高　航，宗新杰，陳會(huì)慧，劉長(zhǎng)鷹，王松會(huì)，李　川，徐為人(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津　00070; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津　0019; .天津藥物研究院有限公司天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津　0019)

?

甲磺酸達(dá)比加群酯雜質(zhì)的合成*

高航1，3，宗新杰2，3，陳會(huì)慧3，劉長(zhǎng)鷹3，王松會(huì)3，李川3，徐為人3
(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193; 3.天津藥物研究院有限公司天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300193)

摘要:根據(jù)甲磺酸達(dá)比加群酯工藝，合成了甲磺酸達(dá)比加群酯的7個(gè)雜質(zhì):3-【【【2-{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A)，3-【【【2-【{［4-(乙氧基)叔胺基］苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(B)，3-【【【2-【{［(4-甲脒基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(C)，3-【【【2-【【【4－{［(己氧基)羰基］氨基亞甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯鹽酸鹽(D)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F)，(Z)-3-【【【2-【【【4-【{［(N，N'-二己氧基)羰基］脒基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:甲磺酸達(dá)比加群酯;雜質(zhì);合成;質(zhì)量控制

甲磺酸達(dá)比加群酯，商品名為泰畢全，化學(xué)名為3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯甲磺酸鹽，是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的新型凝血酶抑制劑。首先于2008年4月在英國(guó)和德國(guó)上市，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)在2010年批準(zhǔn)其用于非瓣膜性房顫患者的全身栓塞和卒中預(yù)防。2013 年3月獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)注冊(cè)證，現(xiàn)已成為中國(guó)房顫患者在預(yù)防全身性栓塞和卒中的新選擇［1－3］。

文獻(xiàn)［4－6］用{［(3-氨基-4-甲胺基)苯基］羰基}(吡啶-2-基)氨基］-丙酸乙酯(2)與N-(4-氰基苯基)氨基乙酸(3)反應(yīng)制得制得3-【【【2－{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(4); 4在ZnCl2催化下與鹽酸-乙醇溶液(由乙酰氯和乙醇制得)反應(yīng)制得3-【【【2-【{［4-(乙氧基亞胺基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(5); 5與NH3·H2O/HCl溶液反應(yīng)制得3-【【【2-{［(4-脒基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(6);以K2CO3為縛酸劑，6與氯甲酸正己酯反應(yīng)合成達(dá)比加群酯(1)，再與甲磺酸成鹽制得終產(chǎn)物達(dá)比加群酯甲磺酸鹽(1·MeSO3H，Scheme 1)。

根據(jù)1·MeSO3H的結(jié)構(gòu)和合成工藝，推測(cè)該路線合成的產(chǎn)品中可能含有如下幾種雜質(zhì):3-【【【2-{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A)，3-【【【2-【{［4-(乙氧基)叔胺基］苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(B)，3-【【【2-【{［(4-甲脒基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(C)，3-【【【2-【【【4－{［(己氧基)羰基］氨基亞甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯鹽酸鹽(D)，3-【【【2-【【【4-{［(己氧基)羰基］氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F)，(Z)-3-【【【2-【【【4-【{［(N，N'-二己氧基)羰基］脒基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G)。本文根據(jù)甲磺酸達(dá)比加群酯工藝合成了A～G，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

A來(lái)源:由2和3經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)后處理過程中水解脫去乙基生成，并參與后續(xù)反應(yīng)。使用純度較低的起始原料4也可能帶來(lái)雜質(zhì)A。合成方法:以4水解制得(Scheme 2)。

B和C來(lái)源:在亞胺酯中間體5生成6時(shí)乙醇過量引起亞氨酯分解，生成乙酸酯雜質(zhì)B;以及氨水中殘存甲胺生成雜質(zhì)C。合成方法:以4為起始原料，生成亞胺酯中間體5后，分別用碳酸銨和甲胺水溶液制得B和C(Scheme 2)。

D來(lái)源:由4合成6時(shí)所用乙醇中殘留的甲醇或起始原料4中的殘存。在反應(yīng)時(shí)過程中，與主結(jié)構(gòu)的乙酯基發(fā)生酯交換所產(chǎn)生。合成方法:4在氯化鋅催化下與氯化氫甲醇溶液(由乙酰氯和甲醇反應(yīng)制備)反應(yīng)生成相應(yīng)的亞胺酯化合物，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成脒化合物，最后酯化制得(Scheme 2)。

E和F來(lái)源:1的降解產(chǎn)物和水解產(chǎn)物，其中，前者在1制備甲磺酸鹽的酸性環(huán)境下產(chǎn)生，后者于6制備1的堿性環(huán)境中產(chǎn)生。合成方法［7－8］:6與甲磺酸鹽成鹽后在水中50℃反應(yīng)72 h得到E; 1在強(qiáng)堿中水解制得F(Scheme 3)。

