李　珍，馮翠蘭，黑莉楹，桂建舟，劉道勝(.遼寧石油化工大學化學與材料科學學院，遼寧撫順　3000; .商丘師范學院化學化工學院，河南商丘　476000)

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聯(lián)二萘酚衍生手性磷酸在
亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應中的應用研究進展*

李珍1，2，馮翠蘭2，黑莉楹1，2，桂建舟1，劉道勝1
(1.遼寧石油化工大學化學與材料科學學院，遼寧撫順113000; 2.商丘師范學院化學化工學院，河南商丘476000)

摘要:綜述了BINOL衍生手性磷酸在亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應中的應用研究進展。根據(jù)亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應中三類不同的氫供體——Hantzsch酯類氫源、2-取代苯并噻唑啉類氫源及其他氫源，對BINOL衍生手性磷酸催化的亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應進行了重點介紹。參考文獻53篇。

關鍵詞:聯(lián)二萘酚;手性磷酸;亞胺;不對稱轉(zhuǎn)移氫化;綜述

教師資助計劃(2011GGJS-157)

通信聯(lián)系人:馮翠蘭，博士，副教授，E-mail:fengcuilanfan@163.com;劉道勝，博士，副教授，E-mail:dsliu05@126.com

聯(lián)二萘酚(BINOL)衍生的手性磷酸(1和2，Chart 1)是一類催化性能優(yōu)異的Br?nsted酸催化劑，通過3，3'-位取代基的改變，可對其催化性能進行微調(diào)，使其適應不同的催化反應［1－2］。因此，BINOL衍生的手性磷酸在亞胺的不對稱氫化［3－7］、Friedel－Crafts反應［8－11］、Mannich反應［12－15］、Pictet－Spengler反應［16－19］及Diels－ Alder［20－23］等多種反應中均有良好的催化效果，是一類應用廣泛的有機小分子催化劑。

與過渡金屬催化劑相比較，手性磷酸具有來源方便、價格低廉、毒性小及無重金屬殘留等優(yōu)點。因而，手性磷酸在催化領域的應用受到研究者的持續(xù)關注，最近已有多篇文獻對手性磷酸研究進展進行了詳細的綜述［1，24－26］。

Chart 1

亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應是制備手性胺類化合物的有效途徑之一，其氫供體通常為2-取代苯并噻唑啉和Hantzsch酯等類化合物。本文綜述了近年來BINOL衍生手性磷酸在亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應中的應用研究進展。根據(jù)不同氫供體——Hantzsch酯類氫源、2-取代苯并噻唑啉類氫源及其他氫源，對BINOL衍生手性磷酸催化的亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應進行了重點介紹。

1　Hantzsch酯類氫源

Hantzsch酯類化合物是最早用作不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應有機氫供體的主要化合物之一，因此，Hantzsch酯類化合物作氫源，手性磷酸催化亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應方面的研究成果較多。其中，周永貴課題組［27－30］在BINOL衍生手性磷酸催化的喹啉、異喹啉及其衍生物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化方面的研究富有成效，僅2014年就發(fā)表了三篇文章報道這方面的研究成果。

Chen等［27］報道了Hantzsch酯(3)作氫源，BINOL衍生手性磷酸(R)-2a催化的2，3-雙取代喹啉不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，以高收率和高對映選擇性得到多個三手性中心的四氫喹啉衍生物(Scheme 1)。

Cai等［3］報道了關于BINOL衍生手性磷酸(S)-1a催化的3-位氨基取代喹啉不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(Scheme 2)。研究發(fā)現(xiàn)，3-位氨基若不進行保護直接進行反應，產(chǎn)物的收率很低(＜5%)，且NH2的保護基團對反應也有影響，當以Ts為保護基時，收率和ee值最高。初步的機理研究顯示該反應為主要通過形成環(huán)內(nèi)的亞胺中間體，再進一步進行動態(tài)動力學拆分的過程。

