王英，焦銳(連云港師范高等?？茖W校化學系，江蘇連云港　222006)

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超聲波促進的水相Biginelli反應合成二氫嘧啶酮衍生物*

王英，焦銳
(連云港師范高等?？茖W?；瘜W系，江蘇連云港222006)

摘要:報道了水相中硫酸氫鈉催化的乙酰乙酸酯、醛和脲(硫脲)參與的Biginelli型反應，在超聲波促進下高效地合成11個3，4-二氫嘧啶酮衍生物，收率80%～93%，其結構經(jīng)1H NMR和HR-MS確證。

關鍵詞:Biginelli反應;催化;超聲波;水相;二氫嘧啶酮;合成

二氫嘧啶酮具有廣泛的生物活性，如抗病毒、抗腫瘤、抗菌及消炎等［1］。其衍生物還是潛在的鈣通道阻滯劑，α1a-腎上腺素拮抗劑和神經(jīng)肽受體拮抗劑［2］。合成該類化合物的最為經(jīng)典的方法是Biginelli反應［13］。到目前為止，研究已發(fā)現(xiàn)離子液體［4－6］、金屬路易斯酸［7－10］及負載型酸性催化劑［11－18］等均可有效催化Biginelli反應合成二氫嘧啶酮衍生物，但是多數(shù)反應在催化劑制備、反應效率及環(huán)境友好性方面依然有待改進。

超聲波促進的有機反應近年來被廣泛研究。與傳統(tǒng)的有機合成方法相比，超聲波輻射下的反應可以在更加溫和的條件下進行，同時可以顯著提高產(chǎn)率和縮短反應時間，甚至可以使某些傳統(tǒng)條件下難以發(fā)生的反應得以順利進行。研究表明，超聲波不僅可以促進氧化、還原、取代、加成及縮合等經(jīng)典反應，對偶聯(lián)反應和多組分反應同樣具有較好的促進作用［19］。

本文報道了超聲波促進的水相Biginelli反應高效合成二氫嘧啶酮衍生物。以乙酰乙酸酯(1a 和1e)，醛(2a～2d)和脲(或硫脲)(3a和3i)為原料，經(jīng)超聲波促進的Biginelli型反應合成了11個3，4-二氫嘧啶酮衍生物(4a～4k，Scheme 1)，收率80%～93%，其結構經(jīng)1H NMR和HR-MS確證。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Scheme 1

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正); FTNMR Bruker 250 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標); TOF-MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均分析純。

1.2 4a～4k的合成通法

在反應瓶中依次加入1 2.2 mmol，2 2 mmol，3 2.2 mmol，NaHSO40.4 mmol，水3 mL和乙醇1 mL，攪拌下于55℃(水浴)超聲反應10 h～15 h(TLC監(jiān)測)。冷卻，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6］純化得4a～4k。

4a:白色固體，m.p.205℃～207℃;

1H NMR δ:1.08(t，J=7.1 Hz，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，3.98(q，J=7.1 Hz，2H，OCH2)，5.06(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.27(m，5H，ArH)，7.76(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H16N2O3［M+］260.116 1; found 260.115 8。

4b:白色固體，m.p.199℃～200℃;

1H NMR δ:1.14(t，J=7.12 Hz，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，OCH3)，4.05(q，J=7.12 Hz，2H，OCH2)，5.34(d，J=2.28 Hz，1H，CH)，6.82(d，J=8.60 Hz，2H，ArH)，7.21(d，J=8.60 Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H，NH)，9.25(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H18N2O4［M+］290.126 7; found 290.126 3。

4c:棕色固體，m.p.209℃～211℃;

1H NMR δ:1.10(t，J=7.04 Hz，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3)，4.04(q，2H，J=7.12 Hz，OCH2)，5.79(d，J=2.28 Hz，1H，CH)，7.50(d，J=9.18 Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，NH)，8.15(d，J=9.16 Hz，2H，ArH)，9.06(s，1H， NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H15N3O5［M+］305.101 2; found 305.101 0。

4d:白色固體，m.p.213℃～214℃;

1H NMR δ:1.11(t，J=7.14 Hz，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，3.90(q，J=7.16 Hz，2H，OCH2)，5.71(d，J=2.28 Hz，1H，CH)，7.22(d，J=9.18 Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，NH)，7.95(d，J=9.18 Hz，2H，ArH)，9.16(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H15N2O3Cl ［M+］294.077 1; found 294.077 0。

4e:白色固體，m.p.235℃～236℃;

1H NMR δ:2.30(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，CO2CH3)，5.45(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.14(d，J=9.05 Hz，2H，ArH)，7.52(s，1H，NH)，7.88(d，J=9.06 Hz，2H，ArH)，9.01(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H13N2O3Cl ［M+］280.061 5; found 280.0616。

4f:棕色固體，m.p.228℃～229℃;

1H NMR δ:2.21(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CO2CH3)，5.51(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.43(d，J=9.11 Hz，2H，ArH)，7.45(s，1H，NH)，8.05(d，J=9.10 Hz，2H，ArH)，9.05(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H13N3O5［M+］291.085 5; found 291.085 3。