G來(lái)源:1和過量氯甲酸正己酯反應(yīng)的產(chǎn)物。合成方法:氯甲酸正己酯在縛酸劑DMAP的作用下與1反應(yīng)制得(Scheme 4)。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

YRT-3型熔點(diǎn)儀(溫度未校正); Bruker-AVANCE 400MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Finnigan LCQ Advantage Max型質(zhì)譜儀; Waters e2695-2998型高效液相色譜儀(PDA檢測(cè)器，色譜柱Symmetry C185 μm，檢測(cè)波長(zhǎng)220 nm，流速1.0 mL·min－1)。

4(99.65%)和氯甲酸正己酯(99.25%)，上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)A的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 5.0 g(10.4 mmol)及THF 80 mL，于30℃攪拌使其溶解;緩慢滴加0.16 mol·L－1氫氧化鈉溶液(100 mL)，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。減壓蒸除溶劑，加水50 mL，用1 mol·L－1鹽酸中和至pH 5，于室溫?cái)嚢? h，抽濾得淡黃色固體，用二氯甲烷(40 mL)與甲醇(40 mL)溶解，攪拌0.5 h，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，用丙酮(40 mL)重結(jié)晶得白色固體A 2.8 g，收率59.5%，純度99.1%，m.p.155℃～156℃;1H NMR δ:2.61(t，J=7.2 Hz，3H，CH2)，3.74(s，3H，NCH3)，4.17(t，J=8.0 Hz，2H，NCH2)，4.59(d，J=5.6 Hz，2H，NHCH2)，6.82(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.12(m，1H，PyH)，7.15～7.18(m，1H，PyH)，7.24(t，J=5.2 Hz，1H，PyH)，7.39(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=8.8 Hz，3H，ArH)，7.56～7.58(m，1H，PyH)，8.36～8.38(m，1H，NH)，12.24(br s，1H，CO2H); ESI-MS m/z:455{［M + H］+}。

(2)B的合成

向反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇34.3 mL，于0℃～10℃攪拌下緩慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol)，滴畢，反應(yīng)2 h;加入4 2.0 g(4.1 mmol)，加畢，加入無(wú)水氯化鋅0.2 g(1.7 mmol)，加畢，于20℃～30℃反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑，加入無(wú)水乙醇26 mL，攪拌至均勻，加入碳酸銨5.9 g(62.1 mmol)，加畢，于室溫?cái)嚢?0 h，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(20 mL)和蒸餾水(20 mL)，攪拌均勻后加入1 mol·L－1鹽酸(50 mL)，繼續(xù)于室溫?cái)嚢? h，抽濾，濾餅干燥得白色固體B 1.5 g，收率68.4%，純度98.3%，m.p.202℃～203℃;1H NMR δ:1.12(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.45(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，2.68(t，J=7.2 Hz，3H，CH2)，3.76(s，3H，NCH3)，3.97～3.99(m，2H，CH2)，4.22(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，4.51～4.53(m，2H，CH2)，4.70(d，J=4.4 Hz，2H，CH2)，5.71(s，1H，CH)，6.88～6.90(m，3H，ArH)，7.05(s，1H，PyH)，7.10(t，J=7.2 Hz，1H，NH)，7.14～7.16(m，1H，PyH)，7.35～7.36(m，1H，ArH)，7.45～7.48(m，1H，ArH)，7.51(s，1H，HCl)，7.52～7.54(m，1H，PyH)，7.61(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，7.86(t， J=3.2 Hz，1H，ArH)，8.36(d，J=3.2 Hz，1H，PyH)，10.33(br s，1H，NH2)，10.98(br s，1H，NH2); ESI-MS m/z:531{［M + H］+}。

(3)C的合成

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇34.3 mL(0.6 mol)，攪拌下于0℃～10℃緩慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol)，滴畢，反應(yīng)2 h。于室溫(20℃～30 ℃)加入4 2.0 g(4.1 mmol)，加入無(wú)水氯化鋅0.2 g(1.7 mmol)，加畢，于20℃～30℃反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑。加入無(wú)水乙醇26 mL，攪拌至均勻，加入40%甲胺水溶液9 mL，于室溫?cái)嚢?0 h。減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯20 mL和蒸餾水20 mL，攪拌至均勻，加入1 mol·L－1鹽酸15 mL，于室溫反應(yīng)4 h。抽濾，濾餅干燥得白色固體C 1.6 g，收率70.5%，純度98.0%，m.p.204.5℃～205.5℃;1H NMR δ:1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，2.66(t，J=7.2 Hz，2H，CH2)，2.93(d，J=7.2 Hz，3H，CH3)，3.75(s，3H，NCH3)，3.96(dd，J=8.6 Hz，7.2 Hz，2H，NCH2)，4.21(t，J=7.2 Hz，2H，OCH2)，4.63(d，J=8.4 Hz，2H，NCH2)，6.87(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.87～6.89(m，1H，ArH)，7.09～7.15(m，1H，PyH)，7.14～7.16(m，1H，PyH)，7.35～7.37(m，1H，ArH)，7.45～7.47(m，1H，ArH)，7.51(s，1H，HCl)，7.52～7.54(m，1H，PyH)，7.61(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.36(d，J=3.2 Hz，1H，PyH)，8.48(br s，1H，PyH)，9.00(br s，1H，NH)，9.30(br s，1H，NH); ESIMS m/z:514{［M + H］+}。