周永貴等［31］還通過手性磷酸負離子與酰氯活性底物之間的離子復分解反應，實現(xiàn)了異喹啉化合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應。手性磷酸(R)-2b在堿Na2CO3存在下，失去羥基上的氫，得到手性磷酸負離子(R)-2b-Na，異喹啉底物在氯甲酸三氯乙酯活化下形成正離子，兩者形成的手性離子對在Hantzsch酯(4)為有機負氫供體的條件下實現(xiàn)了異喹啉化合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，手性1-取代-1，2-二氫異喹啉產(chǎn)物的分離收率高達95%，對映體過量值最高為79%(Scheme 3)。

此外，周永貴等［28－29］還以Hantzsch酯類似物(5)為氫源，BINOL衍生手性磷酸(S)-1a，(S)-2c分別作催化劑，實現(xiàn)了3-位三氟甲基及3-位硝基取代喹啉的不對稱轉(zhuǎn)移氫化(Scheme 4)。

除此之外，還有較多有關BINOL衍生手性磷酸催化的亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化的研究。例如，Rueping課題組［32］以Hantzsch酯類化合物為氫源，以BINOL衍生手性磷酸(R)-2d為催化劑，通過含氟喹啉(7)和含氟苯并噁嗪(8)的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應合成了抗生素氟喹諾酮類原料藥的關鍵中間體(9和10，Scheme 5)，ee值分別為97% 和93%。由9和10出發(fā)分別經(jīng)過三步無金屬催化劑的反應即可合成藥物(R)-氟甲喹和(R)-左氧氟沙星。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

非保護的N－H亞胺的氫化一直是不對稱催化研究領域的一個挑戰(zhàn)。Wang課題組［33］則首先報道了BINOL衍生手性磷酸(S)-1b催化N－H未保護的鄰羥基烷基酮亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，在優(yōu)化條件下，當R=Me，R1=4-Me時，手性胺的收率和ee值分別為93%和96%(Scheme 6)。

龔流柱等［34］研究了手性磷酸(R)-2e催化Hantzsch酯(11)作氫源的2-甲基-2，4-二芳基-2，3-二苯并［1，4］二氮雜卓(12)動態(tài)動力學不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，產(chǎn)物1，3-手性二胺衍生物主要和次要的非對映體ee值分別為86%和94%，dr為8/1(Scheme 7)。

Scheme 6

Scheme 7

2009年，Antilla課題組［35］采用Hantzsch酯13作氫源，在手性磷酸(S)-1c和乙酸協(xié)同催化下實現(xiàn)了芳基烯酰胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應。當Ar為苯基時，僅用1 mol%手性磷酸(S)-1c和10 mol%乙酸，即以91%的ee值和95%的收率獲得相應的手性胺產(chǎn)物(Scheme 8)。研究者以多種芳基烯酰胺為底物，對照了加入乙酸和不加乙酸催化體系中手性胺產(chǎn)物收率和ee值的區(qū)別，研究發(fā)現(xiàn):加入乙酸的雙酸催化體系，產(chǎn)物的收率普遍高于不加乙酸的催化體系，且加入乙酸的雙酸催化體系中，產(chǎn)物的ee值與不加乙酸催化體系的相當(Scheme 8)。對此現(xiàn)象，研究者從反應機理上進行了解釋:手性磷酸與乙酸協(xié)同催化的芳基烯酰胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應以Scheme 9所示機理進行，其中芳基烯酰胺在酸性條件形成亞胺離子中間體是反應循環(huán)的限速步驟，廉價的乙酸可以加速亞胺離子中間體的形成，但不能活化亞胺離子的氫轉(zhuǎn)移反應，該步反應由催化量的強Br?nsted酸——手性磷酸(S)-1c活化，確保產(chǎn)物具有高的對映選擇性。反應過程中乙酸與手性磷酸協(xié)同配合，使反應快速、高立體選擇性的順利進行。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

