盧濤 劉愉

氣管異種移植的現(xiàn)狀

盧濤 劉愉

氣管異種移植目前還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚不能應(yīng)用于臨床，主要原因是異種氣管移植后的免疫排斥問題未能解決，社會(huì)倫理學(xué)方面還存有爭(zhēng)議。移植氣管的保存與再血管化也是當(dāng)前所面臨的主要問題。其中，能否解決移植后宿主對(duì)氣管的免疫排斥是移植成敗的關(guān)鍵。該文通過介紹異種氣管移植的概況，了解其研究進(jìn)展及所面臨的挑戰(zhàn)。

氣管； 異種移植； 免疫排斥

異種移植是將器官、組織或細(xì)胞從一個(gè)物種的機(jī)體內(nèi)取出，植入另一物種機(jī)體內(nèi)的技術(shù)。但隨著技術(shù)的發(fā)展，對(duì)這種傳統(tǒng)的定義開始出現(xiàn)異議。美國(guó)公共衛(wèi)生署（Public Health Service，PHS）將異種移植從兩個(gè)方面進(jìn)行定義：一、將非人動(dòng)物的活細(xì)胞、組織或器官植入或灌注進(jìn)人類受體；二、或者將人的體液、細(xì)胞、組織或器官在體外與活的非人動(dòng)物的細(xì)胞、組織或器官進(jìn)行接觸。此定義包含了在異種移植的所有操作中使用的活質(zhì)。異種移植物指的是異種移植中使用的（人的或非人的）活細(xì)胞、組織或器官［1］。

因?yàn)闅夤鼙旧頉]有知名血管，氣管的血供是分段供給的，血管在氣管周圍呈叢狀分布，使得氣管移植時(shí)無法通過顯微外科直接進(jìn)行血管吻合來完成移植物的再血管化，因此氣管移植屬于組織移植［2-3］。帶蒂大網(wǎng)膜包裹移植氣管是同種氣管移植再血管化的有效方法［4］，具體措施為：先期將氣管移植體置于大網(wǎng)膜內(nèi)，待大網(wǎng)膜的血管長(zhǎng)入氣管后，再將帶蒂大網(wǎng)膜氣管移植到宿主體內(nèi)，能明顯提高移植體的再血管化，并且可以降低移植體的感染率。當(dāng)前對(duì)同種氣管移植的研究較異種氣管移植多，但同種氣管移植仍然處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，鮮有成果應(yīng)用于臨床，阻礙同種氣管移植應(yīng)用于臨床的主要因素在于移植氣管的再血管化、有效的免疫抑制及供體氣管的保存［56］。Liu等［3］在不使用免疫抑制劑的條件下可使同種氣管移植后存活較長(zhǎng)時(shí)間。異種氣管移植的研究雖然已經(jīng)有幾十年歷史，但是研究進(jìn)展緩慢，相關(guān)文獻(xiàn)較少，且一部分文獻(xiàn)為非英文文獻(xiàn)，異種氣管移植面臨的供體再血管化與免疫排斥的問題及解決方法還不明確，所獲得的實(shí)驗(yàn)過程以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的信息也不詳盡。氣管的主要作用是維持氣道通暢，其功能較為單一，且氣管移植屬于組織移植，而現(xiàn)在大多研究都指向異種器官移植所引起的超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rejection，HAR）和急性血管性排斥反應(yīng)（acute vascular rejection，AVR）的免疫研究［7］，細(xì)胞免疫介導(dǎo)的異種組織移植免疫排斥還未得到深入研究，異種氣管移植后引起的免疫排斥反應(yīng)類型、免疫病理表現(xiàn)和發(fā)生機(jī)制還不清楚。異種氣管移植的研究一方面可緩解當(dāng)前氣管移植供體不足的問題，另一方面可探索異種組織移植的免疫機(jī)制、生理屏障以及解決策略。近30年來，科學(xué)家做了一些異種動(dòng)物之間的氣管移植實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)對(duì)氣管異種移植的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、氣管異種移植的概況

