腦卒中患者，分別于發(fā)病初期、腦卒中后6、12、24 h采血，采用ACB法測定IMA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腦梗死和腦出血發(fā)作初期IMA水平的中位數(shù)(95%CL)分別是83 U/mL (79～86)和86 U/mL (75～90)(P=0.76)，與其余患者(73 U/mL)比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(與腦梗死比P=0.003，與腦出血比P=0.017)。該作者認(rèn)為血清IMA水平可作為早期鑒別急性腦卒中的生化標(biāo)志物。國內(nèi)外研究均指出血清IMA不僅可以用于缺血性腦卒中的早期診斷，也可作為反映急性腦梗死早期預(yù)后的一種生化指標(biāo)[40-41]。

5　高同型半胱氨酸血癥與急性腦梗死

同型半胱氨酸(又稱高半胱氨酸，Homocysteine, Hcy)為一種含硫氨基酸，在人體內(nèi)不能合成，是人體必需氨基酸--蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，80%通過共價鍵或二硫鍵與蛋白質(zhì)結(jié)合[42]。人體中的Hcy主要有三種存在方式即游離的Hcy、Hcy 的二硫化物和以二硫鍵結(jié)合的 Hcy—半胱氨酸化合物。Hcy 在體內(nèi)代謝有三種途徑：(1)在維生素 B6依賴的胱硫醚-β-合成酶(CBS)作用下形成半胱氨酸；(2)經(jīng)由維生素 B12、葉酸依賴的蛋氨酸合成酶(MS)作用下與由亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化下還原而來 5-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸；(3)以甜菜堿為甲基供體生成蛋氨酸(此途徑僅在肝臟內(nèi))。能夠影響Hcy 合成及代謝的因素均可導(dǎo)致血漿 Hcy 水平的升高，如CBS、MS、 MTHFR等的缺陷，或葉酸、維生素 B12和維生素B6缺乏都可引起高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia, HHcy)。除了營養(yǎng)因素與遺傳因素外，服用藥物、激素水平改變(如甲狀腺素、口服避孕藥物)、慢性腎功能衰竭、血液透析、高齡、吸煙、麻醉、風(fēng)濕性(類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)炎等患者也可出現(xiàn)血漿 Hcy 水平增高。根據(jù)血漿 Hcy 水平，參照美國心臟病協(xié)會的分類標(biāo)準(zhǔn)[43]HHcy可分為輕度(15.1～30 μmol/L)、中度(30.1～100 μmol/L)、重度(>100 μmol/L)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸過高者其患上缺血性心腦血管疾病的概率就會明顯增高，即高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素[44]。高同型半胱氨酸可能通過以下機(jī)制導(dǎo)致動脈粥樣硬化、 血栓形成及腦梗死的發(fā)生：(1)通過氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；(2)、低密度脂蛋白(LDL)形成復(fù)合物后被巨噬細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞；(3)刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖；(4)增加血小板凝血烷的合成，破壞機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡；(5)促進(jìn)細(xì)胞凋亡；(6)其他如炎癥反應(yīng)等。通過上述機(jī)制過高的同型半胱氨酸可以腐蝕損害血管造成血栓形成。一項涉及16849例患者的大宗設(shè)計研究表明，血漿Hcy濃度每增加5 umol/L，腦卒中危險性增加1.65倍，若在原水平降低3 umol/L，將會使腦卒中的危險性降低15%～30%[45]。該項研究同時發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平越高急性期腦梗死的梗死灶越大，兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。Yoo等[46]研究顯示腦梗死患者血漿HCy濃度明顯高于正常對照組，且隨著梗死面積的增大其升高程度更加明顯，據(jù)此推斷血漿Hcy濃度高低可以反映腦血管疾病的嚴(yán)重程度。Abdulle 等認(rèn)為[47]同型半胱氨酸濃度高低能預(yù)測腦梗死患者脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。國內(nèi)研究同樣顯示高同型半胱氨酸血癥與腦梗死、動脈斑塊的發(fā)生有關(guān)[48.49]。

綜上所述，高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦血管病重要的獨(dú)立危險因素，其水平可以反應(yīng)病變嚴(yán)重程度。