然而，以Hantzsch酯、2-芳基苯并噻唑啉等化合物作為有機供氫體時，通常需要加入大于當量氫源，不符合原子經(jīng)濟性的要求，也限制了該類反應的工業(yè)化進程，因此研究開發(fā)可再生仿生氫源具有重要實際意義。

周永貴課題組［4］發(fā)現(xiàn)釕配合物在氫氣存在下可以還原Hantzsch吡啶為Hantzsch酯，實現(xiàn)Hantzsch酯的再生?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究者利用催化量的Hantzsch吡啶(14)為氫源，在手性磷酸(S)-1d與1.25 mol%釕配合物接力催化下，順利實現(xiàn)了苯并惡嗪酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，ee值高達99%(Scheme 10)。該課題組［36］還發(fā)現(xiàn)二氫菲啶(DHPD)可作為一種新型更易于再生的氫源，使得C=N鍵的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應在更溫和的條件下進行，從而有利于實現(xiàn)更多底物的高對映選擇性還原(Scheme 11)。同樣以DHPD為可再生氫源，Gong［37］課題組也以手性磷酸與釕配合物為催化劑，在溫和條件下實現(xiàn)了含氮雜環(huán)化合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應。最近，周永貴課題組［30］發(fā)現(xiàn)吡咯并［1，2-a］喹喔啉(15)可在更溫和的條件下加氫還原(Scheme 12)，且催化量的還原產(chǎn)物16可作為手性磷酸催化的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應可再生氫源，保證反應的順利進行。

Scheme 11

Scheme 12

2　2　-取代苯并噻唑啉類氫源

2009年，Akiyama課題組［5］首次采用抗氧化劑2-取代苯并噻唑啉作為氫源，實現(xiàn)了對手性磷酸催化的亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應。研究者對實驗條件進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)以手性磷酸(R)-1a為催化劑、2-(2-萘基)苯并噻唑啉為氫源時，手性胺的ee值和收率分別高達98%和90%。研究者還以原位生成2-(2-萘基)苯并噻唑啉(17)為氫源，應用于相同的反應，產(chǎn)物的收率和ee值也分別達到了80%和96%。在優(yōu)化條件，12例不同亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應產(chǎn)物的ee值均在95%以上(Scheme 13)。

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

2012年，Akiyama課題組［38］以2-苯基苯并噻唑啉(18)為氫源，研究了BINOL衍生手性磷酸對原位生成亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應的催化作用。結(jié)果表明，手性磷酸(R)-1a的催化效果最佳，且5?分子篩對反應的順利進行起著至關重要的作用，若體系中不加入5?分子篩，反應不能進行，而加入5?分子篩后，手性胺的收率和ee值分別提高到99%和98%(Scheme 14)。但研究者對5?分子篩是怎么影響反應的沒有作深入研究。

2014年，Akiyama課題組［6］以手性磷酸(R)-1a催化的乙基酮亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化為模型反應，考察氫源對反應的影響(Scheme 15)。實驗結(jié)果表明:當以2-取代苯并噻唑啉(19)作氫源時，手性胺產(chǎn)物的ee值(最高98%)遠高于以Hantzsch酯(20)作氫源時的ee值(最高54%)。對此研究者通過計算機模擬計算的方法給予了說明，Hantzsch酯的取代基R不能有效的阻止反應中間體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，而2-取代苯并噻唑啉中2-位芳基的空間位阻效應明顯，可使中間體保持某一種優(yōu)勢構(gòu)型，從而高對映選擇性地得到反應產(chǎn)物。

2013年Yamanaka小組［7］采用密度泛函數(shù)理論(DFT)計算，對2-苯基苯并噻唑啉(18)作氫源時，手性磷酸(R)-1a催化亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應機理進行了研究。結(jié)果表明，手性磷酸在活化亞胺的同時與氫供體以氫鍵結(jié)合，形成環(huán)狀過渡態(tài)(Scheme 16)，與文獻報道的Hantzsch酯作氫源時亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應的機理［39－40］類似。