(4)D的合成

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水甲醇34.3 mL，攪拌下于0℃～10℃緩慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol)，加畢，反應(yīng)2 h;于室溫加入4 2.0 g(4.1 mmol)，加入無(wú)水氯化鋅0.2 g(1.7 mmol)，加畢，繼續(xù)于20℃～30℃反應(yīng)攪拌12 h。減壓蒸除溶劑，加入無(wú)水甲醇26 mL，攪拌至均勻，加入氨水9 mL，于室溫反應(yīng)10 h。減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯20 mL和蒸餾水20 mL，攪拌至均勻，用1 mol·L－1鹽酸調(diào)至pH 5，反應(yīng)8 h。抽濾，濾餅干燥得白色固體1.5 g。加至THF(30 mL)和去離子水(6 mL)混合溶劑中，加入碳酸鉀2.4 g(1.8 mmol)，攪拌15 min，于室溫緩慢滴加氯甲酸正己酯0.6 g(3.6 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h。加入水24mL，攪拌至均勻，減壓蒸除THF，加入乙酸乙酯(15 mL)，于室溫反應(yīng)24 h。抽濾，濾餅干燥白色固體，加入乙酸乙酯30 mL，攪拌2 h，抽濾，濾餅干燥得白色固體D 1.0 g，收率39.5%，純度98.0%，m.p.111℃～112℃;1H NMR δ:0.86(t，J=9.0 Hz，3H，CH3)，1.09(t，J=8.5 Hz，3H，CH3)，1.27～1.38(m，8H，CH2)，2.67(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，CH3N)，3.93～3.99(m，2H，CH2O)，4.21(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.58(d，2H，J=5.5 Hz，CH2N)，6.75(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.87(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.93(t，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.38(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.78(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH)，8.90(br s，2H，NH2); ESI-MS m/z:614{［M +H］+}。

(5)E的合成

向反應(yīng)瓶中加入1·MeSO3H 2.0 g(2.8 mmol)，去離子水(15 mL)，60℃加熱攪拌72 h，冷卻至室溫，抽濾得白色固體。將所得固體烘干后經(jīng)層析柱純化(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=30/1)，得白色固體1.1 g，收率61.3%，純度99.5%，m.p.110℃～111℃;1H NMR δ:0.85(t，J=9.0 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=8.5 Hz，3H，CH3)，1.27～1.38(m，8H，CH2)，2.67(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，CH3N)，3.93～3.99(m，4H，CH2O)，4.21(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.58(d，J=5.5 Hz，2H，CH2N)，6.75(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.86(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.9(t，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.37(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.77(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH); ESI-MS m/z:629{［M +H］+}。

(6)F的合成

將1 10 g(15.9 mmol)溶于四氫呋喃(320 mL)中，攪拌下滴加0.14 mol·L－1氫氧化鈉溶液(400 mL)，常溫?cái)嚢? h，減壓濃縮反應(yīng)液，加入蒸餾水(200 mL)，攪拌下用1 mol·L－1HCl溶液調(diào)溶液pH 6，攪拌1 h后抽濾，得白色固體。將白色固體溶于二氯甲烷(140 mL)和甲醇(140 mL)的混合溶劑中，抽濾去除不溶物得澄清濾液，將濾液減壓蒸除溶劑并后加入丙酮(200 mL)結(jié)晶，抽濾得淡黃色固體8.6 g，收率90.0%，純度99.4%，m.p.189℃～190℃;1H NMR δ:0.84(t，J=9.0 Hz，3H，CH3)，1.28～1.38(m，8H，CH2)，2.65(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，CH3N)，3.93(t，J=7.2 Hz，2H，CH2O)，4.19(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.57(d，J=5.5 Hz，2H，CH2N)，6.74(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.86(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.91(t，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.37(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.77(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH)，8.90(br s，2H，NH2)，12.35(br s，1H，CO2H); ESI-MS m/z:600{［M + H］+}。