6　外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、紅細(xì)胞沉降率與急性腦梗死

炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化、腦梗死重要的病理生理過程。研究表明白細(xì)胞參與了腦缺血引起的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)以及腦組織損害。白細(xì)胞是機(jī)體重要的防御系統(tǒng)組成部分，是炎癥反應(yīng)的主要參與者。腦梗死患者早期外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例升高的機(jī)制可能有(1)白細(xì)胞升高與缺血性損傷區(qū)早期炎癥反應(yīng)有關(guān)。一方面損傷部位壞死腦組織代謝產(chǎn)物直接吸引白細(xì)胞[50]；另一方面刺激中性粒細(xì)胞聚集，釋放組織溶解酶，促進(jìn)壞死組織吸收和進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)[51]；(2)腦組織損傷后某些炎性物質(zhì)(如白細(xì)胞介素等)釋放，使外周血中性粒細(xì)胞增多，循環(huán)池白細(xì)胞數(shù)急劇增加[50]；(3)急性腦梗死可使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激，激活下丘腦-垂體系統(tǒng)，使血兒茶酚胺及血漿皮質(zhì)醇水平升高，前者刺激中性粒細(xì)胞的釋放，后者增加中性粒細(xì)胞在循環(huán)中的停留時間[52-53]，從而導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞比率和細(xì)胞計數(shù)的升高，尤其是中性粒細(xì)胞比例。外周血白細(xì)胞升高必然使之附壁運(yùn)動增加，造成更多毛細(xì)血管的栓塞，血流滯緩；血粘度增高，又加重梗死灶缺血缺氧[54]。此外，活化的白細(xì)胞可釋放大量的氧自由基、蛋白水解酶，損害局部血管, 增加血管通透性，造成組織水腫及缺血壞死，形成惡性循環(huán)[55]。紅細(xì)胞沉降率(ESR)的升高是腦梗死惡化的原因還是結(jié)果有待進(jìn)一步研究。腦梗死面積越大代謝性酸中毒越重，血液 pH值下降越明顯，酸中毒使紅細(xì)胞膜負(fù)電荷減少，紅細(xì)胞聚集引起ESR增快。ESR增快程度與血液pH呈負(fù)相關(guān)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ESR升高影響腦卒中患者預(yù)后的機(jī)制可能為ESR與纖維蛋白原和腦血流量密切相關(guān)，腦梗死急性期 ESR 的升高提示纖維蛋白原水平升高和腦血流量減少；ESR 與蛋白質(zhì)C4b-BP有關(guān)。而C4b-BP 是一個具有凝血活性的高分子量蛋白，具有獨(dú)立的維生素 K-依賴蛋白S結(jié)合位點，當(dāng)C4b-BP與 S 蛋白結(jié)合后失去凝血活性，所以C4b-BP升高加劇血栓形成，導(dǎo)致腦卒中惡化[56]。

有學(xué)者認(rèn)為白細(xì)胞的增加與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后不良有關(guān)[57]。Pozzilli等[58]對95例腦梗死患者在發(fā)病后3d內(nèi)行白細(xì)胞計數(shù)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重和大面積梗死者白細(xì)胞上升幅度大，提示白細(xì)胞計數(shù)增高與不良預(yù)后有關(guān)。Turaj等[59]研究報道急性腦梗死患者入院時WBC計數(shù)超過正常值，每增加1000/uL，住院期間病死率增加約2倍，且神經(jīng)功能缺損無改善、住院時間延長均明顯突出。國內(nèi)研究表明，腦梗死患者急性期外周血白細(xì)胞計數(shù)顯著高于正常值，與梗死面積呈正相關(guān)，并隨病情的好轉(zhuǎn)白細(xì)胞計數(shù)趨于正常[60]；還有研究提示入院時白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例與急性腦梗死患者住院期間不良結(jié)局有關(guān)[61]。研究認(rèn)為外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、紅細(xì)胞沉降率三種炎性因子水平可以作為腦梗死急性期評價病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)[56]。

7　血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與急性腦梗死

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一組Zn2+依賴性蛋白酶，主要功能為降解、重塑細(xì)胞外基質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)是一種多功能蛋白和糖蛋白復(fù)合體，具有營養(yǎng)、連接、支持和防御等生理功能，是構(gòu)成基底膜的主要成分，為血管結(jié)構(gòu)提供支持。血管的完整性在一定程度上由細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解決定。腦缺血時微血管的完整性遭到破壞，誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)，通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和再灌注后血腦屏障開放，導(dǎo)致腦水腫、腦出血以及白細(xì)胞浸潤。MMP-9是MMPs的主要成員，又稱明膠酶B，分子量為92kDa，活化后為84kDa，可由單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成。MMP-9在體內(nèi)以無活性酶原形式分泌，通過纖溶酶等水解而活化，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅳ、V型膠原、彈性蛋白等。Rosenberg等[62]于上世紀(jì)九十年代首次對腦梗死動物MMP-9水平進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)大腦中動脈閉塞后4 hMMP-9水平開始上升，12和24h梗死灶內(nèi)MMP-9水平明顯增高。這一現(xiàn)象與基底膜的損傷成正比，而且與血管源性腦水腫的高峰期一致，提示MMP-9在繼發(fā)性腦損傷和血管源性水腫中起重要作用。