含氟亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應［41－42］和亞胺的不對稱氘轉(zhuǎn)移反應［43］是合成含有手性胺的具有特殊生理活性藥物或功能分子的有效方法。例如:2011年Akiyama課題組［41］以2-(4-硝基苯基)苯并噻唑啉(21)為氫源，研究了手性磷酸(R)-1f催化三氟甲基酮亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(Scheme 17)。結(jié)果表明:9種不同三氟甲基酮亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應的產(chǎn)物ee值均大于96%。手性磷酸(R)-1f還可催化三氟甲基酮與芳胺原位生成亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，但是需要比較長的反應時間(Scheme 17)［41］。利用該方法所合成的手性胺(22)，經(jīng)過兩步無金屬參與的反應即可高效、高立體選擇性的得到擬鈣藥NPS R-568的類似化合物(S)-4(Scheme 18)。若用2-氘代-2-(4-硝基苯基)苯并噻唑啉(23)作為氘源，則可以得到同時含有三氟甲基和氘原子的手性胺分子，但是反應需要進行三天的時間，才可達到84%的收率、97%的ee值(Scheme 19)。2013年Akiyama課題組［42］同樣以2-(4-硝基苯基)苯并噻唑啉(21)為氫源，手性磷酸(R)-1f催化條件下對二氟甲基酮亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應進行了研究，在溫和的條件下，第一次合成了高對映選擇性二氟手性胺(Scheme 20)。Akiyama課題組［43］隨后對含氘原子手性胺的合成進行了系統(tǒng)研究，利用2-氘代-2-(萘基)苯并噻唑啉(24)為氘源，手性磷酸配體(R)-1a可在溫和條件下，較短時間內(nèi)高效催化酮亞胺和α-亞氨酯的不對稱氘轉(zhuǎn)移反應，氘代手性胺的最高收率和ee值均達到了99%以上(Scheme 21)。

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Scheme 21

3　其他氫源

通過外消旋仲醇脫氫動力學拆分生產(chǎn)前手性的酮和手性仲醇被稱為氧化動力學拆分［44］，相比之下，伴隨著氧化亞胺過程仲胺的氧化動力學拆分有許多難點需要克服，首先，N原子很容易被氧化;其次，路易斯胺類底物容易使過渡金屬催化劑失活。2013年，Akiyama課題組［45］用手性磷酸(R)-1a催化亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應中實現(xiàn)了2-取代二氫吲哚衍生物(25)的氧化動力學拆分。在整個反應過程中，S構(gòu)型的二氫吲哚脫氫被氧化，R構(gòu)型的產(chǎn)物得到富集，獲得良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性(ee＞99%)(Scheme 22)。

2014年，Akiyama課題組［46］在手性磷酸(R)-1a的催化下利用2-芳基二氫吲哚(26)作氫源，高立體選擇性地實現(xiàn)了芳香酮亞胺的氫化(ee＞99%)和脂肪酮的還原氨化(ee 97%)，值得一提的是在整個反應中，2-芳基二氫吲哚可以通過2-芳基吲哚加氫實現(xiàn)循環(huán)再生，在錫粉和濃鹽酸條件下，乙醇為溶劑，于80℃反應3 h，以92%的收率得到二氫吲哚(Scheme 23)。手性磷酸催化轉(zhuǎn)移加氫過程中作為氫供體的2-芳基二氫吲哚比苯并噻唑啉更加穩(wěn)定。

2011年周永貴和樊紅軍［47］共同發(fā)現(xiàn)了一個新穎的不對稱歧化反應的收斂現(xiàn)象，在手性磷酸(S)-1c和釕配合物接力催化體系中，氫氣存在條件下，喹喔啉(27)在0.5 mol%釕配合物催化加氫還原制得中間體二氫喹喔啉(28)，二氫喹喔啉在手性磷酸(S)-1d催化劑下發(fā)生不對稱歧化反應，最終手性產(chǎn)物四氫喹喔啉(29)的收率和ee值分別達到98%和94%。反應的高對映選擇性歸結(jié)于主反應的速率k2明顯大于釕催化的副反應速率k3(Scheme 24)。該反應以氫氣作為氫源，是一個原子經(jīng)濟性反應。