1978年，Scholzel等［8］把12只雜交狗氣管部分切除后，將牛的氣管移植到狗氣管切除部位，移植后用電子顯微鏡觀測(cè)2～19個(gè)月，隨著成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管生成，移植體管腔內(nèi)有基膜形成。4～5個(gè)月后基膜被來自氣管邊緣的微絨毛細(xì)胞所覆蓋。8個(gè)月后，細(xì)胞分化成為纖毛上皮與杯狀細(xì)胞。盡管管壁再生，纖毛上皮中仍有未分化細(xì)胞出現(xiàn)。用來修復(fù)狗氣管缺陷的牛氣管移植體有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：完全再生、不萎縮、較少發(fā)生感染和可以形成纖毛上皮。1980年，Lametschwandtner等［9］將7只3個(gè)月齡豬的氣管部分切除，將人胎兒的氣管移植到豬氣管切除部位，其中5只豬中的移植氣管存活良好，未發(fā)現(xiàn)喘鳴、呼吸困難、發(fā)紺等跡象。移植后230～273d后，將豬全部處死并將移植氣管取出，分別用肉眼、光掃描及透射電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)移植氣管上皮由周圍的豬氣管上皮重新形成，氣管軟骨被較厚的結(jié)締組織和瘢痕組織所取代。由此得出兩個(gè)結(jié)論：（1）通過人氣管移植來修復(fù)豬氣管缺損在此類實(shí)驗(yàn)有一定的限制性，因新形成的結(jié)締組織不能使氣管管腔保持穩(wěn)定；（2）異種氣管移植的表面積在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中限制在6～7cm2。1995年，F(xiàn)anta等［10］將12只豬的氣管移植到狗身上后檢測(cè)氣管生物相容性。實(shí)驗(yàn)開始，先切除5cm狗的胸段氣管，在經(jīng)過特殊處理消除豬氣管的抗原性之后，將豬氣管縫合到狗氣管胸段缺損處。結(jié)果2只狗于術(shù)中死亡，剩余10只狗的氣管吻合口愈合良好，并觀察到氣管黏膜固有層的纖維組織被肉芽組織取代。經(jīng)吻合口新形成的毛細(xì)血管長(zhǎng)入氣管使氣管軟骨溶解，導(dǎo)致氣管中心部分溶解和呼吸道狹窄，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。其中一些部位的氣管黏膜被化生的上皮所覆蓋。此實(shí)驗(yàn)對(duì)未來研究工作中移植物的縫合有一定借鑒，并且證明新形成的毛細(xì)血管可長(zhǎng)入移植氣管中。2001年，Kawahara等［11］在豬與狗之間進(jìn)行氣管移植，首先將豬和狗的氣管冷藏保存7～14d，在進(jìn)行移植前7d將受體狗的脾臟切除。實(shí)驗(yàn)過程將8只狗的7個(gè)氣管環(huán)切除，相應(yīng)的將5個(gè)豬氣管環(huán)移植到狗氣管的切除部位，用免疫抑制劑他克莫司減少免疫排斥反應(yīng)，然后用支氣管鏡觀察移植物狀態(tài)，8～14d后移植氣管腔由于管壁纖維化而阻塞。但在移植氣管中放置支架的對(duì)照組中，5只狗一直保持良好呼吸狀態(tài)，分別觀察了21、29、57、62和95d，然后將其處死。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，氣管阻塞性疾病在豬-狗氣管異種移植后發(fā)展十分迅速，在移植氣管中放置支架是處理氣管阻塞的可行性治療手段。氣管異種移植的研究大多是免疫機(jī)制方面，很少研究移植氣管的生物力學(xué)特性。為探究豬氣管移植的可行性，2009年，Shi等［12］取15cm豬氣管后去除其周圍相關(guān)組織進(jìn)行研究，觀察其彎曲度、支持力、徑向力和殘余應(yīng)力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過處理的豬氣管上的殘余應(yīng)力保留，而當(dāng)內(nèi)壁壓力增加時(shí)可導(dǎo)致豬氣管黏膜破裂。因此得出結(jié)論：豬氣管具有良好的彎曲度、支持力、徑向力和延展性。