(7)G的合成

向反應(yīng)瓶中加入1 5.0 g(8.0 mmol)和二氯甲烷(100 mL)，攪拌至固體溶解后加入DMAP 2.0 g(16.3 mmol)，攪拌10 min，滴加氯甲酸正己酯2 g(12.2 mmol)，滴畢，于40℃反應(yīng)5 h。加入0.2 mol·L－1HCl溶液(30 mL)，分液，有機(jī)相用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，減壓濃縮得紅色油狀物，用甲基叔丁基醚(30 mL)重結(jié)晶得黃色固體2.8 g，收率39.7%，純度98.2%，m.p.102.1℃～102.4℃;1H NMR δ:0.82～0.87(m，6H，CH3)，1.09(t，J=8.5 Hz，3H，CH3)，1.24～1.32(m，12H，CH2)，1.51～1.58(m，4H，CH2)，2.65(t，J=14.5 Hz，2H，CH2CO)，3.75(s，3H，NCH3)，3.93～3.99(m，4H，CH2O)，4.19(t，J=14.0 Hz，2H，CH2)，4.57(d，J=5.5 Hz，2H，CH2N)，6.74(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，6.86(d，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.91(t，J=14.5 Hz，1H，NH)，7.09～7.16(m，2H，PyH)，7.37(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=1.5 Hz，1H，ArH)，7.52～7.55(m，1H，PyH)，7.77(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，8.37～8.38(m，1H，PyH)，8.90(br s，2H，NH2); ESI-MS m/z:756{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

探討了甲磺酸達(dá)比加群酯7種雜質(zhì)產(chǎn)生的原因，并以市售4為主要原料，經(jīng)水解、脒化及?；确磻?yīng)合成了上述雜質(zhì)。其中雜質(zhì)D采用自制HCl-MeOH溶液制備，避免文獻(xiàn)［8］中采用向甲醇中通入HCl及NH3氣體的繁雜操作，經(jīng)濟(jì)環(huán)保;雜質(zhì)E和F改進(jìn)了后處理及純化方式，使得純度進(jìn)一步提高;雜質(zhì)A，B，C和G為首次報(bào)道并成功合成。所有雜質(zhì)純度均在98%以上，可作為質(zhì)量研究的對(duì)照品使用，為甲磺酸達(dá)比加群酯生產(chǎn)工藝和儲(chǔ)存條件的改進(jìn)提供了重要依據(jù)。

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·綜合評(píng)述·

Synthesis of the Impurities of Dabigatran Etexilate Mesylate

GAO Hang1，3，ZONG Xin-jie2，3，CHEN Hui-hui3，
LIU Chang-ying3，WANG Song-hui3，LI Chuan3，XU Wei-ren3
(1.Graduate school，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China; 2.Graduate school，
Tianjin University of Chinese Traditional Medicine，Tianjin 300193，China; 3.Tianjin Key Laboratory of Molecular
Design and Drug Discovery，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.，Ltd，Tianjin 300193，China)

Abstract:According to the synthetic route of dabigatran exetilate mesylate，seven kinds of impurities were synthesized:3-【【【2-{［(4-cyanophenyl)amino］methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】pyridin-2-ylamino】propionic acid(A)，ethyl 3-【【【2-【{［4-(ethoxy)tertiary amine］phenyl} amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl］carbonyl】pyridin-2-ylamino】propanoate hydrochlorid(B)，ethyl 3-【【【2-【{［(4-N'-methylcarbamimidoyl)phenyl］amino} methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】pyridin-2-ylamino】propanoate hydrochlorid(C)，methyl 3-【【【2-【【【4-{［(hexyloxy)carbonyl］carbamimidoyl} phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate hydrochlorid(D)，ethyl 3-【【【2-【【【4-【{［(hexyloxy)carbonyl］amino} carbonyl】phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate(E)，3-【【【2-【【【4-{［(hexyloxy)carbonyl］carbamimidoyl} phenyl】amino】

methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】-carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoic acid(F)，ethyl(Z)-3-【【【2-【【【4-{［(N，N'-bishexyloxy)carbonyl］carbamimidoyl} phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate(G).The structures were confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords:dabigatran etexilate mesylate; impurity; synthesis; quality control

作者簡(jiǎn)介:高航(1990－)，男，漢族，河北石家莊人，碩士研究生，主要從事藥物合成研發(fā)。Tel.022-23006905，E-mail:albertgh@ sina.com

收稿日期:2015-06-24

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1068 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類號(hào):O621.3; R914.5

通信聯(lián)系人:劉長(zhǎng)鷹，工程師，Tel.022-23006870，E-mail:liucy@ tjipr.com