4g:白色固體，m.p.192℃～193℃;

1H NMR δ:2.25(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，CO2CH3)，3.76(s，3H，OCH3)，5.21(d，J=2.21 Hz，1H，CH)，6.75(d，J=8.58 Hz，2H，ArH)，7.19(d，J=8.58 Hz，2H，ArH)，7.63(s，1H，NH)，9.16(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H16N2O4［M+］276.111 0; found 276.111 0。

4h:白色固體，m.p.205℃～206℃;

1H NMR δ:2.18(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，CO2CH3)，5.03(d，J=2.07 Hz，1H，CH)，7.25(m，5H，ArH)，7.65(s，1H，NH)，9.14(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H14N2O3［M+］246.100 4; found 246.100 1。

4i:黃色固體，m.p.209℃～210℃;

1H NMR δ:1.10(t，J=7.21 Hz，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，4.12(q，J=7.24 Hz，2H，OCH2)，5.15(d，J=2.05 Hz，1H，CH)，7.52(m，5H，ArH)，7.80(s，1H，NH)，9.42(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H16N2O2S［M+］276.093 2; found 276.093 0。

4j:棕色固體，m.p.201℃～202℃;

1H NMR δ:1.16(t，J=7.14 Hz，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，4.02(q，J=7.11 Hz，2H，OCH2)，5.80(d，J=2.06 Hz，1H，CH)，7.24～7.37(m，4H，ArH)，7.77(s，1H，NH)，9.34(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H15N3O4S［M+］321.078 3; found 321.078 2。

4k:黃色固體，m.p.149℃～150℃;

1H NMR δ:1.18(t，J=7.11 Hz，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，4.13(s，3H，OCH3)，4.15(q，J=7.10 Hz，2H，OCH2)，5.45(d，J=2.15 Hz，1H，CH)，7.12(d，J=8.15 Hz，2H，ArH)，7.38(d，J=8.11 Hz，2H，ArH)，7.85(s，1H，NH)，9.44(s，1H，NH); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H18N2O3S［M+］306.103 8; found 306.103 1。

2　結果與討論

2.1反應條件的優(yōu)化

以1a，2a和3a的反應為模板反應，對反應條件進行優(yōu)化。實驗結果表明，以20 mol% NaHSO4為催化劑，在水相中于室溫反應12 h，只有微量產(chǎn)物生成;反應溫度升至55℃，反應12 h，4a收率48%;當把反應體系放入超聲波環(huán)境中時，于55℃反應4 h，反應基本結束，整個反應體系自始至終呈現(xiàn)渾濁狀?？紤]到原料的溶解性對反應的影響，嘗試以25%乙醇為溶劑，發(fā)現(xiàn)反應在1 h左右即可完成，并以90%的分離收率獲得4a。將NaHSO4的用量降低至10 mol%時，反應收率明顯下降。

2.2反應的普適性探討

以20mol% NaHSO4作為催化劑，在50℃超聲波條件下，進行了底物的拓展。實驗發(fā)現(xiàn)，乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸甲酯都能很好地參與反應，對于芳香醛而言，芳環(huán)上取代基的電子效應對反應影響較小，無論強吸電子基團硝基，還是強供電子基團甲氧基，相應芳醛參與的反應均能順利進行，以85%～93%的優(yōu)良收率獲得目標產(chǎn)物(4a～4h)。除了尿素能發(fā)生反應外，硫脲類化合物也能順利參與反應，在最優(yōu)條件下，可以82%～93%的收率獲得目標產(chǎn)物(4i～4k)，芳香醛中芳環(huán)上所帶基團的電子效應對反應收率的影響甚微。

將醛底物拓展到脂肪醛時，反應幾乎不能進

行。這可能與反應中生成的亞胺中間體的穩(wěn)定性有關［20］，芳香醛亞胺的穩(wěn)定性要高于脂肪醛亞胺，越穩(wěn)定的亞胺越利于后續(xù)反應的進行。

3　結論

報道了水相中超聲波促進下乙酰乙酸酯、芳醛和(硫)脲的Biginelli反應，高效地合成了3，4-二氫嘧啶酮衍生物，產(chǎn)率高達93%。

該方法具有反應條件溫和、操作簡便、收率高、綠色環(huán)保等優(yōu)點。該研究結果為發(fā)展超聲波條件下的高效合成方法提供了借鑒。

參考文獻

［1］Kappe C O.100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis［J］.Tetrahedron，1993，49(32):6937－6963.

［2］Atwal K S，Swanson B N，Unger S E，et al.Dihydropyrimidine calcium channel blockers.3.3-Carbamoyl-4-aryl-1，2，3，4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic acid esters as orally effective antihypertensive agents［J］.J Med Chem，1991，34(2):806－811.

［3］Kappe C O.Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey［J］.Eur J Med Chem，2000，35(12):1043－1052.

［4］Alvim H G O，Lima T B，Oliveira H C B，et al.Ionic liquid effect over the Biginelli reaction under homogeneous and heterogeneous catalysis［J］.ACS Catal，2013，3(7):1420－1430.