二、異種氣管移植所面臨的免疫排斥問題及解決策略

1970年，Calne教授將異種移植按供、受體的進(jìn)化關(guān)系分為協(xié)調(diào)性異種移植和非協(xié)調(diào)性異種移植［13］。協(xié)調(diào)性異種移植是供、受體進(jìn)化關(guān)系較為接近，如非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人、大鼠與小鼠、大鼠與倉鼠，其異種移植后的排斥反應(yīng)程度相對(duì)較輕，類似于第一次同種移植免疫排斥反應(yīng)，其受體存活時(shí)間以天為單位進(jìn)行計(jì)算。非協(xié)調(diào)性異種移植是供、受體進(jìn)化關(guān)系較遠(yuǎn)，如豬與靈長(zhǎng)類動(dòng)物之間的器官、組織、細(xì)胞移植等，其移植后的排斥反應(yīng)程度相對(duì)較重，易發(fā)生超急性排斥反應(yīng)，類似于第二次接觸抗原的同種移植免疫排斥反應(yīng)，若不予免疫抑制治療，其受體存活時(shí)間較短，以分鐘或小時(shí)為單位進(jìn)行計(jì)算。無論是協(xié)調(diào)性異種氣管移植還是非協(xié)調(diào)性異種氣管移植，都會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，供體氣管在免疫排斥的作用下，逐漸發(fā)生整個(gè)管壁內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮組織壞死脫落、黏膜下結(jié)締組織大量增生，最終出現(xiàn)管腔閉塞的病理結(jié)局，即所謂的閉塞性氣道疾?。╫bliterative airway disease，OAD）［14］。因此，OAD發(fā)生的免疫機(jī)制與如何控制OAD的發(fā)生和發(fā)展引起了科學(xué)家研究的興趣。

Wallgren等［15］報(bào)道在異種移植排斥反應(yīng)中主要的浸潤(rùn)細(xì)胞是CD4＋巨噬細(xì)胞；Fox等［16］認(rèn)為巨噬細(xì)胞是異種移植排斥中的直接作用因素；然而Elbert等［17］研究證明CD4＋T細(xì)胞在移植后OAD發(fā)生的病理過程中起著主要作用。在任何可識(shí)別的病理損傷發(fā)生之前，有不匹配的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類抗原間接遞呈和針對(duì)這些MHC抗原的抗體產(chǎn)生。主要組織相容性抗原和次要組織相容性抗原的不同可以導(dǎo)致動(dòng)物模型中OAD的發(fā)生和發(fā)展，初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示多肽疫苗接種策略可能會(huì)阻止氣管異位移植后的OAD發(fā)生。CD4＋T細(xì)胞在氣管移植失敗中起著重要作用，因此誘導(dǎo)受體對(duì)異種移植氣管的T細(xì)胞免疫耐受對(duì)于移植氣管的長(zhǎng)期生存可能有效［18］。雖然目前暫無實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明此方法對(duì)延長(zhǎng)異種氣管移植后的生存期是否有效，但在異種器官移植中證明，切除受體胸腺，再將供體胸腺植入受體體內(nèi)，胸腺功能恢復(fù)過程中會(huì)通過陰性選擇機(jī)制識(shí)別異種抗原，并將其認(rèn)作自身抗原而加以耐受，從而延長(zhǎng)異種器官的生存期。目前，以GTKO轉(zhuǎn)基因豬為供體的胸腺移植研究正在進(jìn)行，可望在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中取得突破［19］。