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

Scheme 25

Scheme 26

2014年Zhao課題組［48］開發(fā)了一種新的在手性銥化合物和手性磷酸(R)-1a共同催化下實現(xiàn)醇及醇胺的氨基化的方法。該方法利用叔戊醇(30)作氫源同時作溶劑，回流條件下，合成高對映選擇性的手性苯胺類化合物以及N-雜環(huán)化合物，獲得高達98%的收率和97%的ee值(Scheme 25)。另外，實驗結(jié)果也表明手性銥化合物是決定手性胺產(chǎn)物構(gòu)型的決定性因素。

2012年Beller課題組［49］利用手性磷酸(R)-1a，在H2作還原劑，甲苯作溶劑，于65℃直接有效的實現(xiàn)端炔和伯胺的原位氫胺化反應，以94% 的ee值和96%的收率分離得到相應的手性胺產(chǎn)物(Scheme 26)。實驗表明，脂肪族胺類和苯胺類鄰位有吸電子集團時，在最優(yōu)條件下不反應，而且二級胺同樣只能得到產(chǎn)率25%的外消旋產(chǎn)物。

4　總結(jié)

由此可見，近年來BINOL衍生手性磷酸在亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化取得了長足發(fā)展，各種新的不對稱催化方法和策略被開發(fā)并得到成功應用，各種特殊及挑戰(zhàn)性亞胺底物的氫化也獲得突破性進展。然而，亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應依然存在著手性磷酸催化劑的用量通常較大和氫源供體用量大等問題。因此，設計開發(fā)高活性的手性磷酸催化劑，降低其用量，是今后的研究方向之一;手性磷酸與金屬催化劑結(jié)合，是近年來發(fā)展的一種高效、高選擇性的不對稱催化新方法，科研人員們在這方面已經(jīng)作出開創(chuàng)性的工作［16，50－53］，研究開發(fā)可高效催化亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應的手性磷酸-金屬催化體系以及實現(xiàn)該類催化劑的分離回收、循環(huán)使用，也是非常有意義的一個研究方向;開發(fā)高效、再生氫源，也是未來亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應的一個研究方向。

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Research Progress on Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines Catalyzed by Chiral BINOL-Phosphoric Acid

LI Zhen1，2，F(xiàn)ENG Cui-lan2，HEI Li-ying1，2，GUI Jian-zhou1，LIU Dao-sheng1
(1.College of Chemistry and Material Science，Liaoning University of Petroleum＆Chemical
Technology，F(xiàn)ushun 113000，China; 2.College of Chemistry and Chemical Engineering，Shangqiu Normal University，Shangqiu 476000，China)

Abstract:Research progress on asymmetric transfer hydrogenation of imines catalyzed by chiral BINOL-phosphoric acid were reviewed with 53 references.Based on the difference of three organic hydrogen donors——Hantzsch ester hydrogen source，2-substituted benzothiazole moiety hydrogen source and other hydrogen source，asymmetric transfer hydrogenation reactions of imines catalyzed by phosphoric acids were discussed in detail.

Keywords:BINOL; chiral phosphoric acid; imine; asymmetric transfer hydrogenation; review

作者簡介:李珍(1988－)，女，漢族，河南周口人，碩士研究生，主要從事綠色有機催化反應研究。E-mail:lizhenyjhx@163.com

基金項目:國家自然科學基金資助項目(21102087);河南省科技廳科技攻關項目(112102210477);河南省高等學校青年骨干

收稿日期:2014-12-25;

修訂日期:2015-08-20

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1074 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O622.6