周元林等[63]研究顯示急性腦梗死患者M(jìn)MP-9 水平增高，與外周血白細(xì)胞計數(shù)、血清hs-CRP水平呈正相關(guān)。腦梗死急性期檢測外周血MMP-9水平對于判斷腦梗死的嚴(yán)重程度及病灶大小、近期預(yù)后有臨床意義。

8　D-二聚體與急性腦梗死

D二聚體是纖溶過程的標(biāo)志物，是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的1種特異性降解產(chǎn)物，健康人血含量甚微。D-二聚體來源于纖溶酶溶解產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白凝塊；在凝血酶作用下纖維蛋白原(Fg)a鏈與B鏈分別釋放出A肽與B肽，生成纖維蛋白單體；在這一過程中由于釋放了酸性多肽，負(fù)電性降低，單體易于聚合形成纖維蛋白多聚體；但此時單體之間借氫鍵與疏水鍵相連，可溶于稀酸和尿素溶液中，在鈣離子與活化的凝血因子X、Ⅲ作用下單體間以共價鍵相連，變成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊；當(dāng)纖維蛋白凝塊形成時在組織型纖溶酶原活化劑(plasminen activator t-PA)的作用下纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，開始了纖維蛋白溶解過程。纖溶系統(tǒng)是人體最關(guān)鍵的抗凝系統(tǒng)，對維持血液的流動狀態(tài)、保持血管壁的正常通透性和組織修復(fù)起著重要作用；它由4個主要部分組成，即纖溶酶原、纖溶酶原激活劑(如t-PA、u-PA)、纖溶酶、纖溶酶抑制物(PAI-l)。纖維蛋白凝塊降解產(chǎn)生的各種片段構(gòu)成了纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。FDP由 D-二聚體、中間片段、X-寡聚體、片段E組成，X-寡聚體和D-二聚體含D-二聚體單體。D-二聚體增高反映了體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。在病理狀態(tài)下，凝血和纖溶的狀態(tài)平衡遭到破壞，凝血傾向增強(qiáng)，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，導(dǎo)致D-二聚體含量增高[64]。D-二聚體的定量檢測目前臨床已普遍開展，方法有金標(biāo)法、ELISA法、速率法、發(fā)色底物法等。D-二聚體在肺栓塞、心血管疾病、深靜脈血栓形成、DIC等疾病的診斷和治療中得到廣泛應(yīng)用。關(guān)于D-二聚體與腦梗死之間的相關(guān)性目前存在爭論。詹海濤等[65]報道腦梗死患者血漿D-二聚體水平持續(xù)明顯升高，與大面積腦梗死和嚴(yán)重的腦水腫相關(guān)。侯新麗[66]報道D-二聚體在腦梗死的急性期升高不如亞急性期及恢復(fù)期高，提示內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)的顯著激活在亞急性期；該研究同時顯示D-二聚體的水平可以反映腦梗死灶的大小及疾病預(yù)后。國內(nèi)其他研究[67]得出類似結(jié)果。

9　其他化驗指標(biāo)

白細(xì)胞介素(IL-1，IL-2，IL-6等)、血漿纖維蛋白原、血小板聚集率、細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、血管間黏附分子-1(sVCAM-1)、干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)、低密度脂蛋白(OX-LDL)、血漿五聚素3(PTX-3)、可溶性P-選擇素、 血小板激活因子等與腦梗死嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究近年來屢見報道，但因臨床開展較少，在此不做陳述。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，愈來愈多的檢驗項目對臨床診斷及治療發(fā)揮不可替代的作用。尤其是針對腦梗死患者，其早期嚴(yán)重性判斷將對臨床治療決策及醫(yī)療資源分配起到?jīng)Q定性作用。臨床醫(yī)生需要及時、有效的掌握這些工具，以便更好地服務(wù)患者，減少腦梗死患者的病死率、致殘率。

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(2016-01-06收稿)

252601山東省聊城市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科[李亞霖康壽磊許光霞(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2016)05-0367-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.019