經(jīng)過不斷地探索研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)用免疫抑制療法可以保持異種移植氣管的形態(tài)學(xué)特性，應(yīng)用合適的免疫抑制手段可以延長(zhǎng)移植氣管的存活時(shí)間。Reichenspurner等［20］探索研究了倉鼠氣管移植到大鼠后發(fā)生OAD的發(fā)病機(jī)制和用免疫抑制劑預(yù)防阻塞的效果。實(shí)驗(yàn)方法是將來自30只倉鼠的氣管移植到未經(jīng)處理的Lewis大鼠的大網(wǎng)膜上。將氣管在移植后的第1、3、7、14、21或28天取出，然后染色。另外，將25只大鼠宿主用環(huán)孢素A、來氟米特或者雷帕霉素處理14d或21d，用光學(xué)手段和形態(tài)測(cè)定分析估計(jì)呼吸道阻塞的程度，以及觀察被呼吸上皮或扁平立方上皮覆蓋的管腔以及氣管周圍細(xì)胞炎癥的廣度和密度。結(jié)果顯示，黏膜和黏膜下中性粒細(xì)胞的滲入從第1天直到第14天都可觀察到，且與氣管上皮完全缺失有關(guān)，移植氣管內(nèi)混合有漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的單核細(xì)胞浸潤(rùn)可在第7天和14天時(shí)明顯觀察到，以管腔纖維化為特征的氣管阻塞從第14天開始出現(xiàn)，到第21天到達(dá)高峰。用來氟米特和雷帕霉素可顯著減輕管腔阻塞的嚴(yán)重性，重要的是，來氟米特還可以阻止呼吸上皮的缺失。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證明免疫抑制劑在協(xié)調(diào)性異種氣管移植中可起到預(yù)防氣管阻塞的作用。那么，在非協(xié)調(diào)性異種氣管移植中使用免疫抑制劑的效果如何呢？研究人員將冷凍保存減少移植體免疫原性與免疫抑制療法抑制T細(xì)胞轉(zhuǎn)化兩種手段聯(lián)合應(yīng)用，可保證非協(xié)調(diào)性異種氣管移植體的長(zhǎng)期可用。Hashimoto等［21］評(píng)估了經(jīng)冷凍保存并用短效免疫抑制劑處理后的非協(xié)調(diào)性異種移植氣管解決供體氣管短缺的可行性。首先用14只豚鼠和85只大鼠建造兩個(gè)異位移植動(dòng)物模型。用于新鮮移植氣管的FK506的最小劑量可以確定，異種移植后給予受體動(dòng)物FK506的劑量逐漸增大（0、1.5、2.5和3.5mg/kg），目的是獲得異種移植氣管的生存率，評(píng)估異種移植體冷凍保存的效果。形態(tài)學(xué)測(cè)定評(píng)估證明，每天超過2.5mg/kg的FK506劑量更有效。更高的FK506劑量可能會(huì)延遲異種氣管移植發(fā)生免疫排斥的時(shí)間，從而可以在受體大鼠上保持異種移植氣管生存能力的時(shí)間少于4周。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，冷凍保存的異種移植氣管比新鮮移植氣管表現(xiàn)出較低的活性，但是表現(xiàn)出管腔更為通暢的優(yōu)勢(shì)。新鮮的異種移植氣管無論使用何種免疫抑制劑，與之相比，冷凍保存的氣管的通暢性都可保持更長(zhǎng)的時(shí)間。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，冷凍保存和充足的短效免疫抑制劑共同作用可以使移植氣管保持更長(zhǎng)時(shí)間的活性，延遲發(fā)生OAD的時(shí)間。王林毛等［22］在小鼠氣管異位移植模型試驗(yàn)中證明，環(huán)孢素A可延緩移植后氣道上皮的脫落，可以減輕淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和纖維組織增生，但最終并不能阻止氣道阻塞的發(fā)生。但是，大量應(yīng)用免疫抑制劑易導(dǎo)致包括嚴(yán)重感染在內(nèi)的一系列并發(fā)癥。Mun等［23］利用超順磁納米鐵顆粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）標(biāo)記巨噬細(xì)胞的歸巢特性形成的MR圖像來診斷異種移植排斥，并監(jiān)測(cè)免疫抑制劑或單克隆抗體的分布以阻止由宿主細(xì)胞免疫反應(yīng)引起的異種移植排斥。

