趙建勇 宋翠 鄭剛

中危急性肺栓塞治療的研究進(jìn)展

趙建勇 宋翠 鄭剛

中危肺栓塞；危險(xiǎn)分層；治療方案；研究進(jìn)展

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支，導(dǎo)致肺循環(huán)和呼吸功能障礙的疾病，血栓主要來(lái)源于深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。急性PTE的自然病程主要取決于能否得到及時(shí)診斷并進(jìn)行有效治療，血流動(dòng)力學(xué)受影響程度、心肺儲(chǔ)備能力、血栓負(fù)荷、血栓形成的時(shí)間、機(jī)體的纖溶活性都影響PTE的自然病程發(fā)展。經(jīng)過(guò)盡早診斷和積極規(guī)范的治療，PTE的血栓栓塞可以完全再通，因此可以認(rèn)為急性PTE是可以治愈的疾病。臨床上急性肺動(dòng)脈栓塞主要表現(xiàn)為右心功能障礙和血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，有著很高的病死率，發(fā)病率僅次于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦血管病[1]。但患者癥狀常不典型，缺乏特異性，發(fā)生部位可以單一也可以是多個(gè)部位，臨床上誤診及漏診率極高。其目前主要分為低危、中危和高危3層。中危急性肺動(dòng)脈栓塞患者的嚴(yán)重程度介于高危與低危之間?？鼓腔A(chǔ)的治療手段，對(duì)于部分中、高危患者，在抗凝過(guò)程中，如果病情進(jìn)一步加重，可考慮溶栓治療。而對(duì)于中?；颊叩脑缙谖ｋU(xiǎn)分層、選擇治療方案還存在著很大的爭(zhēng)議[2]。那么，如何對(duì)中?；颊哌M(jìn)行最合理的危險(xiǎn)分層，如何選擇最佳治療方案，如何使患者得到更有效的治療和更大的臨床獲益？本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新的相關(guān)研究對(duì)中危急性肺動(dòng)脈栓塞危險(xiǎn)分層及治療方案的合理選擇作一綜述。

1 危險(xiǎn)分層的最新進(jìn)展

2000年ESC（歐洲心臟病學(xué)會(huì)）發(fā)表了第1版關(guān)于急性血栓性肺動(dòng)脈栓塞指南，并首次根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)將肺動(dòng)脈栓塞分為大面積、次大面積及非大面積。但由于容易誤導(dǎo)臨床醫(yī)師依據(jù)肺內(nèi)血栓的體積、負(fù)荷或分布情況來(lái)判斷病情的危重程度，2008年ESC依據(jù)急性血栓性肺動(dòng)脈栓塞相關(guān)早期死亡風(fēng)險(xiǎn)（即住院或30天死病率）重新進(jìn)行了危險(xiǎn)分層，并將急性血栓性肺動(dòng)脈栓塞患者分為高危、中危和低危。而隨著研究的不斷深入，為了進(jìn)一步細(xì)化不同層次肺動(dòng)脈栓塞的治療策略，2014年ESC指南在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步強(qiáng)化了危險(xiǎn)分層的概念，同時(shí)納入包括患者的血流動(dòng)力學(xué)（休克或低血壓）、簡(jiǎn)化肺動(dòng)脈栓塞嚴(yán)重指數(shù)（sPEST）評(píng)分以及右心室心肌損傷（心功能不全和生物學(xué)標(biāo)記物）在內(nèi)的3項(xiàng)指標(biāo)，將急性血栓性肺動(dòng)脈栓塞分為高危、中危和低危3層。與嚴(yán)重性的臨床分層一致，存在休克或持續(xù)低血壓的情況則患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)為高危。以臨床預(yù)后評(píng)分PESI或簡(jiǎn)化版PESI對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，PESI評(píng)分Ⅲ～V級(jí)（中至極高30天死亡風(fēng)險(xiǎn)）或簡(jiǎn)化版PESI評(píng)分≥1分（30天高死亡風(fēng)險(xiǎn)）均分層為中危。以上條件均不成立的患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分層為低危。同時(shí)也明確對(duì)中?；颊哌M(jìn)行進(jìn)一步分層，根據(jù)右心功能和心肌損傷標(biāo)記物，將中危患者分為中高危（右心功能不全和生物標(biāo)記物同時(shí)陽(yáng)性）和中低危（右心功能不全和生物標(biāo)記物兩者之一陽(yáng)性或均為陰性）。最新的中危肺動(dòng)脈栓塞溶栓治療（PEITHO）研究應(yīng)用了該危險(xiǎn)分層模型，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，年齡≤75歲的患者，溶栓優(yōu)于抗凝；年齡＞75歲的患者，溶栓并不優(yōu)于抗凝，所以，年齡也是一個(gè)很重要的危險(xiǎn)因素。Kowalski等[3]的研究證實(shí)，高密度脂蛋白及膽固醇濃度可增加肺動(dòng)脈栓塞發(fā)病率。另外，國(guó)外有報(bào)道患者的性別、體重等因素也有可能對(duì)治療效果造成一定影響。中危PTE患者如果根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、體重、年齡及性別等進(jìn)行分層分析，也許能尋找到溶栓治療后獲益大的患者，從而闡明中危PTE患者溶栓治療的最佳適應(yīng)證。而最近在Chest雜志上發(fā)表的一篇研究也指出，目前的危險(xiǎn)分層方法不一定是最準(zhǔn)確的，危險(xiǎn)分層同時(shí)還需要甄選患者，并根據(jù)患者病情的不斷變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估[4]。目前計(jì)算機(jī)斷層掃描肺動(dòng)脈（CTPA）已經(jīng)成為非侵入性的黃金標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法。此外，CTPA還可以提供額外的信息，比如評(píng)估右心室的壓力[5]。Doyen等[6]通過(guò)經(jīng)食管超聲檢查發(fā)現(xiàn)，59.1%的中危肺動(dòng)脈栓塞患者伴有卵圓孔未閉，而大的卵圓孔未閉患者的腦卒中及溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。所以，對(duì)危險(xiǎn)分層的進(jìn)一步細(xì)化，有助于更好地調(diào)整治療策略，同時(shí)讓合適的患者得到更有利的治療，對(duì)于危險(xiǎn)分層應(yīng)考慮的因素以及各自所占的比例還須進(jìn)一步研究。