［5］Elhamifar D，Nasr-Esfahani M，Shábani A，et al.Ionic liquid and sulfonic acid based bifunctional periodic mesoporous organosilica(BPMO-IL-SO3H)as a highly efficient and reusable nanocatalyst for the Biginelli reaction［J］.ChemCatChem，2014，6(9):2593－2599.

［6］Elhamifar D，Shábani A.Nitrogen and phosphorus dual-doped hierarchical porous carbon foams as efficient metal-free electrocatalysts for oxygen reduction reactions［J］.Chem Eur J，2014，20(11):3212－3217.

［7］Chitra S，Pandiarajan K.Calcium fluoride:An efficient and reusable catalyst for the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones and their corresponding 2(1H)thione:An improved high yielding protocol for the Biginelli reaction［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(19):2222－2224.

［8］Cai Y F，Yang H M，Xu L W.Cooperative and enantioselective NbCl5/primary amine catalyzed Biginelli reaction［J］.Eur J Org Chem，2010，(26):4986－4990.

［9］Qiu Y，Sun H，Xia W，et al.Efficient，stable，and reusable Lewis acid-surfactant-combined catalyst:Onepot Biginelli and solvent-free esterification reactions ［J］.J Mol Catal A:Chem，2014，392:76－82.

［10］Oliverio M，Rivalta I，Procopio A.Facile ecofriendly synthesis of monastrol and its structural isomers via Biginelli reaction［J］.ACS Sustain Chem Eng，2014，2(5):1228－1233.

［11］Nandi G C，Samai S，Singh M S.Biginelli and Hantzsch-type reactions leading to highly functionalized dihydropyrimidinone，thiocoumarin，and pyridopyrimidinone frameworks via ring annulation with β-oxodithioesters［J］.J Org Chem，2010，75(22):7785－7795.

［12］Kalbasi R J，Massah A R，Daneshvarnejad B.Preparation and characterization of bentonite/PS-SO3H nanocomposites as an efficient acid catalyst for the Biginelli reaction［J］.Appl Clay Sci，2012，55:1－9.

［13］Pramanik M，Bhaumik A.Phosphonic acid functionalized ordered mesoporous material:A new and ecofriendly catalyst for one-pot multicomponent Biginelli reaction under solvent-free conditions［J］.ACS Appl Mater Interfaces，2014，6(2):933－941.

［14］Quan Z J，Da Y X，Wang X C，et al.PS-PEG-SO3H as an efficient catalyst for 3，4-dihydropyrimidones via Biginelli reaction［J］.Catal Commun，2009，10(8):1146－1148.

［15］Konkala K，Reddy V K，Prasad R B N，et al.Revisit to the Biginelli reaction:A novel and recyclable bioglycerol-based sulfonic acid functionalized carbon catalyst for one-pot synthesis of substituted 3，4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones［J］.Tetrahedron Lett，2012，53(15):1968－1973.

［16］Zamani F，Izadi E.Synthesis and characterization of sulfonated-phenylacetic acid coated Fe3O4nanoparticles as a novel acid magnetic catalyst for Biginelli reaction［J］.Catal Commun，2013，42:104－108.

［17］Kolvari E，Koukabi N，Armandpour O.A simple and efficient synthesis of 3，4-dihydro-pyrimidin-2-(1H)-ones via Biginelli reaction catalyzed by nanomagneticsupported sulfonic acid［J］.Tetrahedron，2014，70(6):1383－1386.

［18］Gong K，Wang H，Wang S，et al.β-Cyclodextrinpropyl sulfonic acid:A new and eco-friendly catalyst for one-pot multi-component synthesis of 3，4-dihydropyrimidones via Biginelli reaction［J］.Tetrahedron，2015，71(29):4830－4834.

［19］紀順俊，史達清，等.現(xiàn)代有機合成新技術，第二版［M］.北京:化學工業(yè)出版社，2014.

［20］Folkers K，Johnson T B.Researches on pyrimidines.CXXXVI.The mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction［J］.J Am Chem Soc，1933，55(9):3784－3791.

·制藥技術·

Synthesis of Dihydropyrimidin-2(1H)-ones by Aqueous Biginelli Reaction under Ultrasonic Irradiation

WANG Ying，JIAO Rui
(Department of Chemistry，Lianyungang Teachers College，Lianyungang 222006，China)

Abstract:Eleven 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones were efficiently synthesized by aqueous Biginelli reaction of β-ketoester，aldehyde and urea(or thiourea)catalyzed by NaHSO4under ultrasonic irradiation with the yields of 80%～93%.The structures were confirmed by1H NMR and HR-MS.

Keywords:Biginelli reaction; catalysis; ultrasonic irradiation; aqueous reaction; 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-one; synthesis

作者簡介:王英(1972－)，女，漢族，江蘇揚州人，碩士，主要從事有機合成方法學研究。E-mail:yingwang721110@163.com

基金項目:江蘇省教育廳“青藍工程”項目

收稿日期:2015-06-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1060 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626; O621.3

通信聯(lián)系人:焦銳，副教授，Tel.0518-85608859，E-mail:jr7228@163.com