Mukaida等［24］研究表明，氣管冷凍后可以抑制異體移植CD4＋T淋巴細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)。張啟旭等［25］為了探究冷凍保存移植氣管對(duì)異種移植存活時(shí)間的影響，將冷凍保藏的豬氣管與新鮮的豬氣管分別移植在SD小鼠頸部，結(jié)果顯示冷藏保存的異種移植存活更久。冷藏保存的異種氣管最長(zhǎng)存活14d（平均13.2d），新鮮異種氣管最長(zhǎng)存活9d（平均8d）。由此推測(cè)小鼠體內(nèi)發(fā)生急性免疫排斥反應(yīng)，抗體IgM、IgG和補(bǔ)體C3沉積在IFL監(jiān)測(cè)下表現(xiàn)較為顯著，CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞在血液中顯著增加。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明冷藏保存可潛在降低移植氣管的抗原性，低抗原性可相對(duì)減輕免疫排斥反應(yīng)，延長(zhǎng)異種移植氣管的存活時(shí)間。

近年來，在同種移植試驗(yàn)中，應(yīng)用超低溫冷凍方法雖然可降低移植物的抗原性，但不能使氣管抗原完全失活，反而易使軟骨細(xì)胞組織無代謝能力，軟骨很快被機(jī)體吸收，管壁出現(xiàn)塌陷而使移植失?。?6］。Liu等［27］將氣管表面的上皮及混合腺體去除后再移植可顯著降低氣管的抗原性。因此，在氣管異種移植中也可嘗試采用類似的手段來降低移植氣管的抗原性，從而減輕宿主對(duì)異種氣管的排斥反應(yīng)。需要引起注意的是，異種移植可能會(huì)增加人畜共患病的風(fēng)險(xiǎn)，因此，需要倫理、安全和監(jiān)控準(zhǔn)則來控制異種移植的發(fā)展［28］。

綜上所述，異種氣管移植的研究已有幾十年歷史，但所有的探索僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還沒有臨床應(yīng)用的先例。異種氣管移植雖為組織移植，但和異種器官移植一樣，也面臨著免疫排斥問題，同時(shí)，異種移植所帶來的社會(huì)倫理問題也非常尖銳，難以解決［29］。關(guān)于異種移植，一直存在很大爭(zhēng)議，例如：異種移植是否會(huì)改變對(duì)人的定義？移植入人體內(nèi)的異種氣管在人體內(nèi)環(huán)境中是否能同樣發(fā)揮其功能，甚至擾亂人體正常的生理功能？這些問題困擾著異種移植研究的發(fā)展，需要在其真正應(yīng)用于臨床前得以解決。但是隨著研究的不斷深入，異種移植后免疫排斥的分子與免疫學(xué)機(jī)制將逐漸明了，這為人類異種氣管移植后的長(zhǎng)期存活提供了的可能性［30］。

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General situation of tracheal xenotransplantation

Lu Tao，Liu Yu.Department of Thoracic Surgery，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China.

Liu Yu，Email：liu.yu＠zs-hospital.sh.cn

Tracheal xenotransplantation is still in the stage of animal experiments and has not been used in clinical practice，largely because the problem of immunological rejection following xenotransplantation has not been settled and the ethical dispute is also a controversial issue.The preservation and revascularization of xenografts remain to be solved.The key to success of tracheal xenotransplantation depends on eliminating the immunological rejection.The general situation of tracheal xenotransplantation on its research progress and challenges is introduced in this paper.

Trachea； Xenotransplantation； Immunological rejection

2015-10-09）

（本文編輯：周珠鳳）

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2016.01.051

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科

劉愉，Email：liu.yu＠zs-hospital.sh.cn

盧濤，劉愉.氣管異種移植的現(xiàn)狀［J/CD］.中華胸部外科電子雜志，2016，3（1）：51-55.