2 治療策略進(jìn)展

對(duì)于中危肺動(dòng)脈栓塞患者的治療策略是溶栓治療還是抗凝治療，一直存在爭(zhēng)議。在早期沒(méi)有更好的危險(xiǎn)分層時(shí)，臨床上主要依據(jù)臨床癥狀、肺動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷以及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)來(lái)評(píng)估患者是否適合溶栓治療。部分研究認(rèn)為，中?；颊哐鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定，溶栓治療對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改善有限但風(fēng)險(xiǎn)較高，同抗凝治療相比療效相當(dāng)，并沒(méi)有降低肺動(dòng)脈栓塞患者遠(yuǎn)期的住院病死率，而且肺臟的供血復(fù)雜，肺動(dòng)脈栓塞時(shí)支氣管動(dòng)脈可以進(jìn)行代償灌注，沒(méi)有必要進(jìn)行溶栓治療[7-9]。而也有部分研究發(fā)現(xiàn)，單純抗凝并不能改善右心功能，有可能因?yàn)椴∏閻夯瘜?dǎo)致治療升級(jí)，甚至部分患者錯(cuò)過(guò)了最佳的溶栓時(shí)間窗，如果積極、合理地給予中危急性血栓性肺動(dòng)脈栓塞患者溶栓治療，還有望降低慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率。因此，在治療療效方面也存在著很大的爭(zhēng)議，其主要集中在近期心功能的改善和遠(yuǎn)期病死率的差異、近期大出血的風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)性肺動(dòng)脈栓塞和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的形成[10]。基于系列的臨床研究和專家意見(jiàn)，不同的指南針對(duì)中危PTE都提出了相應(yīng)的治療建議。在所有的指南中，對(duì)高危PTE（即血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定）的患者均支持溶栓治療。2008年的ESC指南中提出，對(duì)非高危PTE患者不支持常規(guī)溶栓治療，而對(duì)具有選擇性的中危PTE患者，通過(guò)對(duì)其具體情況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估（尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)）后，可以給予溶栓治療。2011年AHA（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)）指南指出，如果中危PTE伴有臨床不良預(yù)后表現(xiàn)，即新發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、呼吸困難、嚴(yán)重右心功能不全或是大面積心肌損害合并低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)給予溶栓治療；但如果是低危PTE患者或是中危PTE患者伴有輕度右心功能不全，或沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀較前加重的患者則不推薦溶栓治療。同樣，在2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院（ACCP）第9版血栓預(yù)防與抗栓治療的指南指出，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的大多數(shù)患者，不推薦溶栓治療。但部分低危PTE患者，若存在臨床進(jìn)一步惡化的可能，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低或抗凝治療后仍有可能進(jìn)展為低血壓時(shí)，則推薦進(jìn)行溶栓治療[11]。

3 溶栓治療新進(jìn)展

最近也有多個(gè)研究表明，通過(guò)超聲輔助導(dǎo)管引導(dǎo)下介入治療（包括低劑量溶栓治療）與常規(guī)治療比較，不僅療效相當(dāng)，而且可以顯著降低大出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)并發(fā)癥[12]。一項(xiàng)針對(duì)急性肺動(dòng)脈主干及分支血栓栓塞的2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在超聲引導(dǎo)下導(dǎo)管介入給予rt-PA10～20 mg溶栓聯(lián)合普通肝素抗凝治療與單用普通肝素抗凝治療比較，24小時(shí)后右心功能得到顯著改善，同時(shí)并沒(méi)有提高大出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。Kuo等[14]對(duì)28例高危及73例中危肺動(dòng)脈栓塞患者在導(dǎo)管引導(dǎo)下給予導(dǎo)管碎栓術(shù)、血栓切除術(shù)及低劑量 rt-PA［（28.0±11.0）mg］或尿激酶溶栓的綜合治療，結(jié)果顯示，85%的高危及97%的中危肺動(dòng)脈栓塞患者治療后臨床效果顯著，平均肺動(dòng)脈壓力及右心負(fù)荷明顯降低，而且沒(méi)有發(fā)生大出血及腦出血。Engelhardt等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)下導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療與單純肝素抗凝治療比較，24小時(shí)內(nèi)對(duì)右心功能的改善效果更佳，而且CT肺動(dòng)脈血管造影顯示，2天后肺大血管的血栓負(fù)荷顯著降低，兩組均無(wú)大出血及肺動(dòng)脈栓塞復(fù)發(fā)。但超聲輔助下導(dǎo)管內(nèi)介入溶栓治療應(yīng)具備必要的基礎(chǔ)設(shè)施、專用器械及具有豐富介入經(jīng)驗(yàn)的專家，因此，該項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展和推廣受到了一定的限制。最近Latacz等[16]通過(guò)導(dǎo)管介入血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療中危急性肺動(dòng)脈栓塞效果顯著，但仍需臨床大樣本病例驗(yàn)證。

4 結(jié)語(yǔ)

急性肺動(dòng)脈栓塞的治療進(jìn)展較快，對(duì)中危肺動(dòng)脈栓塞患者的診斷和治療最值得探究。最近，很多專家提出對(duì)中危肺動(dòng)脈栓塞患者實(shí)行個(gè)體化治療，這需要在嚴(yán)格危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步綜合疾病本身、出血風(fēng)險(xiǎn)及考慮各項(xiàng)因素決定是進(jìn)行溶栓還是抗凝治療。對(duì)于中、高?；颊呖梢员M早開(kāi)始實(shí)行低劑量或者超低耐受劑量溶栓治療，再序貫以抗凝治療，而不是等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定后，再給予補(bǔ)救灌注治療而錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)機(jī)，可以讓患者臨床獲益更多。另外，溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥為顱內(nèi)出血。隨著多種新型抗凝藥物及靶向溶栓藥物的不斷開(kāi)發(fā)，其最低耐受劑量以及如何更好地避免和降低大出血的風(fēng)險(xiǎn)，值得我們繼續(xù)探索。相信隨著研究的不斷深入，中危急性肺動(dòng)脈栓塞患者也可以得到更有效的治療和更大的臨床獲益。但如何評(píng)價(jià)中危PTE患者預(yù)后，以及如何對(duì)中?；颊哌M(jìn)行分層，則需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究及相應(yīng)輔助檢查研究水平的提高。加強(qiáng)危險(xiǎn)分層，采取個(gè)體化治療，怎樣在中?；颊咧姓业轿ｋU(xiǎn)人群是治療成敗的關(guān)鍵。

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Research development of the treat of intermediate risky pulmonary thromboembolism

Intermediate risky pulmonary thromboembolism；Risk stratification；Therapeutic schedule；Research development

300250 天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院ICU（趙建勇）；天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科（宋翠、鄭剛）

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.12.005

R563.5

A

1672-5301（2016）12-1072-03

2016-06-30）